PLoS ONE: Den rs2233678 Polymorfi i PIN1 Promoter Region Reduceret Cancer Risk: en meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

Udgivet tyder på, at den rs2233678 (-842 G C) polymorfi i PIN1 (peptidyl-prolyl cis /trans somerase NIMA-interagerende 1) promoter region kan være forbundet med kræftrisiko; Men konklusionen er stadig usikkert

Metoder

Vi gennemførte en meta-analyse for at fastslå, om -842 G . C polymorfi var forbundet med kræftrisiko. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (95% CI) blev anvendt til at vurdere styrken af ​​foreningen. Genotype fordelingsdata og justerede yderste periferi blev indsamlet til at beregne de samlede yderste periferi. Meta-regression blev udført for at påvise kilden til heterogenitet. Offentliggørelse skævhed blev evalueret ved Egger test og Begg test.

Resultater

I alt 11 støtteberettigede undersøgelser, herunder 9280 deltagere, blev identificeret og analyseret. Vi fandt Samlet, at bærere af den -842 C-allelen var forbundet med signifikant nedsat risiko for kræft (C vs G, OR = 0,750, 95% CI: 0,639-0,880, P

heterogenitet = 0,014, estimeret ved genotype fordeling af data ; CC + GC vs. GG, OR = 0,668, 95% CI: 0,594-0,751, P

heterogenitet = 0,638, estimeret ved justerede periferi). Der blev ikke observeret tegn på offentliggørelse bias. Meta-regression viste, at etniske grupper (p = 0,021) og stikprøvestørrelse (p = 0,02), men ikke kilder til kontrol (p = 0,069) var kilden til heterogenitet.

Konklusion

Disse resultater tyder på, at pin1 rs2233678 (-842 G C) polymorfi reducerer kræftrisiko markant

Henvisning:. Li Q, Dong Z, Lin Y, Jia X, Li Q, Jiang H, et al. (2013) Den rs2233678 Polymorfi i PIN1 Promoter Region Reduceret Cancer Risk: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (7): e68148. doi: 10,1371 /journal.pone.0068148

Redaktør: A. R. M. Ruhul Amin, Winship Cancer Institute of Emory University, USA

Modtaget: 14. april, 2013; Accepteret: 26 maj 2013; Udgivet: 9 jul 2013

Copyright: © 2013 Li et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde er støttet af Natural Science Foundation of China (81071664 og 81272714) og Pudong New Area Health Bureau Fund (PWRd2010-07). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Pro-rettet phosphorylering er et vigtigt signal mekanisme, som regulerer forskellige cellulære processer, såsom celleproliferation, cellecyklusprogression, transkriptionel regulering, RNA-bearbejdning og celledifferentiering [1], [2]. Peptidyl-prolyl cis /trans somerase NIMA-interagerende 1, PIN1, er en central regulator i postphosphorylation reguleringsmekanisme, som styrer kropsbygning af pro-rettet phosphoryleringssteder [3], [4]. I overensstemmelse med sin regulerende funktion, PIN1 er involveret i processen med carcinogenese. Det er blevet rapporteret, at PIN1 er aberrant overudtrykt i nogle almindelige cancerformer, såsom lunge-, bryst-, colon- og prostatacancer [5] – [8]

single nucleotide (SNP’er) i PIN1 og cancer. risiko er blevet undersøgt af flere undersøgelser [9] – [16]. Til dato har et antal 3 fælles SNPs af PIN1 blevet bredt undersøgt, nemlig to varianter i PIN1 promoter regionen: rs2233678 (G C ved nukleotid -842) og rs2233679 (T C ved nukleotid -667) og en SNP i den kodende region (rs2233682, G A; Gln33Gln). Beviser antydede, at rs2233682 polymorfisme, den synonyme ændring af PIN1, ikke ændrede kræft risiko [10], [11]. Men sammenhængen mellem rs2233678 (-842 G C) polymorfi og modtagelighed for kræft var stadig usikkert. Han og kolleger [10] fandt, at C-allelen af ​​-842 G C polymorfi var forbundet med nedsat risiko for brystkræft, mens Segat og Naidu viste -842 G C polymorfi påvirkede ikke modtagelighed for hepatocellulært carcinom [15] eller brystcancer [14]. Det er således nødvendigt at undersøge, om rs2233678 (-842 G C) polymorfi er associeret med ændret kræftrisiko eller ej. For at besvare dette spørgsmål, vi udførte denne meta-analyse for at give en mere præcis vurdering af foreningen og en bedre forståelse af forholdet mellem rs2233678 (-842 G C). Polymorfi og kræftrisiko

Resultater

Der var 87 artikler med relevans for søgningen strategi (PubMed: 12; EMBASE: 31; CNKI: 44). Rutediagrammet vist i figur 1 opsummerer undersøgelsen udvælgelsesprocessen. I undersøgelsen af ​​Naidu og kolleger [14], de genotype data blev præsenteret separat i henhold til forskellige befolkning (malayer, kineserne og inderne); i undersøgelsen af ​​Lu et al [12], blev der genotypedata også præsenteres separat i henhold til forskellige undersøgelse sæt (test sæt og validering sæt). Derfor er vi behandlede dem som separate undersøgelser. Således i alt 11 uafhængige undersøgelser [9] – [16], herunder 4619 tilfælde og 4661 kontroller blev anvendt i denne meta-analyse. PIN1 polymorfier og kræftrisiko blev undersøgt i 7 former for kræft (esophageal carcinoma, larynx planocellulært karcinom, planocellulært karcinom i hoved og hals, hepatocellulært carcinom, brystkræft, lungekræft og nasopharyngeal karcinom). De støtteberettigede undersøgelser identificerede og vigtigste kendetegn er anført i tabel 1, samt data for genotype distribution. Der var 8 studier af asiatisk afstamning og 3 studier af kaukasisk afstamning. Test for Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) i kontrolgruppen population blev udført for hver undersøgelse, og genotyper fordeling ikke var i overensstemmelse med HWE i en undersøgelse [15].

I de artikler af Naidu og Lu, de rapporterede 3 studier og 2 undersøgelser separat, henholdsvis, og hver af dem blev behandlet som en uafhængig undersøgelse. Således blev i alt 11 undersøgelser, som indgår i kvantitativ syntese

Vigtigste resultater

-842 G .. C polymorfi og kræftrisiko estimeret ved genotype fordelingsdata

tabel 2 viser detaljerede sammenligning resultater og heterogenitet blandt undersøgelser. Ved direkte samle genotype fordeling af data, i den samlede sammenligning, fandt vi, at -842 G C polymorfi blev forbundet med nedsat kræftrisiko, nemlig PIN1 -842 C allel reducerede kræftrisiko forhold til -842 G allelen (C vs. G, OR = 0.750, 95% CI: 0,639-0,880, P

heterogenitet = 0,014, figur 2). Signifikant association blev også observeret i sammenligningerne af GC vs. GG og CC + GC vs. GG. Undergruppe analyser blev udført i overensstemmelse med etniske grupper, kilder til kontrol og stikprøvestørrelse. Ingen signifikant association af -842 G C polymorfi med kræftrisiko blev observeret blandt kaukasisk, mens bærere af C-allelen viste en lavere risiko i asiatiske. Kilderne til kontrol påvirkede ikke samlet resultater i, at både resultaterne fra befolkningen-baserede eller hospital-baserede undersøgelser var nogenlunde konsekvent. Ved at stratificere undersøgelser, stikprøvestørrelse (undersøgelser af 500 eller flere deltagere blev klassificeret som stor, ellers blev klassificeret som små), fandt vi, at store undersøgelser forudsat signifikant sammenhæng, mens små studier ikke fundet nogen bemærkelsesværdige forskelle.

allel sammenligning beregnes med tilfældige effekter model. Odds ratio = 0,750, 95% konfidensintervaller: 0,639 til 0,880

-842 G C polymorfi og kræftrisiko estimeret ved justerede yderste periferi

Tabel 3 viser.. meta-analyseresultater beregnet ved justerede yderste periferi. I overensstemmelse med resultaterne fra genotypedata blev -842 C allel PIN1 forbundet med nedsat følsomhed over for kræft i alle tre sammenligninger (homozygot sammenligning heterozygot sammenligning og dominerende model), især i homozygot sammenligning (CC vs. GG, OR = 0,589, 95% CI: 0,394 til 0,880, P

heterogenitet = 0,885, figur 3), hvori ikke signifikant sammenhæng blev observeret, når estimeret ved genotype fordelingsdata. Derudover blev der observeret reduceret kræftrisiko i hver undergruppe, herunder kaukasiske befolkning.

homozygot sammenligning beregnet med faste effekter model. Odds ratio = 0,589, 95% konfidensintervaller:. 0,394-0,880

Evaluering af publikation Bias, heterogenitet og følsomhed

Egger test og Begg test blev udført for at vurdere publikationsbias af støtteberettigede undersøgelser. Disse tests viste ingen tegn på offentliggørelse bias (C vs. G estimeret ved genotype fordelingsdata, P

Begg = 1,000, P

Egger = 0,604, figur 4; CC vs. GG anslået af justerede yderste periferi, P

Begg = 0,175, P

Egger = 0,234, figur 5). Som vist i tabel 2, heterogenitet var signifikant i allel og heterozygot sammenligning, således meta-regression blev udført for at påvise kilden til heterogenitet. Vi fandt, at etniske grupper (p = 0,021) og stikprøver (p = 0,02), men ikke kilder til kontrol (p = 0,069) bidrog til heterogenitet. Følsomhedsanalyse blev også udført ved at udelade en undersøgelse hver gang for at vurdere effekten af ​​de enkelte studier. Ingen individuel undersøgelse påvirket poolede resultater signifikant (data ikke vist).

cirkler repræsenterer vægten af ​​individuel studieplan. Egger test, p = 0,604; Begg test, p = 1,000.

Cirklerne repræsenterer vægten af ​​individuel studieplan. Egger test p = 0,124; Begg test, p = 0,175

Diskussion

I denne metaanalyse, 11 undersøgelser [9] -. [16], herunder 9280 deltagere, blev identificeret og analyseret. Vi viste, at rs2233678 (-842 G C) polymorfi i PIN1 promotor-regionen var forbundet med en signifikant nedsat følsomhed over for kræft. Denne forening blev observeret i både asiatiske og kaukasiske befolkning.

Den menneskelige PIN1 gen er placeret på kromosom 19p13, med en promotor region omkring 1,5 kb. PIN1 tilhører den evolutionært bevaret peptidyl-prolyl isomerase (PPIase) familie af proteiner [17], der modulerer isomerisering af prolin amidbindinger mellem

cis

og

trans

konfiguration og derved ændre bekræftelse af dens substrat [2], [18]. PIN1 indeholder en carboxyterminal katalytiske domæne og en bevaret WW (Trp-Trp) domæne, som kan ændre konformationen af ​​phosphoproteiner ved at genkende og binde til specifikke phosphor-Ser /Thr-Pro-motiver [19]. Tidligere undersøgelser har vist, at PIN1 regulerer talrige onkogene og tumorsuppressorproteiner, såsom cyclin D1 [20], CDC27 [21], c-Jun [5], β-catenin [8], Bcl-2 [22], Mytl [ ,,,0],23], NFAT [24], CK-2 [25], p53 og p73 [26]. Alle disse proteiner indeholder phosphoryleret Ser /Thr-pro motiver og er afgørende regulatorer af cellecyklus eller onkogene og tumorsuppressorproteiner. Desuden har afvigende ekspression af PIN1 blevet rapporteret i forskellige kræftformer [5] – [8]. , E tyder således at PIN1 spiller en vigtig rolle i processen med carcinogenese

De to SNP’er (rs2233678, -842 G C; rs2233679, -667 T C). Forekommer i PIN1 promotor regionen har vist sig at påvirke ekspressionsniveauet af PIN1. Segat og kolleger fandt, at -842 CC-genotypen var signifikant associeret med lavere niveauer af PIN1 protein i forhold til -667 CC genotypen i perifere mononukleære celler fra raske deltagere [27]. Lu og medforfattere viste også, at -842 G allelen forøget PIN1 udtryk i forhold til -842 C allel i hoved- og halscancer cellelinjer [11], hvilket indikerer, at varianten -842 C allel reducerede promotoraktiviteten. I betragtning af den oncogenetic rolle PIN1 og den ændrede promotor-aktivitet forårsaget af -842 G C variation, er det rimeligt at konkludere, at -842 G . C polymorfi i PIN1 promoter regionen kan ændre kræftrisikoen

I den foreliggende metaanalyse, fandt vi, at en betydelig heterogenitet var til stede i heterozygot og allel sammenligning. Ved at udføre undergruppe analyse og meta-regression, fandt vi, at etniske grupper og stikprøvestørrelse var ansvarlige for heterogenitet. Dette kunne forklares ved, at den genetiske baggrund, risikofaktorer i livsstil, og de miljømæssige faktorer udsatte er forskellige mellem asiatiske og kaukasiske befolkning. Desuden blev følsomhedsanalyse udført for at vurdere effekten af ​​hver enkelt undersøgelse, og resultaterne antydede, at vores metaanalyse ikke var påvirket af individuel undersøgelse. Endvidere blev opdaget noget bevis for offentliggørelse bias, som viste, at vores resultater var pålidelige.

Dog bør vores resultater fortolkes med forsigtighed, da denne meta-analyse havde nogle begrænsninger. For det første begrænset af antallet af genetiske associationsstudier, vi ikke vurdere -842 G C polymorfi og risiko for en bestemt type kræft. Da de risikofaktorer for en kræft adskiller sig fra andre, kunne vores resultater ikke blot anvendes på alle former for kræft. For det andet, stikprøvestørrelse på hver inkluderede studier var relativt små, hvilket kan muligvis føre til skævhed selvom følsomhedsanalyse, Begger test og Egger test afslørede ingen signifikante fund. For det tredje har genotypen distribution i kontrollerne ikke enig med Hardy-Weinberg ligevægt i en undersøgelse, som kan forstyrre poolede resultater. . Men da denne undersøgelse blev udelukket, vi stadig observeret en signifikant sammenhæng

Til resumé, vores meta-analyse viser, at det -842 G C polymorfi er forbundet med nedsat risiko for kræft. For at overholde denne forening, stor stikprøve-størrelse og godt designet case-kontrol studier er berettiget.

Materialer og metoder

Identifikation af støtteberettigede Studies

Denne undersøgelse blev gennemført og rapporteres i overensstemmelse med de PRISMA retningslinjer for systematiske reviews og meta-analyser (supplerende oplysninger:. tabel S1 PRISMA tjekliste). Kvalificerede studier case-kontrol blev udtrukket ved at søge databaser og manuel søgning af referencer for relative artikler og anmeldelser. For at identificere så mange relative artikler som muligt, PubMed, EMBASE, og China National Knowledge Infrastructure (CNKI) blev ransaget hjælp nøgleord “PIN1”, “polymorfi”, og “kræft”. Alternative stavemåder for disse centrale ord blev også overvejet. Der var ingen begrænsning af forskning og den sidste forskning blev udført på maj 2013. Referencer af undersøgelser og anmeldelser blev manuelt søgt efter yderligere undersøgelser.

inklusion og eksklusion kriterier

Der blev udvalgt efter følgende kriterier optagelse: (1) case-control studier; (2) at undersøge sammenhængen mellem PIN1 -842 G C polymorfi og kræftrisiko; (3) med genotype distributionsomkostninger data til beregning af kombinerede yderste periferi og 95% CIs eller tilgængelige justerede yderste periferi og 95% kreditinstitutter. Undersøgelser uden detalje genotype fordelingsdata blev udelukket. Titler og abstracts for at søge optegnelser blev primært screenet og fuldtekst papirer blev yderligere hentet for at bekræfte berettigelse. To korrekturlæsere (Qi Li og Zhao Dong) udvindes støtteberettigede undersøgelser uafhængigt i henhold til inklusionskriterierne. Uenighed mellem to korrekturlæsere blev drøftet med en anden korrekturlæser (Yong Gao) indtil konsensus blev opnået.

Data Extraction

Data af støtteberettigede undersøgelser blev udtrukket af to korrekturlæsere (Qi Li og Zhao Dong) uafhængigt med en pre-designet dataindsamling formular. Følgende data blev indsamlet: navn første forfatter, udgivelsesår, land, hvor forsøget blev udført, etnicitet, kræftformer, kilde til kontrol, Hardy-Winberg ligevægt, antallet af sager og kontroller, genotype frekvens i tilfælde og kontroller, justeret odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS). Forskellige etnicitet nedkørsler blev kategoriseret som asiatiske og kaukasiske. Støtteberettigede undersøgelser blev defineret som hospital-baseret (HB) og population-baserede (PB) i henhold til kontrol kilde. Når Hardy-Winberg ligevægt (HWE) i kontrollerne blev testet ved chi-square test for goodness of fit. To korrekturlæsere nået til enighed om hvert enkelt punkt

Statistisk analyse

Foreningen styrke mellem PIN1 rs3746444 (-842 G C). Polymorfi og kræftrisiko blev målt ved OR med 95% CI. Estimaterne af puljede yderste periferi blev opnået ved at beregne en genotype fordeling datagenotype distributions- data eller justerede yderste periferi og 95% kreditinstitutter fra hver undersøgelse. En 95% CI blev anvendt til statistisk signifikans test og en 95% CI uden en for OR angiver en signifikant øget eller nedsat risiko for kræft. De samlede yderste periferi blev beregnet for allel sammenligning (C versus G), homozygot sammenligning (GG versus CC), heterozygot sammenligning (GC versus GG), dominerende (CC + GC versus GG) og recessive (CC versus GC + GG) tilstande, under forudsætning af dominerende og recessive virkninger af varianten C allel henholdsvis. Subgruppeanalyser blev også udført for at udforske virkningerne af forstyrrende faktorer: etniciteter, kilder til kontrol og stikprøvestørrelse. Følsomhed analyser blev udført for at identificere individuelle undersøgelse ‘effekt på poolede resultater og teste resultaternes pålidelighed.

Chi-square baserede Q test blev anvendt til at kontrollere den statistiske heterogenitet mellem studier, og heterogenitet blev betragtet som signifikant, når p ellers blev den tilfældige effekter anvendte model [29]. Meta-regression blev udført for at afsløre kilden til heterogenitet og en p 0,05 blev betragtet som signifikant [30]

Offentliggørelse skævhed blev påvist med Begg s tragt plot og Egger “lineær regression test, og en p. 0,05 blev betragtet som signifikant [31]. Alle statistiske analyser blev beregnet med STATA software (version 10.0, StataCorp, College Station, Texas USA). Og alle P-værdier var to-side.

Støtte oplysninger

tabel S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0068148.s001

(DOC)