PLoS ONE: Gynækomasti hos patienter med prostatakræft: En systematisk Review

Abstrakt

Introduktion

Gynækomasti og /eller mastodynia er en almindelig medicinsk problem i patienter, der fik antiandrogen (bicalutamid eller flutamid) behandling for prostatakræft; op til 70% af disse patienter medfører at blive påvirket; Endvidere kan denne bringe patienternes livskvalitet.

Mål

For at systematisk gennemgå kvaliteten af ​​beviser for den aktuelle litteratur vedrørende behandlingsmuligheder for bicalutamid-induceret gynækomasti, herunder effekt, sikkerhed og patienter ‘livskvalitet.

Metoder

PubMed, Medline, Scopus, The Cochrane Library og SveMed + databaser blev systematisk søgt mellem den 1. januar, 2000 til 31. december, 2014. Alle søgninger blev foretaget mellem januar og februar 2015. søgning sætning anvendte var: “gynækomasti og behandling samt prostatakræft”. To korrekturlæsere vurderede 762 titler og abstracts identificeret. Søgningen og gennemgang blev udført i overensstemmelse med PRISMA erklæring. Picos (patienter, intervention, komparator, resultater og studiedesign) proces blev anvendt til at angive inklusionskriterier. Kvaliteten af ​​beviser blev vurderet i henhold til GRADE

Main effektmål

Primære resultater var:. Behandlingseffekt, antal komplikationer og bivirkninger. Sekundær Resultatet var:. Livskvalitet

Resultater

Elleve studier mødte inklusionskriterierne og analyseres i denne anmeldelse. Fem studier rapporterede farmakologisk intervention med tamoxifen og /eller anastrozol, enten som profylaktisk eller terapeutisk behandling. Fire studier rapporterede strålebehandling som profylaktisk og /eller terapeutisk behandling. To studier sammenlignet farmakologisk behandling til strålebehandling. De fleste af studierne blev randomiseret med varierende risiko for bias. Ifølge GRADE, kvaliteten af ​​beviser var moderat til høj.

Konklusioner

Bicalutamid-induceret gynækomasti og /eller mastodynia effektivt kan blive forvaltet af orale tamoxifen (10-20 mg dagligt) eller strålebehandling uden relevante bivirkninger. Profylakse eller terapeutisk behandling med tamoxifen resultater at være mere effektiv end strålebehandling

Henvisning:. Fagerlund A, Cormio L, Palangi L, Lewin R, Santanelli di Pompeo F, Elander A, et al. (2015) Gynækomasti hos patienter med prostatakræft: en systematisk gennemgang. PLoS ONE 10 (8): e0136094. doi: 10,1371 /journal.pone.0136094

Redaktør: Shian-Ying Sung, Taipei Medical University, TAIWAN

Modtaget: Maj 4, 2015; Accepteret: 29 Juli 2015; Udgivet: 26 August, 2015

Copyright: © 2015 Fagerlund et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Androgen afsavn terapi (ADT) er en terapeutisk behandling anbefales til asymptomatiske patienter med høj risiko, lokalt fremskreden (T3-4 eller N +, M0) prostatakræft (PC). ADT anbefales også som en langsigtet adjuverende behandling, enten isoleret eller i kombination med strålebehandling ved ekstern bestråling (EBRT), for lymfeknude-positiv (N +) patienter. Kirurgisk eller medicinsk kastration, under anvendelse luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) -agonister, anbefales til metastatisk (M1) prostatacancer. Antiandrogen behandling anbefales som en kortvarig behandling for patienter, der fik LHRH-agonister. Bicalutamid er den mest anvendte steroide antiandrogen [1].

En meget almindelig bivirkning af antiandrogen behandling er udvikling af gynækomasti og /eller mastodynia, undertiden benævnt bicalutamid-induceret bryst begivenheder (BES) [1, 2]. Disse bivirkninger skyldes en ubalance mellem østrogener og androgener i brystvævet [3]. Stimulering af østrogenreceptorer i brystvævet fører til vækst; på det modsatte, stimulering af androgen receptorer hæmmer denne virkning. Ikke-steroide antiandrogener blokerer androgenreceptorer, hvilket fører til forøget sekretion af luteiniserende hormon (LH) ved hjælp af feedback-mekanisme. Efterfølgende steg LH stimulerer testosteron sekretion, som derefter omdannes til østrogen ved hjælp af perifer aromatisering. Blokaden af ​​androgenreceptorer øger også østrogener stimulerende virkning på brystvæv, som androgen inhiberende virkning fjernes [4].

Den kumulative forekomst af begge disse bivirkninger kan være så højt som 70% [1 , 2]; dette fører patienter til at afbryde antiandrogen behandling i 16,4% af tilfældene [1]. Ifølge forskellige undersøgelser, i virkeligheden, kan gynækomasti have en stærk negativ indflydelse på patientens livskvalitet (QoL). Dette er til dels på grund af tabet af en mandlig udseende [5,6]. . Der har også været rapporter om tamoxifen forårsager impotens hos mandlige brystkræftpatienter, med negative følger for QoL [7]

Klassifikation af gynækomasti, som rapporteret i litteraturen, er baseret på: udseende af brystet, forholdet sammensætning mellem fedt og kirtelvæv, eller en kombination. For at hjælpe i diagnosticering proces, ultralyd og mammografi ofte brugt [8].

gynækomasti og mastodynia kan styres ved farmakologiske behandlinger, kirurgisk, samt ved lav dosis strålebehandling (RT) af brystvæv.

Farmakologiske metoder til at forebygge eller behandle gynækomasti omfatter antiøstrogen tamoxifen og aromatasehæmmer anastrozol [2,7,9-16]. Tamoxifen formål at reducere østrogener virkning i brystvæv ved at blokere østrogenreceptorer. Anastrozol sigter mod at reducere perifere aromatisering af androgener til østrogen, og derved reducere østrogen effekt på brystvæv [4]. RT forhindrer gynækomasti ved at inducere eller aplasi i det bestrålede væv. Der er også en reduktion i antallet af kanaler i bestrålede bryster [14].

Mål

For at systematisk gennemgå kvaliteten af ​​beviser for den aktuelle litteratur vedrørende behandlingsmuligheder for antiandrogen induceret gynækomasti, herunder effekt, sikkerhed og patienternes QoL.

Metoder

Information kilder

Der blev identificeret ved at søge systematisk i de elektroniske databaser PubMed, Medline, Scopus, The Cochrane Library og SveMed + . Søgningen sætning anvendte var: “gynækomasti og behandling samt prostatakræft”. Søgningen og gennemgang blev udført i overensstemmelse med PRISMA erklæring. Søgninger var begrænset til artikler på engelsk offentliggjort efter 2000. Alle søgninger blev gennemført mellem januar og februar 2015. Ingen registrerede review-protokol eksisterer.

Undersøgelse udvælgelse og indsamling af data proces

Vi søgte efter , og vurderede studier, der sammenligner forskellige behandlingsregimer for antiandrogen associeret gynækomasti. Farmakologisk behandling blev RT og kirurgi accepteret. Både profylaktiske og terapeutiske behandlinger blev accepteret. Undersøgelser, der skal medtages i denne anmeldelse skulle matche forudbestemte kriterier, Picos tilgang. Kriterier for inklusion og eksklusion er angivet i tabel 1. Ingen begrænsninger blev anvendt på etnicitet, alder patienter eller fase af prostatakræft. Undersøgelser rapportering gynækomasti med andre ætiologi blev udelukket, da de er rapporteret i en separat undersøgelse [8].

To korrekturlæsere uafhængigt screenet alle søgeresultater, titler og abstracts, for at finde undersøgelser der matcher den forudbestemte inklusion kriterier. Enhver ængstelse blev løst ved diskussion. Data fra inkluderede studier blev udvundet en ekstraktion formular. Søg proces og grunde til udelukkelse præsenteres i et flowdiagram (S1 Fig).

Kvalitetsvurdering strategi og risiko for partiskhed

De inkluderede studier er blevet vurderet for skævhed for at vurdere gyldighed og risiko for over- eller under-estimere sande indgriben effekt. For at bestemme risikoen for bias, en anmelder vurderet alle de inkluderede studier ved hjælp af Cochrane Collaboration er ‘Risiko for partiskhed’ værktøj. Dette værktøj giver støtte til at dømme specifikke træk af en undersøgelse i en bestemt ‘Risiko for partiskhed’ bord. I tabel 2 hver post kan vurderes som: “lav risiko”, “høj risiko” eller “uklar risiko«. “Uklar risiko” angiver manglende information i en undersøgelse eller usikkerhed for risiko for bias [17] (Tabel 2).

beviser på tværs inkluderede studier blev bedømt ved hjælp af GRADE systemet. Dette system er designet til anmeldelser og retningslinjer, der undersøger forskellige behandlinger eller indgreb. Brug præ-specificerede kriterier kvaliteten af ​​dokumentationen kan bedømt ved at vurdere risiko for bias ( “intern gyldighed”), ligefremhed og præcision ( “ekstern validitet”) [18]. Kvaliteten af ​​beviser for hvert udfald foranstaltning blev vurderet til at være: meget lav, lav, moderat eller høj (tabel 3)

Main effektmål

Primære resultater var:. Behandling virkninger, antal komplikationer /bivirkninger. Sekundære resultater var:. QoL

Resultater

I alt 762 titler og abstracts blev opnået gennem systematisk litteratursøgning. Efter en indledende screening blev 24 dubletter og 694 undersøgelser, der klart ikke matcher inklusionskriterier fjernet. 44 abstracts og fulde ordlyd blev undersøgt i forhold til inklusionskriterier. 11 studier mødte inklusions- og blev inkluderet i denne anmeldelse.

gyldighed inkluderede studier

Gyldigheden af ​​de inkluderede studier er præsenteret i tabel 2.

De vigtigste resultatmål

bicalutamid (eller flutamid) behandling er stærkt forbundet med gynækomasti og /eller mastodynia; forekomsten af ​​disse bivirkninger kan være så højt som 70%. Disse er forudsigelige bivirkninger, der kan være profylaktisk forvaltes enten af ​​farmakologisk behandling eller RT.

Hvis der ikke er indledt nogen forebyggende behandling, kan terapeutisk behandling med medicin eller RT startes på symptomdebut [2,7, 9-16].

Syv undersøgelser omfattede patienter med T1 eller T1b-T3-4, enhver N og M0 [4,10,11-13,15,16]. Tre undersøgelser omfattede patienter med ikke-metastatisk, lokal eller lokalt avanceret PC [2,7,14]. Et studie forudsat ingen oplysninger om iscenesættelse men udelukket metastatisk PC [9].

Primære og sekundære resultater er opsummeret i tabel 4 og 5. Tabel 4 opsummerer behandlingseffekt, både farmakologisk behandling med enten tamoxifen og /eller anastrozol, og RT. Bivirkninger og komplikationer er også anført i tabel 4 [2,7,9-16]. Tabel 5 opsummerer QoL efter gynækomasti behandling [10,15,16].

Medicinsk behandling

De antiøstrogen tamoxifen og aromatasehæmmer anastrozol er begge blevet brugt som farmakologiske behandlinger enten som profylaktiske eller terapeutiske regimer.

profylaktisk behandling med tamoxifen, 10-20 mg dagligt startede samtidig som bicalutamid behandling, er yderst effektive til at forebygge både gynækomasti og mastodynia [2,4,7,9,10] . Seks studier undersøgte brugen af ​​tamoxifen som profylaktisk behandling. Alle undersøgelser rapporteret en reduktion i gruppefritagelsesforordningerne. Tre studier rapporteret en forekomst på gruppefritagelsesforordningerne varierer fra 8,8% til 44% efter profylaktisk behandling [2,9,10]. Saltzstein et al. rapporterede, at patienter, der fik tamoxifen var 3,22 gange mindre tilbøjelige til at udvikle gruppefritagelsesforordninger [4]. Boccardo et al. [7] rapporterede, at profylaktisk administration af tamoxifen reducerede risikoen for at udvikle gynækomasti og /eller mastodynia af syv og seks gange, når det blev sammenlignet med en kontrolgruppe. Profylaktisk behandling med tamoxifen blev også rapporteret at være sikkert og generelt veltolereret [2,7,9]; igen, Boccardo et al. [7] rapporterede bivirkninger i 35% af den undersøgte population.

Forebyggende behandling med anastrozol omvendt undladt at give tilsvarende fordele i at reducere gruppefritagelsesforordninger. Saltzstein et al. [4] rapporterede anastrozol til at give nogen fordel i forhold til placebo. Boccardo et al. [7] rapporterede, at anastrozol sammenlignet med tamoxifen, var fem gange mindre effektiv på gynækomasti og fire gange mindre effektiv på mastodynia. Desuden behandling med anastrozol resulterede i dobbelt så mange bivirkninger i sammenligning med tamoxifen [7].

To studier rapporteret tamoxifen til terapeutisk behandling. Saltzstein et al. [4] rapporterede, at 65,4% af de patienter, der fik terapeutisk behandling med tamoxifen, 20 mg dagligt, erfarne opløsning på gynækomasti og /eller mastodynia. I samme undersøgelse udviklede kontrolgruppen Bes og derfor 88,8% af disse patienter fik tamoxifen: beslutning forekom hos 71% af de behandlede patienter [4]. Serretta et al. [2] sammenlignet terapeutisk tamoxifen behandling med tamoxifen profylakse. Forfatterne fandt en statistisk signifikant forskel, hvor terapeutisk behandling reducerede forekomsten af ​​gruppefritagelsesforordningerne til 28%, mens profylakse reduceret forekomsten til 35% [2].

Ovennævnte fund sammen, tamoxifen resultater at være mere effektiv end anastrozol i både forebyggelse og behandling af gynækomasti og mastodynia. Tamoxifen er mest effektive, når de indgives dagligt; ved skift til en ugeskema, i stedet, den forebyggende effekt faldt [9]. Der synes at være en dosis-respons forhold mellem den indgivne dosis og niveauet af gruppefritagelsesforordningerne. Fradet et al. rapporterede, at øgede doser af tamoxifen, fra 1 mg til 20 mg, faldt antallet af gruppefritagelsesforordningerne på en dosis-respondent måde. Der var ingen stigning i bivirkninger i 20 mg-gruppen sammenlignet med lavere doser eller placebo [10]. Dette tyder på, at det daglige administreres, profylaktisk behandling med tamoxifen (10-20 mg) er en effektiv behandling, med en acceptabel risiko for mindre bivirkninger [2,4,7,9,10,15].

strålebehandling

RT er blevet anvendt enten som profylaktisk eller terapeutisk behandling af gruppefritagelsesforordningerne [11-14]. Tre undersøgelser rapporteret om profylaktisk RT. To undersøgelser reduceret gynækomasti til 28-50%, sammenlignet med kontrolgrupper, hvor 71-85% oplevet gynækomasti [13,14]. Ozen et al. [11] reducerede gynækomasti til 15,8%, sammenlignet med en kontrolgruppe med en incidens på 50%. To af studierne rapporterede et fald på mastodynia til 36-43%, sammenlignet med kontrolgrupper med en incidens på 49-75%. Sammenlignet med ingen behandling eller sham RT, profylaktisk RT formindskede signifikant forekomsten af ​​gynækomasti til ca. en tredjedel af patienterne [11,13-16]. Alligevel RT var mindre effektiv end profylaktiske tamoxifen, der i en undersøgelse [8] reducerede gynækomasti til ca. 8% [15- 16]. Bivirkninger efter profylaktisk RT var til stede i en tredjedel af patienterne, men disse var sædvanligvis milde og kortvarige. Terapeutiske RT resultater at være mindre effektive end profylaktisk RT. Van Poppel et al. [12] rapporterede forbedring eller opløsning af gynækomasti i 7-26% af patienterne, mens mastodynia forbedret eller løst i 7-29%. Næsten en fjerdedel (21-24%) af patienterne faktisk opleves forværring af symptomerne. Bivirkninger var i intervallet 40%, og disse havde en tendens til at være milde og forbigående [12,15-16].

Under disse resultater sammen, profylaktiske RT resultater at være mere effektiv end terapeutisk RT, endnu mindre effektiv end tamoxifen. Forekomsten af ​​RT relaterede bivirkninger ikke er ubetydelig, men de er milde og forbigående.

Livskvalitet

Boccardo et al. [7] rapporterede ingen forskelle vedrørende seksuel interesse, når man sammenligner patienter behandlet med tamoxifen eller anastrozol. Der var en stigning i seksuelle fungerende scorer i anastrozol og gruppen kontrol på seks måneder, mens de tamoxifen gruppe scoringer forblev uændret. Forfattere konkluderede, at tilsætning af tamoxifen eller anastrozol til bicalutamid ikke var årsag skadelige virkninger til QoL, og at tamoxifen ikke forværre seksuel interesse eller funktion. Perdona et al. [15] og Di Lorenzo et al. [16] vurderede QoL hjælp af EORTC QLQ-C30 spørgeskema, som scores fysiske, rolle, følelsesmæssige, kognitive, sociale funktioner og generelle sundhedstilstand. Spørgeskemaet indeholder også en multi-item skala at score individuelle fysiske symptomer. Forfattere kunne ikke vise nogen forskel i gennemsnitlige globale sundhed scores, når man sammenligner tamoxifen til RT, hvilket konkludere, at nogen negativ effekt på QoL er forårsaget af en hvilken som helst af de to behandlingsmetoder.

Fradet et al. [10] fandt ingen forskelle vedrørende erektil dysfunktion, når man sammenligner forskellige doser af tamoxifen og placebo. Disse resultater er styrket af Saltzstein et al. [4] som rapporterede ingen stigning af seksuel dysfunktion fra enten tamoxifen eller anastrozol. Begge Forfatterne konkluderer, at ingen negativ effekt på seksuel funktion kan forventes fra tamoxifen behandling for gruppefritagelsesforordningerne.

Under disse resultater sammen, ingen negative virkninger på QoL kan forventes fra enten tamoxifen eller RT, ved behandlingen af ​​gruppefritagelsesforordninger.

diskussion

Gynækomasti og /eller mastodynia er meget almindelige medicinske problemer hos patienter i behandling steroide antiandrogen behandling for prostatakræft. Forskellige behandlinger er i øjeblikket i brug. Ingen systematisk rapport om QoL efter behandling for gruppefritagelsesforordninger er til stede i litteraturen

I denne anmeldelse forskellige behandlinger for steroide antiandrogen-induceret gynækomasti og /eller mastodynia er blevet vurderet:. Tamoxifen haft en betydelig effekt på Bes både som profylaktisk og terapeutisk behandling.

studier, der sammenligner tamoxifen til behandling med aromatase-inhibitoren anastrozol er blevet vurderet. Anastrozol undladt at give nogen væsentlig forbedring i behandling antiandrogen-induceret gynækomasti og /eller mastodynia. Når man sammenligner profylaktisk RT tamoxifen synes tamoxifen at være den mest effektive behandling; imidlertid kun én undersøgelse sammenlignede disse to behandlinger. Den profylaktiske behandling regime med daglig administration af tamoxifen 10-20 mg viser de bedste resultater.

Inden artiklerne valgt, antallet af patienter rapporterede var irrelevant for den endelige vurdering af kvaliteten af ​​beviser, da der i disse arbejder beviserne blev bestemt ved intern og ekstern validitet og præcision.

Fem undersøgelser vedrørende farmakologisk behandling er medtaget [2,4,7,9,10], ifølge The Cochrane Collaboration’s risiko for bias værktøj : to er blevet klassificeret som præsentere “lav risiko for bias”, to have “uklar risiko for partiskhed”, og en undersøgelse har “høj risiko for bias”. Ingen beskrivelse af randomisering proces, blændende eller tildeling fortielse er grunde til bedømmelse “uklar risiko for bias”. Manglende blinding er årsagen til “høj risiko for bias” i en undersøgelse. Kvaliteten af ​​beviser for de undersøgelser vedrørende farmakologisk behandling, og inkluderet i denne anmeldelse blev scoret høj (tabel 3)

Fire undersøgelser vedrørende RT er medtaget [11-14]:. Man er blevet klassificeret som præsentere ” lav risiko for partiskhed “, mens tre har” høj risiko for bias. “ingen randomisering, utilstrækkelig beskrivelse af randomisering proces, og ingen blinding, er blevet betragtet som faktorer til at øge risikoen for bias. Ifølge GRADE, dette er tilstrækkeligt til at påvirke det indre validitet og dermed føre til alvorlige begrænsninger undersøgelse, hvilket fører til lavere niveauer af beviser. Kvaliteten af ​​beviser for de undersøgelser vedrørende RT, og medtaget i denne gennemgang blev scoret moderat (tabel 3).

Undersøgelsen, der sammenligner RT til farmakologisk behandling er blevet klassificeret som præsentere “høj risiko for bias”, som der er ingen blinding.

To studier, der evaluerer QoL [7,15-16] efter gynækomasti behandling har “uklar” og “høj risiko for bias”. En undersøgelse har tilstrækkelige oplysninger om tildeling fortielse og den anden har ingen blinding. Dette påvirker den interne validitet af undersøgelserne og er nok til at nedgradere den generelle kvalitet af beviser på grund af alvorlige begrænsninger undersøgelse.

Kvaliteten af ​​dokumentation for disse undersøgelser vedrørende QoL følgende gynækomasti behandling, og inkluderet i denne anmeldelse, er scoret moderat (tabel 3). Begge undersøgelser anvendte validerede spørgeskemaer til vurdering QoL resultater; imidlertid spørgeskemaer blev anvendt, var forskellige; efterfølgende, er det vanskeligt at drage generelle konklusioner ud fra disse resultater. Desuden er QoL indberettes kun som sekundært resultat i begge artikler. er behov for yderligere undersøgelser af QoL.

To flere undersøgelser rapporteret om seksuelle funktion og rejsningsproblemer [4,10]. Begge studier havde “lav risiko for bias” og kvaliteten af ​​beviser blev scoret høj (tabel 3).

Fire af de fem undersøgelser vedrørende farmakologisk behandling [2,4,7,10], og to af de fire vedrørende RT [12,13], modtaget økonomisk støtte, eller inkluderer medforfattere, der er direkte ansat af narkotika producerende virksomhed (AstraZeneca). Dette udgør i virkeligheden en anden mulig kilde til bias, som kunne påvirke det indre validitet, men det var ikke givet nok vægt på at påvirke den generelle kvalitet af beviser.

Fremtidige undersøgelser bør omhyggeligt designet på forhånd for at minimere risikoen for bias, og efterfølgende opnå højere kvalitet af beviser. Forfattere anbefales at bruge en passende generation tildeling sekvens og fortielse, samt blinding af deltagere, personale og resultatet bedømmere. Alle resultatet data skal indberettes for at undgå ufuldstændig rapportering. For at undgå selektiv rapportering, bør en protokol med præ-specificerede resultater være tilgængelige. Alle metoder vedrørende undersøgelse egenskaber skal rapporteres i artiklen for at undgå “uklar risiko for bias” på grund af manglende oplysninger

Denne anmeldelse har flere begrænsninger:. Det er begrænset til artikler kun udgivet på engelsk, og vi fandt ingen undersøgelse vedrørende kirurgisk behandling for gruppefritagelsesforordninger som matcher inklusionskriterier, hvilket gør det umuligt at diskutere kirurgisk behandling.

konklusioner

resultatet fra denne systematiske gennemgang er, at kvaliteten af ​​beviser om forvaltning af gruppefritagelsesforordningerne spænder fra moderat til høj.

De foreliggende oplysninger tyder på, at non-steroide induceret gynækomasti og /eller mastodynia kan være sikkert og effektivt forhindret i klinisk praksis med profylaktiske tamoxifen (10-20 mg dagligt) eller RT. Tamoxifen kan også anvendes som en effektiv terapeutisk behandling. Tamoxifen synes at være mere effektive i forebyggelsen gynækomasti og /eller mastodynia end RT. Ingen negativ effekt på QoL og /eller seksuel funktion kan forventes fra tamoxifen, når de anvendes til antiandrogen-induceret gynækomasti. Anastrozole er rapporteret at være den mindst succesfulde behandling, og bør ikke anbefales enten som profylaktisk eller terapeutisk behandling i klinisk praksis for antiandrogen-induceret gynækomasti. Fremtidige høj kvalitet studier med lav risiko for partiskhed er der behov for yderligere at vurdere effekten på QoL i denne patientgruppe.

Støtte Information

S1 Fig. Flow diagram-søgeprocessen

Diagrammet viser antal records identificeret, inkluderet og ekskluderet samt årsager til udelukkelse

doi:.. 10.1371 /journal.pone.0136094.s001

(EPS)