PLoS ONE: MspI og Ile462Val polymorfier i CYP1A1 og Samlet Cancer Risk: en meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

cytochrom P450 1A1 (CYP1A1) er et medlem af CYP1 familien, som er et vigtigt enzym i metaboliseringen af ​​mange endogene substrater og eksogene kræftfremkaldende stoffer. Til dato har mange undersøgelser undersøgt sammenhængen mellem CYP1A1 MspI og Ile462Val polymorfier og kræftrisiko i forskellige befolkningsgrupper, men deres resultater er modstridende i stedet konsekvent.

Metoder

For at vurdere dette forhold mere præcist, blev udført en meta-analyse baseret på 198 publikationer. Odds ratio (OR) og tilsvarende 95% konfidensintervaller (CIS) blev anvendt til at vurdere foreningen. Den statistiske heterogenitet på tværs af studierne blev undersøgt med en chi-square-baserede Q-test.

Resultater

Samlet set en betydelig øget risiko for kræft var forbundet med CYP1A1 MspI og Ile462Val polymorfier for alle genetiske modeller undersøgt. Yderligere stratificeret analyse af kræfttyper viste, at MspI polymorfi kan øge risikoen for lungekræft og livmoderhalskræft mens Ile462Val polymorfi kan bidrage til en højere risiko for lungekræft, leukæmi, esophageal carcinoma, og prostatakræft. I undergruppen analyse af etnicitet, blev tydelige associationer fundet i asiatiske befolkning for MspI polymorfi mens der blev observeret en øget risiko for kræft hos asiater og kaukasere for Ile462Val polymorfi.

Konklusioner

resultaterne af denne meta-analyse tyder på, at CYP1A1 MspI og Ile462Val polymorfier bidrage til øget kræft modtagelighed blandt asiater. Yderligere omfattende systemer analyser er forpligtet til at validere denne forening og andre relaterede polymorfier

Henvisning:. Wu B, Liu K, Huang H, Yuan J, Yuan W, Wang S, et al. (2013) MspI og Ile462Val polymorfier i CYP1A1 og Samlet Cancer Risk: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (12): e85166. doi: 10,1371 /journal.pone.0085166

Redaktør: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, USA

Modtaget: 30. maj 2013; Accepteret: November 22, 2013; Udgivet: December 31, 2013

Copyright: © 2013 Wu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten.

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

cytochrom P450 (CYP450-isoenzymer) er hæm-holdige enzymer vigtige at udfase I-afhængig metabolisme af narkotika og andre xenobiotika [1]. Undersøgelser viser, at CYP-enzymer deltager i cellulære funktioner, såsom metabolisme af eicosanoider, biosyntesen af ​​kolesterol og galdesyrer, syntese og metabolisme af steroider og vitamin D3, syntese og nedbrydning af biogene aminer, og hydroxylering af retinsyre og formentlig andre morfogener . Men funktioner af flere CYP-enzymer er fortsat ukendt [2,3]. Til dato har mange vigtige single nucleotide (SNP’er) blevet identificeret i CYP-gener, og sådanne polymorfier inden for disse gener kan spille en vigtig rolle i bestemmelsen individuel modtagelighed for mange cancerformer. Blandt CYP’er involveret i procarcinogen aktivering, har cytochrom P450 1A1 (CYP1A1) været den mest undersøgte [4,5].

CYP1A1 der primært udtrykkes extrahepatically, især i epitelvæv, og det er kritisk for metabolismen af mange endogene substrater og eksogene carcinogener. På grund af CYP450 1A1 evne til at katalysere det første trin i metabolismen af ​​polycykliske aromatiske hydrocarboner (PAH’er, også til stede i tobaksrøg), kan CYP1A1 bidrage til dannelsen af ​​stærkt reaktive mellemprodukter [6,7], som kan danne DNA addukter, der, hvis repareres kan initiere eller accelerere carcinogenese [8].

Flere polymorfier af CYP1A1 er blevet beskrevet og aktuelle oplysninger kan findes på hjemmesiden Human CYP allel nomenklatur (https://www.cypalleles.ki.se) [9]. Akkumulerende tyder på, at genetiske polymorfier er relateret til individuel variation i kræft modtagelighed [10,11]. Modtagelighed for cancer bestemmes ved aktivering af enzymer involveret i carcinogen aktivering eller deaktivering. Sådanne variationer i gener der koder for disse enzymer kunne ændre deres ekspression og funktion, potentielt påvirkes balancen mellem metabolisk aktivering og afgiftning af giftstoffer, hvilket fører til individuelle modtagelighed til kræft [12]. To funktionelle ikke-synonyme polymorfier er for nylig blevet undersøgt. Specifikt har en T-til-C-mutation i den ikke-kodende 3′-flankerende region er blevet rapporteret at forårsage skabelsen af ​​en ny MspI-restriktionssted (MspI polymorfi m1, T6235C, rs4646903). En anden CYP1A1 polymorfisme er en G-til-A-transition (A4889G) i exon 7, hvilket resulterer i udskiftning af isoleucin (Ile) med valin (Val), som er et hæm-bindingssted (Ile462Val polymorfi m2, A4889G, rs1048943) [ ,,,0],13].

til dato har en række meta-analyser er udført for at undersøge sammenhængen mellem MspI og Ile462Val polymorfier af CYP1A1 og forskellige kræftformer, herunder prostata, æggestokke, bryst-, lunge-, og kolorektal cancer og leukæmi , for at nævne et par stykker, der forekommer i forskellige etniske befolkningsgrupper [5,7,14-18]. Imidlertid har en meta-analyse for at undersøge forholdet mellem CYP1A1 MspI og Ile462Val polymorfier og samlede kræftrisiko ikke udført. I de sidste tyve år er der blevet gennemført mange molekylære epidemiologiske undersøgelser for at undersøge sammenhængen mellem CYP1A1 polymorfier og kræftrisiko hos mennesker. Men begrænsninger individuelle studieplaner bidraget til divergerende konklusioner blandt dem. Derfor har vi foretaget en meta-analyse af alle støtteberettigede undersøgelser for at udlede en mere præcis vurdering af forholdet mellem MspI og Ile462Val polymorfier af CYP1A1 og en samlet kræftrisiko.

Materialer og metoder

Identifikation og støtteberettigelse relevante studier

Alle papirer vedrørende sammenhængen mellem CYP1A1 polymorfier og kræftrisiko udgivet indtil den 31. december, blev 2012 identificeret gennem omfattende søgninger ved hjælp af databasen PubMed med følgende vilkår og nøgleord: ” cytochrom P450 1A1 “, ” CYP1A1 ” og ” polymorfi ”, ” variation ”, ” mutation ” og disse vilkår blev også parret med ” kræft ”, ” tumor ” og ” karcinom ” . Søgningen blev begrænset til humane studier og engelsksprogede aviser

Inklusionskriterier

For inklusion, undersøgelserne skal have opfyldt følgende kriterier:. (A), der har oplysninger om vurderingen af ​​CYP1A1 polymorfi og kræftrisiko, (b) ved hjælp af en case-kontrol design, og (c), der indeholder fuldstændige oplysninger om alle genotypefrekvenser. Eksklusionskriterier inkluderet (a) undersøgelser, der ikke fokuseret på kræft eller CYP1A1 forskning, (b) anmeldelser, (c) rapporterer uden brugbare data, og (d) dubletpublikationer.

Data Extraction

Information blev omhyggeligt udvundet alle kvalificerede publikationer uafhængigt af to forskere (K Liu og SQ Wang) baseret på inklusionskriterier er anført ovenfor. Uoverensstemmelser blev løst gennem en diskussion mellem de to forskere. Følgende oplysninger blev indsamlet fra hver inkluderet studie ved hjælp af en standardiseret dataindsamling protokol (Tjekliste S1): det første forfatterens navn, udgivelsesår, etnicitet, oprindelsesland, kræft type, genotype metode, kilde til kontrolgrupperne (befolkning-baseret eller hospitals-baserede kontroller) og fuldstændige statistiske data for alle genotyper. Forskellige etniske nedkørsler blev kategoriseret som afrikanske, asiatiske, kaukasisk, eller Blandet (sammensat af forskellige etniske grupper). I mellemtiden blev forskellige case-kontrollerede grupper i en undersøgelse betragtes som uafhængige undersøgelser.

statistiske metoder

OR (odds ratio) og deres 95% CIS (konfidensintervaller) blev anvendt til at bestemme styrken af sammenhæng mellem CYP1A1 MspI og Ile462Val polymorfier og kræftrisiko. Den procentvise vægt bestemmes af præcisionen af ​​sit skøn over effekten, og i den statistiske software i STATA, er lig med den inverse af variansen. De risici (periferi) af kræft forbundet med CYP1A1 MspI og Ile462Val polymorfier blev estimeret for hver undersøgelse. Den statistiske signifikans af resuméet eller blev bestemt med Z-test. I vores meta-analyse, undersøgte vi sammenhængen mellem allel C i MspI polymorfi og risikoen for kræft sammenlignet med allel T. Også additiv (CC vs. TT og CC vs. CT), recessive (CC vs. CT + TT), og dominerende (CC + CT vs TT) genetiske modeller blev undersøgt. Den samme metode blev anvendt til Ile462Val polymorfi. Stratificerede analyser blev også udført med hensyn til kræft type (hvis en kræft typen indeholdt mindre end to individuelle undersøgelser, blev det klassificeret som “andet kræft”), etnicitet, kilde til kontrol og stikprøvestørrelse (emner over 500 personer i både sag og kontrol grupper eller ikke). Heterogenitet analyse blev bekræftet af Chi-square-baserede Q-test. En P-værdi større end 0,10 for Q-test viste en mangel på heterogenitet blandt studierne, og derefter den faste effekter model (Mantel-Haenszel metode) blev anvendt til at beregne resumé OR estimat af hver undersøgelse. Ellers blev det tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metode), der anvendes. Den HWE i kontrolgruppen blev vurderet ved Fishers eksakte test og en P-værdi 0,05 blev betragtet som signifikant. Et skøn over potentiel publikationsbias blev udført under anvendelse af en tragt plot, hvori standardfejlen af ​​log (OR) for hvert forsøg blev afbildet over sin log (OR). En asymmetrisk plot antyder en mulig publikationsbias. Tragt plot asymmetri blev vurderet ved fremgangsmåden fra Egger s lineær regression test, en lineær regression tilgang til at måle tragt plot asymmetri på det naturlige logaritmisk skala af OR. Alle statistiske analyser blev udført med Stata software (version 12.1, StataCorp LP, College Station, TX), ved hjælp af tosidede P-værdier

Resultater

Karakteristik af Studies

Syv hundrede og halvfems potentielt relevante citater blev gennemgået, og 198 publikationer (139 publikationer med 148 case-kontrollerede studier for MspI og 126 publikationer med 134 case-kontrollerede studier for Ile462Val) mødte inklusionskriterierne og blev valgt i vores meta-analyse . Undersøgelsen søgeproces er afbildet i figur 1. Detaljerede oplysninger om de 198 publikationer er opført i File S1.

Med hensyn til MspI polymorfi, 37783 tilfælde og 50536 kontroller fra 148 case-kontrollerede studier var rådighed. Undersøgelse egenskaber er opsummeret i Tabel S3. Blandt de 148 case-control studier, der var 55 studier af kaukasiske, 59 undersøgelser af asiater, 7 undersøgelser af afrikanere og 27 undersøgelser af blandede efterkommere. Der var 32 lungekræft undersøgelser, 29 brystkræft undersøgelser, 15 leukæmi undersøgelser, 10 prostatakræft undersøgelser, 10 hoved- og halscancer undersøgelser, 9 kolorektal cancer studier, 7 endometriecancer undersøgelser, 6 livmoderhalskræft undersøgelser, 5 ovariecancer undersøgelser, 4 gastrisk cancer studier, 4 esophageal carcinoma undersøgelser, 3 hepatocellulære kræft studier, 3 lymfom undersøgelser og andre kræftformer blev kategoriseret i “andre” gruppe. Vedrørende kilde til kontrol, 74 var hospital baseret, 70 var befolkning baserede og 4 blev blandet. Desuden blev 46 studier udført med subjects≥500 i både case og kontrolgrupper.

Med hensyn til Ile462Val polymorfi, 134 case-kontrollerede studier var støtteberettigede (34466 tilfælde og 44371 kontroller), bestående af 67 studier med asiatiske befolkninger, 45 studier med hvide befolkning, 3 studier med afrikanske befolkninger og 19 studier med blandede populationer. 52 undersøgelser blev udført på generelle populationer, 52 var hospital baserede og 3 blev blandet. Der var 26 lungekræft undersøgelser, 25 brystkræft undersøgelser, 8 leukæmi undersøgelser, 9 prostatakræft undersøgelser, 12 hoved- og halscancer undersøgelser, 8 kolorektal cancer studier, 6 endometriecancer studier, 3 livmoderhalskræft undersøgelser, 4 ovariecancer undersøgelser, 4 gastrisk cancer studier, 10 esophageal carcinoma undersøgelser, 3 hepatocellulær cancer undersøgelser, 6 mundtlige kræft undersøgelser og andre kræftformer blev kategoriseret i “andre” gruppe. Blandt de 134 case-control studier, 42 studier omfattede en stikprøve size≥500. Detaljeret undersøgelse karakteristika er sammenfattet i tabel S4.

Med hensyn genotypebestemmelsesmetoder, PCR-RFLP, TaqMan og allel-specifikke PCR-metoder blev almindeligt anvendt. For de fleste undersøgelser blev kræftformer bekræftet histologisk eller patologisk, og alle kontroller blev især matchet til sex og alder. Hertil kommer, at fordelingen af ​​genotyper i kontrol af alle berettigede undersøgelser var i overensstemmelse med Hardy-Weinberg ligevægt (HWE).

Kvantitativ Synthesis

Forholdet mellem MspI polymorfi og risikoen for forskellige former for kræft er sammenfattet i tabel S1. Generelt blev en signifikant forhøjet risiko for cancer associeret med CYP1A1 C /C polymorfi for allelen kontrast (C vs. T: OR = 1,15 CI = 1,09-1,22), additivet genetiske model (C /C vs. T /T : OR = 1,33 CI = 1,17-1,51; C /C vs. C /T: OR = 1,14 CI = 1,03-1,27), den recessive genetiske model (C /C vs. C /T + T /T: OR = 1,24 CI = 1,11-1,39), og den dominerende genetiske model (C /C + C /T vs T /T: OR = 1,17 CI = 1,10-1,24). I undergruppen analyse ved ethnicity, resultaterne viste, at personer med C /C genotype havde en signifikant højere risiko for kræft blandt asiater (C /C vs. T /T: OR = 1,45, Cl = 1,24-1,69; C /C vs. C /T: OR = 1,17, CI = 1,04-1,32; recessiv model: OR = 1,30, CI = 1,14-1,49; dominerende model: OR = 1,26, CI = 1,13-1,39). Når begrænser analysen til kilden til kontrol, blev der signifikante associationer fundet i blandet gruppe (C /C vs. T /T: OR = 1,95, CI = 1,32-2,87; C /C vs. C /T: OR = 1,41, CI = 1,00-1,97; dominerende model: OR = 1,43, CI = 1,19-1,71; recessiv model: OR = 1,67, CI = 1,13-2,46). I den stratificerede analyse af cancertyper blev signifikante sammenhænge fundet for lungekræft (C /C vs. T /T: OR = 1,43, CI = 1,16-1,78; dominerende model: OR = 1,21, CI = 1,10-1,32; recessive model : OR = 1,32, CI = 1,07-1,62), livmoderhalskræft (C /C vs. T /T: OR = 3,12, CI = 1,39-6,99; C /C vs. C /T: OR = 1,79, CI = 1,11 -2,88; recessiv model: OR = 2,48, CI = 1,41-4,36). I den stratificerede analyse af stikprøvestørrelse (begge tilfælde og kontroller), blev der signifikante sammenhænge fundet for 500 (C /C vs. T /T: OR = 1,44, CI = 1,21-1,72; C /C vs. C /T : OR = 1,22, CI = 1,05-1,41; dominerende model: OR = 1,23, CI = 1,12-1,36; recessiv model:. OR = 1,33, CI = 1,14-1,56)

Med hensyn til Ile462Val polymorfi data: de poolede RYP’erne, sammen med deres 95% CIs, præsenteres i detaljer i tabel S2. Samlet set blev en signifikant øget risiko for cancer associeret med CYP1A1 G /G polymorfi for allelen kontrast (G vs A: OR = 1,18 CI = 1,12-1,25), den additive genetiske model (G /G vs. A /A : OR = 1,52 CI = 1,34-1,72; G /G vs. G /A: OR = 1,28 CI = 1,17-1,39), den recessive genetiske model (G /G vs. G /A + A /A: OR = 1,42 CI = 1,27-1,60), og den dominerende genetiske model (G /G + G /A mod A /A: OR = 1,18 CI = 1,11-1,26). En yderligere analyse blev udført på data stratificeret efter etnicitet og en øget følsomhed blev fundet i individer med G /G genotype blandt kaukasere (G /G vs. A /A: OR = 1,90 CI = 1,45-2,51; G /G vs. G /A: OR = 1,53 CI = 1,19-1,99; dominerende model: OR = 1,17 CI = 1,03-1,33; recessiv model: OR = 1,74 CI = 1,34-2,26). Lignende resultater blev også observeret blandt asiater (G /G vs. A /A: OR = 1,46 CI = 1,26-1,68; G /G vs. G /A: OR = 1,24 CI = 1,12-1,36; dominerende model: OR = 1.19 CI = 1,10-1,28; recessiv model: OR = 1,38 CI = 1,21-1,57). I den stratificerede analyse efter kilde af kontrollen, blev der signifikante sammenhænge påvist i alle genetiske modeller af HB (G /G vs. A /A: OR = 1,50 CI = 1,31-1,71; G /G vs. G /A: OR = 1,35 CI = 1,21-1,51; dominerende model: OR = 1,15 CI = 1,07-1,25; recessiv model: OR = 1,43 CI = 1,27-1,61) og PB (G /G vs. A /A: OR = 1,63 CI = 1,25-2,12 G /G vs. G /A: OR = 1,18 CI = 1,02-1,36; dominerende model: OR = 1,22 CI = 1,08-1,38; recessiv model: OR = 1,48 CI = 1,17-1,88). Når begrænse analysen til kræfttyper, blev der betydelige risici fundet for lungekræft, leukæmi, esophageal carcinoma og prostatakræft i alle genetiske modeller. Desuden er det i stratificeret analyse ifølge stikprøvestørrelsen, foreningen var ubetydelig, når metaanalysen var begrænset til større undersøgelser. Den per-allel OR af G variant til mere end 500 forsøgspersoner var 1,05 (95% CI: 0,99-1,10), med tilsvarende resultater under dominante og recessive genetiske modeller af 1,04 (95% CI: 0.98-1.11) og 1,15 (95 % CI: 1,00-1,32), henholdsvis

Test for heterogenitet

Tag CYP1A1 Ile462Val genotype for eksempel var der en betydelig heterogenitet for allel kontrast (G vs A:. P 0,001 ), additivet genetiske model sammenligning (G /G vs. G /A: P 0,001 og G /G vs. A /A: P 0,001), den dominerende model sammenligning (G /G + G /A vs . A /A: P 0,001), og den recessive model sammenligning (G /G vs. G /A + A /A: P 0,001). Ved hjælp af en meta-regressionsanalyse til at udforske kilden til heterogenitet for dominerende model sammenligninger (G /G + G /A mod A /A) ved etnicitet, kræftformer, kilde til kontrol, og prøve størrelse, vi observeret, at stikprøvestørrelsen ( t = -3.3, P = 0,001) bidrog til væsentligt ændret heterogenitet, som kunne udgøre 100% af heterogeniteten kilde. Samtidig fandt vi, at kræft typer (t = 0,58, P = 0,563), etnicitet (t = 0,62, P = 0,534), eller kilde kontrol (t = -0,42, P = 0,677) ikke bidrog til kilden af ​​heterogenitet .

følsomhedsanalyse

følsomhedsanalyse blev udført ved at opgive visse undersøgelser, såsom den undersøgelse, der ikke er i overensstemmelse med HWE, den HWE i kontrolgruppen blev estimeret ved Fishers eksakte test. Undersøgelser før og efter processen med individuel studieplan undladelse, som havde en P-værdi 0,05 blev bestemt ikke at være i overensstemmelse med HWE. Efter individuel studieplan undladelse, tilsvarende den poolede OR blev ikke ændret væsentligt. Følsomhedsanalyse således bekræftet, at de meta-analyseresultater var statistisk forsvarlig, og at vores resultater var pålidelig og stabil.

Offentliggørelse Bias

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere litteratur publikationsbias . Vedrørende CYP1A1 MspI polymorfi (figur 2), tragten plot form for sammenligning af C og T allel af CYP1A1 MspI polymorfi optrådte symmetriske alle sammenlignet modeller. Derefter blev den Egger test vedtaget for at tilvejebringe statistiske beviser for tragt plot symmetri. Data, foreslog ikke bevis for offentliggørelse bias (P = 0,232 for CC kontra TT). For Ile462Val genotype (figur 3), formerne af tragten plots virkede usymmetrisk i den dominerende genetiske model. Men den dominerende model (G /G + G /A mod A /A) havde signifikant publikationsbias (t = 3,20 og P = 0,002). For at justere for denne skævhed, en trim-and-fill-metoden udviklet af Duval og Tweedie [19] blev brugt til både at identificere og korrigere for tragt plot asymmetri skyldes offentliggørelse bias. Vi udfyldt den asymmetriske afsidesliggende del af tragten, efter at anslå, hvor mange undersøgelser var i den asymmetriske komponent ved hjælp Stata software. Data, afslørede, at 17 undersøgelser skal udfyldes efter iterationer. Vi vurderede derefter sande centrum af tragten, den sande gennemsnit, og 95% CI, baseret på den fyldte tragt plot. OR estimater og 95% CI i den faste effekt model før og efter trim-og-fill var 1,071, (1,034-1,110) og 1,084 (1,006-1,167). Også for random-effekt model, var resultaterne 1.119, (1,079-1,160) og 1,181, (1,106-1,261). Meta-analyse med eller uden trim-and-fill-metoden ikke tilbyde forskellige konklusioner, hvilket indikerer, at vores resultater var statistisk robust.

(A) C-allelen vs. T-allelen. Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening. Log (OR), naturlige logaritme OR. Vandret linje = gennemsnitlig effekt størrelse.

(A) G /G + G /A mod G /A. (B) trim-og-fyld G /G + G /A mod G /A. Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening. Log (OR), naturlige logaritme OR. Vandret linje = gennemsnitlig effekt størrelse.

Diskussion

CYP gener, der er sammensat af store familier af endoplasmatiske og cytosolisk enzymer, spiller en rolle i medicin, steroid hormon, og procarcinogen stofskifte. Hos mennesker CYPP450s kompleks (metalloproteiner) indeholder mere end 15 forskellige enzymer [20]. Nogle CYP hæm-thiolat enzymer deltager i afgiftning og dannelse af reaktive mellemprodukter med tusinder af kemikalier, som kan beskadige DNA, lipider og proteiner. CYP-ekspression kan også påvirke produktionen af ​​molekyler afledt fra arachidonsyre, og ændre forskellige nedstrøms signal transduktion pathways. Sådanne ændringer kan være forstadier til malignitet [21]. CYP1A1 er en kritisk CYPP450 og undersøgelser tyder på, at en CYP1A1 polymorfisme kan være en risikofaktor for flere maligniteter selv i lyset af dets rolle i afgiftning af miljømæssige kræftfremkaldende stoffer og metabolisk aktivering af kosten forbindelser, der beskytter mod kræft. Derfor kan bidraget af CYP1A1 til kræft progression eller forebyggelse afhænger af balancen i procarcinogen aktivering /afgiftning og kosten extrahepatisk stofskifte [9].

Tidligere undersøgelser om CYP1A1 polymorfier og kræftrisiko har været resultatløse. For at tydeliggøre enhver sammenslutning, vi foretaget en meta-analyse af 198 publikationer. Så vidt vi ved, er dette den første meta-analyse for at vurdere forholdet mellem CYP1A1 polymorfier og samlede kræftrisiko. Vores undersøgelse giver også en undergruppe analyse stratificeret af etnicitet, kilde til kontrol, kræft type og prøve størrelse. Vores resultater indikerede, at MspI polymorfi C /C genotype var associeret med en øget risiko for kræft, især for lunge- og livmoderhalskræft blandt asiater og blandede populationer, mens Ile462Val polymorfi G /G genotype blev forbundet med en øget risiko for lungekræft, leukæmi, esophageal carcinoma, og prostatakræft blandt kaukasiere og asiater.

Da tumor oprindelse kan påvirke resultaterne fra metaanalyser, vi udførte undergruppe analyser af kræft type. Vi fandt, at CYP1A1 MspI og Ile462Val polymorfier korrelerede med øget lungekræft modtagelighed. Også den MspI polymorfi C /C genotype forbundet med en øget risiko for cervikal cancer. Interessant, Gutman og medarbejdere [22] rapporterede, at CYP1A1 MspI C /C polymorfi er usandsynligt, at være en væsentlig risikofaktor for livmoderhalskræft, som strider mod vores data fra meta-analysen. Ligeledes en markant og bemærkelsesværdigt konflikt opstår mellem meta-analyse af data og de seneste data fra Wideroff s [23] og Li laboratorium [24]. Både forskere rapporteret, at Ile462Val G /G polymorfi ikke er forbundet med en øget risiko for esophageal carcinoma og prostatacancer men vores data viser, at denne G /G polymorfi kan påvirke modtagelighed for netop disse former for kræft. Adskillige forskelle som disse blev opdaget selv om årsagen til dette er uklar. Måske forskellige kræftformer med forskellige kræftfremkaldende mekanismer og miljømæssige eksponeringer havde forskellige reaktioner på CYP1A1 genotyper. Også for nogle cancer undertyper, eksisterede kun få undersøgelser, og disse havde begrænset stikprøvestørrelser. Således kan nogle undersøgelser er blevet underdimensioneret at detektere små, men meningsfulde, foreninger. Derfor storstilet, er der behov for detaljerede og mekanistiske undersøgelser for at bekræfte disse relationer.

I undergruppen analyse af etnicitet, blev MspI C /C polymorfi fundet at give en øget risiko for kræft blandt asiater og blandede befolkning, men ikke kaukasiere eller afrikanere. For Ile462Val G /G polymorfi, var statistisk signifikant forhøjede kræftrisiko observeret i asiater og kaukasere, men ikke i afrikanere eller i blandede efterkommer populationer. Den nøjagtige mekanisme for den etniske forskel er uvist, men forskelle i de underliggende genetiske baggrunde og sociale faktorer blandt forskellige populationer undersøgt kan være vigtigt. Etnisk forskellige emner kan have unikke kulturer og levevis, der kan bidrage til forskellige genetiske egenskaber og modtagelighed over for specifikke kræftformer. Også i denne metaanalyse, stikprøvestørrelsen og antallet af undersøgelser i afrikanske grupper og blandede grupper var ikke tilstrækkeligt til at vurdere enhver sammenslutning. Endelig selektionsbias, forskellige matchende kriterier og fejlklassificeringer af sygdomsstatus og genotype kan have bidraget til uoverensstemmelsen. Samlet set vores data gør tyder genetiske mangfoldighed blandt forskellige etniske grupper.

Andre begrænsninger af denne undersøgelse omfattede heterogenitet, der kan forstyrre fortolkningen af ​​meta-analyse af data. Selvom vi minimeret denne sandsynlighed ved at udføre en omhyggelig søgning af offentliggjorte undersøgelser, ved hjælp af eksplicitte kriterier for en undersøgelse optagelse og udføre streng dataudtræk og analyse, alligevel eksisterede betydelig interstudy heterogenitet i næsten alle sammenligning. I vores metaanalyse, stikprøvestørrelsen undersøgelser blandt afrikanere og blandt flere kræftformer er lille og begrænset. Som følge heraf prøvestørrelsen udgjorde størstedelen af ​​heterogeniteten kilde. Men vi ikke udelukke, at etniske eller tumor forskelle typen kan bidrage til den relativt store heterogenitet. Samtidig kan der opstå heterogenitet af forskelle i udvælgelsen af ​​kontroller, samt emne aldersfordeling og livsstilsfaktorer. Hertil kommer, mangel på originale data fra evaluerede undersøgelser begrænset vores vurdering af potentielle interaktioner, fordi samspillet mellem gen-til-gen, gen-til-miljø, og endda forskellige polymorfe loci af det samme gen, som kan modulere kræft risici. Endelig er mængden af ​​offentliggjorte undersøgelser var utilstrækkelig til en omfattende analyse, især for enlige former for kræft og afrikanere. En bedre analyse ville omfatte detaljerede individuelle data som alder og køn. Derfor er flere undersøgelser med tilstrækkelige stikprøvestørrelser og detaljerede oplysninger berettiget. Også undersøgelser indekseret af de udvalgte databaser blev inkluderet for metaanalysen, og nogle relevante offentliggjorte undersøgelser eller ikke-offentliggjorte undersøgelser med null resultater kan være blevet overset som ville skævhed vores resultater.

Som konklusion, selv om en betydelig heterogenitet fra undersøgelser omfattede eksisterede, vores meta-analyse fremlagt dokumentation til støtte for en associering mellem de CYP1A1 MspI og Ile462Val polymorfier og øget kræftrisiko. Virkningerne af de to genotyper af hver CYP1A1 polymorfi er forskellige i henhold til subgruppe analyse stratificeret af etnicitet, kræft type, og kilde til kontrol. I fremtiden, streng udvælgelse af patienter, godt matchede kontroller, standardiserede og upartiske metoder og større stikprøvestørrelser er afgørende. Gene-gen og gen-miljø interaktioner bør også overvejes, samt etniske-specifikke studier for at undersøge den rolle, som de to funktionelle polymorfier i afrikanere og specifikke kræftformer.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA 2009 Tjekliste.

doi: 10,1371 /journal.pone.0085166.s001

(DOC)

File S1.

Alle kvalificerede artikler involveret i denne meta-analyse.

doi: 10,1371 /journal.pone.0085166.s002

(DOC)

tabel S1.

Stratificering analyser af P-værdi og 95% konfidensinterval for MspI polymorfi.

doi: 10,1371 /journal.pone.0085166.s003

(DOC)

tabel S2.

Stratificering analyser af P-værdi og 95% konfidensinterval for Ile462Val polymorfi.

doi: 10,1371 /journal.pone.0085166.s004

(DOC)

tabel S3.

Karakteristik af undersøgelser indgår i meta-analyse for MspI polymorfi. En generaliseret fordeling af MspI genotypefrekvenser for hver omfattede undersøgelsen er angivet

doi:. 10,1371 /journal.pone.0085166.s005

(DOC)

Tabel S4.

Karakteristik af undersøgelser indgår i meta-analyse for Ile462Val polymorfi. En generaliseret fordeling af Ile462Val genotypefrekvenser for hver omfattede undersøgelser er angivet

doi:. 10,1371 /journal.pone.0085166.s006

(DOC)