PLoS ONE: en systematisk gennemgang og Netværk Meta-analyse af biologiske lægemidler i første linje Indstilling for Advanced Kolorektal Cancer

Abstrakt

Baggrund

Epiteliale vækstfaktor receptor hæmmere (EGFRis) og bevacizumab (BEV) anvendes i kombination med kemoterapi til behandling af metastatisk kolorektal cancer (mCRC). Men kun få randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) har direkte sammenlignet deres relative effekt på progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS).

Metoder

Vi gennemførte en systematisk gennemgang af første -line RCTs sammenligner (1) EGFRis vs. BEV, med kemoterapi i begge arme (2) EGFRis + kemoterapi versus kemoterapi alene, eller (3) BEV + kemoterapi versus kemoterapi alene, ved hjælp af Cochrane metodik. Data om og PFS og OS blev ekstraheret under anvendelse af Parmar metoden. Parvis metaanalyser og Bayesianske netværk meta-analyser (NMA) blev udført for at vurdere de direkte, indirekte og kombinerede PFS og OS hazard ratio (timer), der sammenligner EGFRis til BEV.

Resultater

Seventeen RCTs indeholdt ekstraherbare data til kvantitativ analyse. Ved at kombinere direkte og indirekte data ved hjælp af en NMA viste ikke en statistisk forskel mellem EGFRis versus BEV (PFS HR = 1,11 (95% CR: 0,92-1,36) og OS HR = 0,91 (95% CR: 0,75-1,09)). Direkte meta-analyse (3 RCT), indirekte (14 RCT) og kombinerede (17 RCT) NMA af PFS HRs var overensstemmende og viste ikke en forskel mellem EGFRis og BEV. Meta-analyse af OS hjælp direkte bevis, i høj grad påvirket af en retssag, viste en forbedring med EGFRis terapi (HR = 0,79 (95% CR: 0,65-0,98)), mens indirekte og kombineret NMA af OS ikke viste en forskel mellem EGFRis og BEV Successive indeslutninger af forsøg over tid i den kombinerede NMA viste ikke overlegenhed EGFRis i BEV.

konklusioner

Vores resultater ikke understøtter OS eller PFS fordele EGFRis i BEV i første- line mCRC

Henvisning:. Kumachev A, Yan M, Berry S, Ko YJ, Martinez MCR, Shah K, et al. (2015) en systematisk gennemgang og Netværk Meta-analyse af biologiske lægemidler i første linje Indstilling for Advanced kolorektal cancer. PLoS ONE 10 (10): e0140187. doi: 10,1371 /journal.pone.0140187

Redaktør: Daniele Santini, University Campus Bio-Medico, ITALIEN

Modtaget: Juli 28, 2015; Accepteret: September 22, 2015; Udgivet: 16 Oktober 2015

Copyright: © 2015 Kumachev et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser: Blandt forfatterne til undersøgelsen, Dr. Scott Berry er på de advisory boards, og har rapporteret honorarer fra Roche, Amgen, Bristol-Myers Squibb og Sanofi. Dr. Yoo-Joung Ko har rapporteret honorarer fra Roche og Bristol-Myers Squibb. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er blandt de mest almindelige former for kræft på verdensplan [1]. CRC har den tredje højeste forekomsten af ​​kræft og hastighed til dødsfald i USA for mænd og kvinder, selv om de nationale forekomst og dødelighed har været støt faldende i de seneste årtier [2]. Desuden nyere undersøgelser [3] Rapporten øgede satser for CRC i de økonomisk der overgår lande verden. Blandt patienter, der allerede diagnosticeret med tyktarmskræft, cirka en femtedel er diagnosticeret med synkron metastase, og halvdelen af ​​de resterende patienter vil udvikle efterfølgende metastaser [4,5]. For de fleste patienter med metastaserende CRC (mCRC), behandling er palliativ snarere end helbredende [6], med en samlet 5-års overlevelse på omkring 10% [2].

Flere cytostatika har vist effekt i behandlingen af mCRC, herunder 5-fluorouracil (5-FU), folinsyre, irinotecan, oxaliplatin og capecitabin. Disse lægemidler er almindeligvis kombineres i FOLFOX (folinsyre, fluoruracil og oxaliplatin), FOLFIRI (folinsyre, fluoruracil og irinotecan) eller XELOX (capecetabine og oxaliplatin) regimer, og kan yderligere kombineres med monoklonalt antistof terapi [7, 8, 9 , 10, 11, 12]. To antistof klasser, der har vist sig at forbedre behandlingsresultatet for mCRC når det kombineres med kemoterapi indbefatter antistoffer rettet mod vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF), såsom bevacizumab (BEV) og målrette epidermal vækstfaktor receptor (EGFR), herunder cetuximab og panitumumab [10,13]. har vist effektiviteten af ​​EGFR-hæmmere (EGFRis) at variere med patientpopulationer. Adskillige undersøgelser [14,15] har vist, at fordelene ved EGFRis er begrænset til patienter, hvis tumorer er K-RAS vildtype.

Til dato, tre randomiserede studier [16, 17, 18], er blevet rapporteret ( en fase II og to fase III studier), som direkte sammenlignede effektiviteter af BEV med EGFRis når det kombineres med kemoterapi som førstevalg til behandling i mCRC. Resultaterne af fase III-FIRE-3 studiet foreslog cetuximab ikke forbedre progressionsfri overlevelse (PFS), men væsentligt forbedret responsrate (RR) og samlet overlevelse (OS) hos patienter med

K-RAS

Exon 2 vildtype fremskreden kolorektal cancer [19]. Fase II PEAK forsøg, på samme måde viste forbedring i OS uden forbedring i PFS blandt de

K-RAS

vildtype gruppe [18]. I modsætning hertil større fase III-forsøg (CALGB 80.405) -og kun én powered til OS-viste ingen forbedring i OS eller PFS med brugen af ​​cetuximab sammenlignet med bevacizumab til patienter med

K-RAS

Wild- skriv [20]. Adskillige undersøgelser [19,21] har vist, at tilsætning af cetuximab eller panitumumab til bevacizumab (dvs. dobbelt biologiske behandlinger) hos patienter i kemoterapi for CRC øget antallet af utilsigtede hændelser, med blandede eller værre terapeutiske resultater. At vælge den mest effektive antistofbehandling at kombinere med første-line kemoterapi er fortsat en vigtig overvejelse, men dataene informere dette valg er modstridende.

Traditionelle metaanalyser er nyttige i at yde en direkte sammenligning mellem forsøg med samme indgreb og komparator. Men i indstillinger, når få eller ingen direkte sammenligninger af behandlinger findes, en indirekte sammenligning tilgang [22] giver mulighed for sammenligning af behandlinger mellem grupper fra forskellige forsøg, hvis undersøgelserne har en fælles behandling parameter [23,24]. Brugen af ​​et netværk metaanalyse (NMA) ved at kombinere direkte bevis med indirekte beviser kan ofte øge præcisionen af ​​sammenligningen [25]. NMAS er for nylig blevet gennemført på en række onkologiske indstillinger, herunder metastatisk brystcancer [26], metastatisk pancreascancer [27], adjuvans behandling for pancreascancer [28] og Hodgkins lymfom [29] til samtidig undersøge den relative effekt af flere behandlinger af syntese både direkte og indirekte beviser.

i denne undersøgelse har vi foretaget en systematisk gennemgang af alle randomiserede kontrollerede forsøg (RCT), der sammenlignede systemisk kemoterapi med og uden bevacizumab, cetuximab eller panitumumab for første linie behandling af mCRC og udført både direkte metaanalyse, og indirekte og kombineret NMAS at vurdere virkningen af ​​disse midler på PFS og OS.

Metoder

Søg strategi og udvælgelseskriterier

Vi udførte en systematisk gennemgang for at identificere undersøgelser, som undersøgte overlevelse resultater af FRK patienter. Under hensyn til optagelse var alle RCT som sammenlignede behandling med kemoterapi alene til enten i) kemoterapi behandling i kombination med BEV eller ii) kemoterapi i kombination med EGFRis. RCT, der direkte sammenlignet kemoterapi behandling med EGFRis mod kemoterapi kombineret med BEV blev også overvejet. Undersøgelser blev inkluderet uanset kemoterapi backbone så længe rygraden var identisk i de to behandlings- og kontrolgrupperne. Undersøgelser blev medtaget, hvis patienterne blev behandlet med first-line terapi til behandling af mCRC. Disse studier med mere end to behandlingsarme blev inkluderet, hvis en eller flere af armene omfattede en støtteberettiget sammenligning; kun arme rettet støtteberettigede sammenligninger blev inkluderet i analysen. For EGFRis forsøg, kun data fra

K-RAS

deltagere med vildtype

K-RAS

Exon 2 tumorer var inkluderet.

Vi ekskluderede ikke-randomiserede undersøgelser, som samt forsøg med ikke-metastatisk kolorektal cancer patienter. Forsøg, som inkluderede strålebehandling, hormonel terapi, genterapi eller anden immunologisk terapi i en af ​​armene blev udelukket. Undersøgelser med en sammenligning af kemoterapi og en

VEGFi

eller EGFRi mod ingen behandling (bedste understøttende behandling), eller mod en

VEGFi

eller EGFRi alene blev udelukket. Når flere rapporter drøftede samme forsøg blev rapporten med de seneste data inkluderet.

Vi søgte Medline, Embase, og det centrale sekretariat i kontrollerede forsøg i Cochrane Library. Alle databaserne blev opdateret igennem til den anden uge af september, 2014. Vi har ikke placere sprog begrænsninger på søgningen. Den komplette søgestrategi ansat er blevet leveret (S1 tekst). Vores gennemgang er blevet rapporteret ved brug retningslinjerne for PRISMA rapportering (S1 PRISMA Tjekliste).

Dataudtræk

Data blev ekstraheret af to uafhængige korrekturlæsere med uoverensstemmelser mellem korrekturlæsere diskuterede før du vælger forsøg til optagelse i systematisk gennemgang og før inklusion i meta-analysen. Uløste uoverensstemmelser blev gennemgået af en tredje korrekturlæser. Vi indspillede primære forfatter, forsøg id, behandling sammenligning primære og sekundære udfald undersøgt, placering af forsøget, rekruttering periode, antal patienter randomiseret og evalueret i hver behandling arm, alder, køn og K-RAS-status.

undersøgelserne blev organiseret i tre behandlingsgrupper; kemoterapi med BEV mod kemoterapi alene, kemoterapi med en EGFRi mod kemoterapi alene, og kemoterapi med BEV mod kemoterapi med en EGFRi. Til vores analyse blev studier undersøger cetuximab eller panitumumab grupperet sammen som EGFRi. Undersøgelser med forskellige kemoterapi skeletter, fremgangsmåder til indgift af kemoterapi, eller metoder til antistofterapi administration blev grupperet i henhold til typen af ​​antistof terapi anvendes. I forsøg med en sammenligning med en EGFRi, kun data vedrørende vildtype

K-RAS

Exon 2 patienter blev ekstraheret.

For hvert forsøg, indspillede vi PFS og /eller OS af behandling og kontrolgrupperne, hazard ratio (HR), log-rank p-værdi, og konfidensintervaller, når de foreligger. I studier, hvor HR, p-værdi, eller konfidensintervaller ikke blev leveret, blev det beregnet ud fra log-rank p-værdi, antallet af hændelser i hver arm, og antallet af randomiserede patienter i hver arm ved hjælp af Parmar metoden [30 ]

Statistisk analyse

Parvis metaanalyser blev udført for at undersøge behandlingsregimer, der var direkte sammenlignet i undersøgelserne.; kemoterapi vs kemoterapi med EGFRis, kemoterapi vs kemoterapi med BEV, og EGFRis vs BEV med kemoterapi i begge arme. Resultaterne blev kombineret i skov parceller bruger Anmeldelse manager, udgave 5.2, ved hjælp af den tilfældige effekter model. For at vurdere sammenligneligheden af ​​inkluderede studier, mellem-studie heterogenitet blev anslået og rapporteres ved hjælp af I

2 statistik; værdien af ​​I

2 ligger mellem 0% og 100%, hvor 0% angiver ingen observerede heterogenitet og større værdier viser stigende heterogenitet [31].

Vi har udført en Bayesian NMA at undersøge indirekte sammenligning af EGFRis vs. BEV gennem den mellemliggende behandling af kemoterapi alene, og kombinere den indirekte sammenligning med direkte sammenligning, ved anvendelse af WinBUGS, version 1.4.3. En detaljeret forklaring af den statistiske metode [32] anvendes til NMA er stillet (S2 tekst). Bayesianske NMAS blev udført på tre tidspunkter, som omfattede: i) forsøg offentliggjort forud for FIRE-3 forsøg, [19] ii) forsøg til og med FIRE-3, og iii) alle forsøg offentliggjort op til og med CALGB 80.405 forsøg [20], som var den sidste retssag findes ved litteratursøgningen. Desuden blev en Bayesian NMA foretaget for alle forsøg undtagen BRAND-3. Følsomhed analyser blev udført for at undersøge effekten af ​​justering for de typer af kemoterapi backbone (oxaliplatin-baserede, irinotecan-baseret eller fluoropyrimidiner alene) og den tilstand af fluoropyrimidiner levering (bolus eller infusion). Dette blev udført ved at inkludere disse virkninger som kovariater i meta-regression af Bayesian NMA.

Resultaterne blev præsenteret i henhold til retningslinjerne for kvaliteten af ​​Indberetning af Meta-analyser (QUOROM) og International Society for Pharmacoeconomics og Resultater Forskning (ISPOR) [33,34].

Resultater

Litteratur Søgeresultat