Abstrakt
Baggrund
Epidemiologiske undersøgelser har rapporteret inkonsekvent sammenhæng mellem fedme og risikoen for blære kræft, og dosis-respons forholdet mellem dem er ikke blevet klart defineret.
Metoder
Vi foretaget en meta-analyse for at opsummere tilgængelig dokumentation fra epidemiologiske undersøgelser på dette punkt. Relevante artikler blev identificeret ved at søge på PubMed og Web of Science-databaser gennem 30. september 2014. Vi samles de relative risici fra enkelte studier brug af vilkårlig-effekt model, og dosis-respons forhold blev estimeret ved hjælp af begrænset cubic spline model.
Resultater
Femten kohortestudier med 38.072 blære kræfttilfælde blandt 14,201,500 deltagere blev inkluderet. Sammenlignet med normal vægt, de samlede relative risici og tilsvarende intervaller på blærekræft 95% sikkerhedsgrænser var 1,07 (1,01-1,14) og 1,10 (1,06-1,14) for preobese og fedme, med moderat (
jeg
2
= 37,6%,
P
= 0,029) og lav (
I
2
= 15,5%,
P
= 0,241) heterogene mellem undersøgelser, henholdsvis. I en dosis-respons metaanalyse blev body mass index (BMI) er forbundet med risiko blærekræft på en lineær måde (
P
ikke-linearitet = 0,467) og risikoen er steget med 4,2% for hver 5 kg /m
2 stigning. Ingen signifikant publikationsbias blev fundet (
P
= 0,912 for Begg test,
P
= 0,712 for Egger test).
Konklusioner
Resultaterne fra denne dosis-respons metaanalyse tyder fedme er associeret med lineær-øget risiko for blærekræft
Henvisning:. Sun JW, Zhao LG, Yang Y, Ma X, Wang YY, Xiang YB (2015) fedme og Risk af blærekræft: en dosis-respons metaanalyse af 15 kohortestudier. PLoS ONE 10 (3): e0119313. doi: 10,1371 /journal.pone.0119313
Academic Redaktør: Hari K. Koul, Louisiana State University Health Sciences Center, UNITED STATES
Modtaget: Juli 17, 2014 Accepteret: 12 Januar 2015; Udgivet: 24 marts 2015
Copyright: © 2015 Sun et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer
Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af fonden i Shanghai Health Bureau centrale discipliner og Specialties Foundation. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
En anslået 429,793 nye tilfælde og 165,068 dødsfald som følge blærekræft fandt sted i 2012 på verdensplan [1]. Etablerede risikofaktorer for blærekræft omfatter rygning, schistosomal infektion, erhvervsmæssig eksponering for bestemte kræftfremkaldende stoffer såsom aromatiske aminer, drikkevand fra hanen med arsen, og familiær historie for blærekræft [2]. I de seneste årtier, foreslog omfattende dokumentation potentielle sammenhænge mellem fedme og mange kræftformer [3-10], er det overbevisende for fedme som en risikofaktor for kræft i spiserøret [4], bugspytkirtel [5], tyktarm og endetarm [6], endometrium [7,8], nyre [9], og postmenopausal bryst [10]. Imidlertid har epidemiologiske studier har vist inkonsistente sammenhænge mellem body mass index (BMI, vægt i kg divideret med højden kvadreret i meter) og blærekræft risiko [11-25]. Når resultaterne blev kombineret i en metaanalyse publiceret i 2013 [26], blev fedme forbundet med en øget risiko for blærekræft 10%. I undergruppe analyse, men dette tidligere anmeldelse havde ikke analyseret indflydelse af potentielle konfoundere (e g: fysisk aktivitet, alkohol forbrug og familie historie af kræft) på sammenhængen mellem fedme og blærekræft risiko. I mellemtiden har den ikke undersøge den nøjagtige form af dosis-respons sammenhæng mellem BMI og blærekræft risiko.
Derfor har vi foretaget en systematisk gennemgang og en dosis-respons metaanalyse af publicerede kohortestudier at opdatere og udvide foregående meta-analyse. Endvidere vurderede vi indflydelse preobese og fedme på blærekræft risiko separat.
Materialer og metoder
Litteratursøgning
Artikler blev identificeret ved hjælp af PubMed og Web of Science databaser til 30. september, 2014 med udtrykkene: “body mass index”, “BMI”, “overvægt”, eller “fedme”, sammen med “blærekræft” eller “blære neoplasma”. Der blev ikke indført restriktioner. Desuden blev reference- lister over de hentede artikler screenet for kvalificerede undersøgelser.
Kriterier
To forfattere (J-WS og L-GZ) uafhængigt bekræftet støtteberettigede undersøgelser baseret på udvælgelseskriterier. For at blive optaget, undersøgelsen skulle bruge kohorte design, rapporterer RRS /HRs med tilsvarende 95% konfidensintervaller (CIS) eller indberettet data til at beregne disse. Undersøgelser blev udelukket, hvis studiet evaluerede sammenslutning af BMI og blærekræft risiko med standardiserede incidens nøgletal. Når flere publikationer fra samme undersøgelse var til rådighed, brugte vi enten den seneste offentliggørelse eller offentliggørelse, med mest relevante oplysninger og det største antal sager. Uoverensstemmelser mellem de to korrekturlæsere blev løst ved diskussion
Dataudtræk
To efterforskere (J-WS og L-GZ) udvindes følgende data fra hver omfattede undersøgelse:. Det første forfatterens efternavn, udgivelsesår, land eller region, studere navn, køn, alder, stikprøvestørrelse (antal sager, deltagere eller personår), længde af opfølgning, vurdering af BMI (målt eller selvrapporteret), risikoestimater og 95% sikkerhed intervaller, kovariater korrigeret for i multivariable analyse. For undersøgelser, der er rapporteret flere multivariable justeret reservekrav, valgte vi de risikofaktorer skøn, korrigeret for de fleste potentielle konfoundere. BMI (kg /m
2) hos voksne blev klassificeret som følger: normal vægt, 18,50-24,99; preobese, 25,00-29,99; fedme, ≥30 [27].
Statistisk analyse
Resume RR skøn med deres tilsvarende 95 konfidensintervaller% blev afledt ved anvendelse af et vilkårligt effekt model [28] baseret på statistisk signifikant heterogenitet. Heterogenitet blev vurderet ved hjælp af
Q
jeg
2
-Statistik (
P
0,10 eller
jeg
2 50% blev anvendt som en tærskel indikerer statistisk signifikant heterogenitet) [29]. Hvis en undersøgelse rapporteret risiko estimater for mænd og kvinder hver for sig, indgår vi begge risikoestimater i metaanalysen, fordi de var baseret på uafhængige stikprøver. Undergruppe-analyser blev udført på tværs af en række centrale undersøgelse egenskaber til at undersøge effekten af potentielle konfoundere, såsom køns- (mænd, kvinder), undersøgelse placering (Asien, Europa, Nordamerika), vurdering af BMI (målt, selvrapporteret), varighed af opfølgning ( 10 år, ≥10years), justering for rygning (ja, nej), fysisk aktivitet (ja, nej), alkoholforbrug (ja, nej), og familie historie af kræft (ja, nej). Offentliggørelse skævhed blev evalueret ved hjælp af Egger test [30] og Begg test [31].
For dosis-respons analyse, antallet af resultater og personer /personår i mindst tre BMI kategorier, og midler eller medianerne af kategorierne, eller hvis ikke rapporteret i undersøgelserne, de anslåede midtpunkter for kategorierne skulle være til rådighed. Når de ekstreme BMI kategorier var åben, brugte vi bredden af den tilstødende tæt sluttede kategori at estimere midtpunkterne [32]. Fordi referencen for eksponering er forskellige, eller ikke nul tværs studier blev centreret dosisniveauer (hver oprindelige ikke-henvisning dosis minus reference dosis inden en undersøgelse), der anvendes til opsummering dosis-respons forhold [33]. Vi udførte en 2-trins random-effects dosis-respons metaanalyse at undersøge potentialet tendens mellem BMI og blærecancer risiko [34, 35]. Dette blev anvendt ved modellering BMI hjælp begrænset cubic spline model med tre knob (2 spline transformationer) valgt ved 10%, 50% og 90% percentiler af distribution [36]. I den første fase blev en begrænset kubisk spline model monteret ved hjælp af generelle mindste kvadraters regression ved at tage hensyn sammenhængen inden for hvert sæt af specifikke relative risici for at estimere de 2 studie-niveau koefficienter og indenfor-studiet kovariansmatricen [34, 35]. I anden fase, afledt vi de overordnede estimater med tilfældige effekter ved at samle undersøgelsens specifikke koefficient skøn og varians /kovariansmatrixer, der var blevet opnået i den første fase [37]. Derfor de kombinerede skøn over HRs for BMI-grupper tage hensyn til såvel variationen inden undersøgelser og variationen mellem undersøgelser. Vi beregnede en
P
-værdien for ikke-linearitet ved at teste den hypotese, at koefficienten for den anden spline var forskellig fra nul [34]. For undersøgelsen indgår i dosis-respons analyse, vi estimeret en RR og tilsvarende konfidensintervaller 95% for en 5 kg /m
2 stigning i BMI.
For at vurdere, om resuméet af resultaterne er robuste, vi gennemførte to følsomhedsanalyser: først, udelade en undersøgelse på et tidspunkt og undersøge indflydelsen af hver enkelt undersøgelse på den samlede relative risiko; sekunder, ved hjælp af andre fraktiler (5, 35, 65 og 95%) af fordelingen som knob for dosis-respons metaanalyse.
Alle statistiske analyser blev udført med Stata, version12 (Stata Corp, College Station, TX).
P
værdier på mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.
Resultater
Undersøgelse egenskaber
Et rutediagram af identifikationen af relevante studier er vist i fig . 1. Femten kohortestudier med 38.072 blære kræfttilfælde blandt 14,201,500 deltagere blev inkluderet i vores meta-analyse. Seks undersøgelser i Nordamerika, 5 i europæisk, 2 i asiatiske, 1 i Australien, og en var det metaboliske syndrom og Kræft-projektet (Me-Can) med emner rekrutteret fra Norge, Sverige og Østrig. Syv studier [11-15,18,23] indgik i dosis-respons analyse. Få studier kontrolleret for fysisk aktivitet [12,14,19] og alkoholforbrug [12,14,19,22], men 12 undersøgelser [11-15,17-21,23,24] kontrolleret for cigaretrygning. Karakteristik af de inkluderede studier i denne metaanalyse blev vist i S1 tabel.
Kategorisk metaanalyse
I forhold til normal vægt, de samlede relative risici og den tilsvarende 95% sikkerhed intervaller på blærekræft var 1,07 (1,01-1,14) og 1,10 (1,06-1,14) for preobese (fig. 2) og fedme (fig. 3), med moderat (
jeg
2 = 37,6% ,
P
= 0,029) og lav (
jeg
2 = 15,5%,
P
= 0,241) heterogene mellem undersøgelser, henholdsvis. Resuméet RR for hver 5 kg /m
2 stigning i BMI var 1,04 (95% CI 1,01-1,07,
jeg
2 = 32,1%,
P
= 0,172 ) (S1 fig)
firkanter viser studie-specifikke relative risici (størrelse af pladsen afspejler undersøgelsen-specifik statistisk vægt, dvs den inverse af variansen)..; vandrette linjer repræsenterer 95% CIs; diamanten angiver resumé risiko estimat i forhold med sin 95% CI. CI, konfidensinterval
Firkanter viser studie-specifikke relative risici (størrelse af pladsen afspejler undersøgelsen-specifik statistisk vægt, dvs. den inverse af variansen).; vandrette linjer repræsenterer 95% CIs; diamanten angiver resumé risiko estimat i forhold med sin 95% CI. CI, konfidensinterval.
Dosis-respons metaanalyse
Ved at bruge begrænset cubic spline model, resultatet viste en lineær sammenhæng mellem BMI og risikoen for blærekræft (
P
ikke-linearitet = 0,467). Når lineære modeller blev monteret, det viste en øget blærekræft risiko på 4,2% for hver 5 kg /m
2 stigning i BMI (fig. 4).
skraverede område repræsenterer 95% konfidensgrænser for monteret kurve.
P
= 0,467 for ikke-linearitet, hvilket indikerer nogen krum forening.
Undergruppe analyse
I undergruppen analyse (tabel 1), udførte vi stratificeret analyse på tværs af en række centrale undersøgelse egenskaber. Stærkere associationer mellem BMI og blærekræft risiko blev fundet, hvis BMI blev vurderet ved selvrapporteret, og hvis den gennemsnitlige alder for deltagerne var over 50 år. Der blev ikke observeret nogen signifikant virkning forskelle for varighed af opfølgning og for køn deltagere. Resuméet RR var lidt højere i asiatiske studier end i nordamerikanske eller europæiske studier til preobese; men for fedme, resuméet RR for nordamerikanske var lidt højere end for de asiatiske eller europæiske studier. Når vi begrænset metaanalysen til undersøgelser, der havde korrigeret for potentielle konfoundere blev en fremtrædende forening observeret. For eksempel blev stærkere associationer fundet i undersøgelser tilpasning til fysisk aktivitet, alkoholforbrug, eller familie historie af kræft så undersøgelser, der ikke justere for sådanne konfoundere. For preobese blev fundet nogle beviser for heterogenitet hos mænd (
jeg
2 = 59,0%), i undersøgelser ligger i Europa (
jeg
2 = 66,4%), i undersøgelser, som BMI blev målt (
jeg
2 = 58,9%).
følsomhedsanalyse
i en følsomhedsanalyse, vi sekventielt udeladt en undersøgelse ad gangen fra den meta-analyse for at undersøge, om de vigtigste resultater var påvirket af en bestemt undersøgelse. De sammenfattende RRs for fedme varierede fra et lavpunkt på 1,08 (95% CI 1,03-1,13) efter udelade den undersøgelse, som Samanic et al. [16] til en høj på 1,11 (95% CI 1,07-1,15) efter udelade den undersøgelse, som Samanic et al. [20], hvilket indikerede associationen mellem fedme og blærecancer blev ikke påvirket af en enkelt undersøgelse. De sammenfattende RRs for preobese varierede fra et lavpunkt på 1,05 (95% CI 0,99-1,12) efter udelade den undersøgelse, som Koebnick et al. [12] til en høj på 1,08 (95% CI 1,02-1,15) efter udelade den undersøgelse, som Samanic et al. [20]. I mellemtiden har vi begrænset analyserne til de undersøgelser, der leveres estimater med udelukkelse af tidlige dødsfald at minimere effekten af omvendt kausalitet. Resultaterne blev ikke ændret væsentligt (resumé RR = 1,06 (95% CI 0,98-1,14,
jeg
2
= 29,9%,
P
= 0,179) for preobese og 1,12 (95% CI 1,06-1,18,
jeg
2
= 13,03%,
P
= 0,222) for fedme). Dosis-respons metaanalyse brugt fire knob på percentiler 5, 35, 65 og 95% af distributionen erhvervede lignende resultater med dosis-respons metaanalyse med tre knob (
P
ikke- linearitet = 0,376).
Offentliggørelse skævhed
P
værdier af Begg test og Egger test var 0,912 og 0,712 henholdsvis. Ingen signifikant publikationsbias blev påvist i vores meta-analyse.
Diskussion
Resultaterne af denne meta-analyse af 15 kohortestudier viser, at preobese har en statistisk signifikant 7% øget risiko for blærekræft , mens fedme øger risikoen for blærekræft med ca. 10%. Dosis-respons metaanalyse tyder på en lineær sammenhæng mellem BMI og blærekræft, og viste hver 5 kg /m
2 tilvækst af BMI svarede til en forøget risiko for blærekræft 4,2%.
Sammenlignet til den tidligere kvantitative gennemgang af Qin et al. [26], vores meta-analyse blev også udforske sammenhængen mellem preobese og blærekræft risiko, og dosis-respons sammenhæng mellem BMI og risikoen for blærekræft blev også undersøgt. I denne opdaterede metaanalyse, selvom sammenhængen mellem BMI og blærecancer risikoen ikke var påvirket af varigheden af opfølgningen, vi kan ikke udelukke muligheden for, at vende kausalitet kunne føre til skæve resultater. Men vores fund af robuste resultater mellem BMI og blærekræft risiko følsomhedsanalyser (begrænset analyse undersøgelser, ekskl tidlige dødsfald) taler imod forestillingen om, at vende kausalitet forklarede vores resultater. Tilstrækkeligt længe opfølgende tider er vigtige, fordi de fleste kræftformer normalt har en latent periode på år eller endda årtier [38]. De fleste undersøgelser, der indgår i vores analyser havde gennemsnitlige opfølgende gange over 10 år, herunder tre undersøgelser med median opfølgning gange på over 15 år. Hvis et sandt sammenhæng mellem fedme og blærekræft eksisterede, bør de opfølgende perioder i vores analyser har været længe nok til at afsløre en sådan sammenslutning.
Selvom rygning er en etableret risikofaktor for blærekræft [39] og mange undersøgelser har indikeret, at rygerens BMI er lavere [40, 41], justering for rygning påvirkede ikke sammenslutning af fedme til blærekræft i vores meta-analyse. Dette antyder, at de biologiske mekanismer, hvorigennem fedme kan øge blærecancer risikoen ikke medieres af indflydelse af rygning, hvilket understøttes af flere kohorteundersøgelser [11-14, 21]. Udover rygning, blev de påvirkninger af andre potentielle konfoundere såsom fysisk aktivitet, alkoholforbrug og familie historie af kræft også estimeret i undergruppe analyse. Vi observerede stærkere foreninger i undersøgelser, der korrigeret for disse konfoundere end undersøgelser, der ikke korrigeret for disse konfoundere. Fordi selvrapporteret BMI kunne føre til misklassifikation skævhed ved at undervurdere den sande BMI, undersøgelser med anvendelse af selvrapporteret BMI viste en stærkere association end dem, der bruger målt BMI. Imidlertid har høj validitet blevet observeret for selvrapporteret og målt højde og vægt [42, 43]. Derfor bør denne undervurdering ikke påvirke den samlede kvalitative følgeslutning, at stigende BMI er forbundet med høj risiko for blærekræft. Endvidere vores meta-analyse, svarede resultaterne når undersøgelser blev stratificeret ved fremgangsmåden ifølge BMI vurdering.
De biologiske mekanismer driver positiv sammenhæng mellem fedme og blærecancer er ikke godt forstået. Fedme er forbundet med forhøjet produktion af insulin, som er en mitogen faktor, der kan også øge tumorvækst ved at øge gratis insulin-lignende vækstfaktor-I [44], som igen ændrer celleproliferation, apoptose og angiogenese [45], og spiller en rolle i blærekræft [46, 47]. Derudover kan fedme også inducere kroniske low-grade inflammation resulterer i en ændring af lokale og systemiske niveauer af cytokiner (fx interleukin-6, C-reaktivt protein) og adipokiner (f.eks leptin, adiponectin) [48], der kan spille en rolle i blære carcinogenese til blærekræft dødelighed [49, 50]. Hver af disse faktorer, selv, kan spille en selvstændig rolle i carcinogenese, er det mere sandsynligt, at disse faktorer handle samarbejdsvilligt i den kræftfremkaldende proces.
Vores metaanalyse har flere styrker. Først, vi begrænset vores analyse til prospektive undersøgelser og udelukkede traditionelle case-control studier, hvilket ville fjerne de påvirkninger forårsager ved recall bias. For det andet, så vidt vi ved for første gang i en meta-analyse blev dosis-respons analyse udført for bedre at beskrive forholdet mellem BMI og blærecancer. For det tredje, et stort antal kohortestudier med relativt lange opfølgning og stor stikprøvestørrelse giver os mulighed for at gennemføre en bred vifte af informative analyser i forskellige undergrupper af befolkningen. Resultaterne var generelt robust og blev ikke påvirket af en særlig undersøgelse.
Men vores metaanalyse har også nogle begrænsninger. Først body mass index normalt har tendens til at svinge overarbejde, men de fleste studier brugte en enkelt måling af BMI ved baseline, som ikke kan afspejle sædvanlige voksen vægt. Stærkere associationer mellem BMI og blærekræft risikerer at blive fundet i undersøgelser, at den gennemsnitlige alder af baseline var mere end 50-år præciseret, at aldre ved baseline kan påvirke sammenhængen mellem BMI og risikoen for blærekræft. Derfor bør fremtidige epidemiologiske undersøgelser overveje de kumulative virkninger af overskydende kropsvægt på risiko blærekræft. For det andet indeholdt undersøgelser i vores meta-analyse anvendes til en lang række BMI og varierende reference- kategorier, som kan påvirke nøjagtigheden af vores resultater i et vist omfang. Men når vi begrænset analysen til undersøgelser, der brugte standard WHO BMI kategorier med normal vægt (18,50-24,99) som reference kategori, resultaterne blev ikke ændret væsentligt (S2 Fig). Vi drøftede også, at problemet ved at udføre en dosis-respons meta-analyse, der var baseret på sammenlignelige fraktiler af fordelingerne af BMI i de underliggende studier. For det tredje er det muligt, at den observerede sammenhæng mellem BMI og blærekræft kan undervurderet eller overvurderet på grund af ikke målt eller residual confounding. Højere BMI tendens til at blive forbundet med andre usunde adfærd (fx lavere niveauer af fysisk aktivitet, højere forbrug alkohol). Men mange af de studier i vores metaanalyse korrigeret for kendte forstyrrende faktorer, og resultaterne var, konsistente i undergruppen analyser.
Sammenfattende resultater fra denne dosis-respons metaanalyse tyder fedme er forbundet med lineær-øget risiko for blærekræft. I betragtning af de stigende rater for preobese og fedme på verdensplan, mere dybdegående undersøgelser berettiget at udrede rollerne for de biologiske mekanismer, der er involveret i fedmerelateret carcinogenese.
Støtte Information
S1 Fig. Forest plot af hver 5 kg /m
2 stigning i BMI og risiko for blærekræft.
Firkanter angiver studere-specifikke relative risici (størrelse af pladsen afspejler undersøgelsen-specifik statistisk vægt, dvs den inverse af den varians); vandrette linjer repræsenterer 95% CIs; diamanten angiver resumé risiko estimat i forhold med sin 95% CI. CI, konfidensinterval
doi:. 10,1371 /journal.pone.0119313.s001
(TIF)
S2 Fig. Forest plot af BMI og risikoen for blærekræft (begrænset analyse undersøgelser, der anvender standard WHO body mass index kategorier).
Firkanter angiver studere-specifikke relative risici (størrelse af pladsen afspejler undersøgelsen-specifik statistisk vægt, dvs. inverse af variansen); vandrette linjer repræsenterer 95% CIs; diamanten angiver resumé risiko estimat i forhold med sin 95% CI. . CI, konfidensinterval
doi: 10,1371 /journal.pone.0119313.s002
(TIF)
S1 PRISMA Tjekliste. PRISMA 2009 tjekliste i denne metaanalyse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0119313.s003
(DOC)
S1 Table. Karakteristik af prospektive studier evaluerer BMI og risikoen for blærekræft
doi:. 10,1371 /journal.pone.0119313.s004
(DOC)
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.