PLoS ONE: Effekt og sikkerhed af Crizotinib blandt kinesiske EML4-ALK-positiv, Advanced-Stage Ikke-småcellet lungekræft Patients

Abstrakt

Introduktion

Vi rapporterer effekten og sikkerheden af crizotinib behandling blandt kinesiske patienter med fremskreden fase NSCLC.

Metoder

Vi retrospektivt analyseret patienter med EML4-ALK positiv fremskreden NSCLC, som blev behandlet med crizotinib fra maj 2012 til august 2013. Baseline kliniske parametre , behandlingsprotokol, respons på behandlingen og overlevelse blev noteret. Det primære mål var at evaluere effekten af ​​crizotinib hos patienter, som tidligere har været behandlede patienter eller som havde dårlig ECOG performance status (PS).

Resultater

Fyrre patienter var evaluerbare for sikkerhed og virkning. Median alder var 43 år, 100% havde adenocarcinom og trin IV sygdom, og 42,5% var kvinder. Seks patienter fik frontline behandling med crizotinib, 17 patienter havde en tidligere behandling, og 17 patienter havde mere end 2 linjer af tidligere behandling. Patienterne fik en median på 5 cyklusser af behandlingen (range 1-15 cyklusser). Efter den første cyklus, 92,5% (37/40) patienter arkiverede partiel remission (PR). Ved slutningen af ​​opfølgningsperioden, den samlede PR sats var 70% (28/40), og progression af sygdom (PD) forekom hos 30% af patienterne (12/40). Den mediane PFS var 28 uger (95% CI 15,4 til 40,5 uger), og median OS var 40 uger (95% CI 38,6 til 49,3 uger). De hyppigste behandlingsrelaterede bivirkninger var opkastning (47,5%), synsforstyrrelser (27,5%) og øget ALAT /ASAT (42%); fleste toksiciteter var Grade 1/2. Observeret behandlingsrelaterede grad 3/4 bivirkninger omfattede øget ALAT /ASAT (10%) og opkastning (5%). Den EML4-ALK fusion sats og antallet af tidligere kemoterapi cyklusser syntes ikke væsentligt påvirke effekten af ​​crizotinib. Imidlertid havde PS 0-2 patienter forbedret PFS (50 uger vs 24 uger, p = 0,015).

Konklusioner

Crizotinib var sikkert, veltolereret, og effektivt i kinesiske patienter med forbehandlede ALK-omlejrede NSCLC. QOL blev forbedret og PS synes at have en virkning på effekten af ​​crizotinib, men før behandling og ALK fusion sats ikke

Henvisning:. Cao Y, Xiao G, Qiu X, Ye S, Lin T (2014 ) Effekt og sikkerhed af Crizotinib blandt kinesiske EML4-ALK-positiv, Advanced-Stage ikke-småcellet lungekræft Patienter. PLoS ONE 9 (12): e114008. doi: 10,1371 /journal.pone.0114008

Redaktør: Renato Franco, Istituto dei tumori Fondazione Pascale, Italien

Modtaget: August 6, 2014 Accepteret: Oktober 15, 2014; Udgivet: 12. december, 2014

Copyright: © 2014 Cao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at for godkendte årsager, nogle adgangsbegrænsninger anvendelse på de data, der ligger til grund for resultaterne. De relevante data ligger til grund for dette papir indeholder kliniske patientinformation. Dataene er tilgængelige for alle interesserede parter efter anmodning til Kiang Wu Hospital Akademisk Udvalg

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at ingen eksisterer konkurrerende interesser.

Introduktion

Mere end 50% af patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) og kendte onkogen mutationer er kandidater til personlig eller målrettet terapi. ALK er en nylig identificeret tyrosinkinase mål i NSCLC [1]. ALK er aberrerende aktiveret af kromosomal omlejring eller inversion, der fører til ekspression af et onkogen fusion kinase, såsom EML4-ALK. ALK-fusionsgenet er fundet hos ca. 5% af kaukasisk NSCLC-patienter og forekommer i 3,3 til 6,1% af kinesiske patienter [2] – [4]. ALK og EGFR er generelt udelukker hinanden, hvilket gør det til et potentielt mål for behandling.

Crizotinib er en oral tyrosinkinasehæmmer der retter sig mod ALK, MET og ROS1. Præklinisk arbejde viste, at cancerceller, der huser EML4-ALK var meget følsomme over for ALK-inhibering [5]. Adskillige fase I og II kliniske forsøg har vist effekten af ​​crizotinib i avanceret-stadie, ALK-positive NSCLC patienter, hvilket resulterer i den fremskyndede godkendelse af crizotinib af FDA i august 2011 [6], [7]. I den nyligt offentliggjorte PROFILE 1007 undersøgelse blev 159 tidligere behandlede patienter randomiseret til at modtage crizotinib eller kemoterapi med pemetrexed eller docetaxel indtil sygdomsprogression. Crizotinib havde en signifikant længere progressionsfri overlevelse (7,7 vs. 3,0 måneder) og en højere samlet responsrate (65,3% vs. 19,5%) end kemoterapi [8]. Tidligere undersøgelser omfattede kun et lille antal asiatiske patienter og kun indskrevet patienter med god PS (ECOG 0-2). Effekten af ​​crizotinib i kinesiske patienter og hos patienter med PS 3 var således ukendt

I denne undersøgelse har vi prospektivt revideret kliniske resultater af kinesisk NSCLC patienter behandlet med crizotinib i vores center og genereret yderligere effekt og sikkerhed. data i disse patienter.

Metoder

patienter og behandling

Fyrre patienter med ALK-positiv, avanceret fase NSCLC, som fik crizotinib i vores center fra maj 2012 til sep 2013 blev efterfølgende revideret. For alle patienter blev ALK positivitet bekræftet lokalt af fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller PCR under anvendelse af indledende diagnostiske eller kirurgiske prøve. Patienter, som havde fået tidligere kemoterapi eller EGFR TKI’er var støtteberettigede. Patienterne fik crizotinib i en dosis på 250/200 mg to gange dagligt.

Effekt vurderinger

Tumor vurderinger blev udført før crizotinib behandling, 4 uger efter den første cyklus, og derefter hver 8. uge. Det primære endpoint var objektiv respons [komplet respons (CR), partielt respons (PR) og stabil sygdom (SD)], som bestemt ved RECIST version 1.0. Sekundære effektmål omfattede progressionsfri overlevelse (PFS), samlet overlevelse (OS), og varigheden af ​​objektiv respons. Livskvalitet (QOL) blev målt ved hjælp Den Europæiske Organisation for forskning og behandling-Livskvalitet Spørgeskema (EORTC QLQ-C30).

sikkerhed og tolerabilitet vurderinger

Forekomsten og sværhedsgraden af ​​bivirkninger blev gradueret ifølge National Cancer Institute fælles terminologi Kriterier for bivirkninger (CTCAE) version 3.0. Fysisk undersøgelse fund, vitale tegn, og laboratorieundersøgelser blev regelmæssigt overvåget.

statistiske analyser

Analyserne i denne undersøgelse var beskrivende og udforskende. Den effektanalyse inkluderede alle patienter, der fik mindst én cyklus af crizotinib. Objektive respons analyser var baseret på alle patienter med evaluerbare tumor målinger. PFS, OS, og varigheden af ​​respons blev estimeret fra Kaplan-Meier kurver. Sikkerhedsanalysen omfattede alle patienter, som færdige mindst én behandlingscyklus.

Etik Statement

Undersøgelsen blev godkendt af den etiske komité i Kiang Wu hospital. Alle patienter forudsat skriftligt informeret samtykke.

Resultater

Baseline demografi for behandlede patienter er opsummeret i tabel 1. Blandt de 40 patienter, der indgår i denne rapport, havde 24 (60%) patienter en ECOG ydeevne status (PS) på 0-2, og 16 (40%) patienter havde PS på 3 eller derover. Alle patienterne havde adenocarcinom, der var negative for EGFR mutationer. Størstedelen (85%) havde fået tidligere kemoterapi, herunder platin dublet regimer. Medianen række tidligere kemoterapi var to. Den bedste reaktion på kemoterapi var PR.

For de 40 patienter, som fik mindst en cyklus af crizotinib, den mediane varighed af behandlingen var 5 cyklusser (interval 1-15 cyklusser). Behandlingen blev afbrudt for sygdomsudvikling i 70% af patienterne; andre grunde til behandlingsophør inkluderet bivirkninger, finansielle problemer og ukendte årsager. Tre patienter krævede dosisreduktion grund af bivirkninger.

Samlet set 37 af 40 (92,5%) patienter opnåede en PR efter den første cyklus af behandlingen (tabel 2). Ingen CR’er blev dokumenteret. Ved afslutningen af ​​studiet opfølgning, blev 28 patienter (70%) klassificeret som at have opnået klinisk fordel (PR eller SD) med en gennemsnitlig varighed på klinisk fordel af 24 (4-60) uger. En patient, en 48-årig mand, opretholdt en PR i 60 uger, og er stadig på behandling. I alt 12 patienter havde sygdomsprogression, herunder 9 tilfælde af hjernemetastaser. Sytten patienter døde under eller efter undersøgelsen. Den mediane OS var 40 uger (95% CI 38,6 til 49,3 uger). (Fig. 1A)

A. Samlet af 40 kinesiske patienter behandlet med crizotinib. B. Progression overlevelse af forskellige PS undergruppe af 40 kinesiske patienter behandlet med crizotinib. PS, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status

Patienter med baseline god (0-2) PS havde et bedre PFS så dem med dårlig ( 3). PS (50 uge vs. 24 uger, p = 0,015). (Fig. 1 B) Andre faktorer, herunder tidligere behandling modtaget, syntes ikke at påvirke effekten af ​​crizotinib (data ikke vist).

Alle patienter havde forbedring i livskvalitet på grund af lindring af lunge cancer-relaterede symptomer. Disse symptomer omfatter smerter, dyspnø, hoste, feber, anoreksi og træthed. De fleste patienter forbedret i løbet af første cyklus af behandlingen. Patienter med dårlig PS og korte levetid også udledt en fordel i form af symptomlindring.

Crizotinib var veltolereret (tabel 3). De mest almindelige bivirkninger observeret med crizotinib blev opkastning (47,5%), forhøjet levertransaminaser (40%), synsforstyrrelser (27,5%) og diarré (5%). Den mest almindelige grad 3/4 bivirkninger forbundet med crizotinib inkluderet forhøjede transaminaser (10%) og opkastning (5%). Fire patienter oplevede grad 3 stigninger i ALAT /ASAT, der fandt sted i den første cyklus af behandlingen. To af disse patienter blev behandlet med en reduceret crizotinib dosis på 250 mg dagligt (fra 250 mg to gange dagligt), uden anden behandling, indtil normal ALT /AST niveauer blev nået. To patienter stoppet Crizotinib indtil ALT normaliseret. Varigheden af ​​reduceret dosis crizotinib eller behandling afbrydelse var 2-3 uger. En patient behandlet med fuld dosis crizotinib (250 mg daglig) klagede over vedvarende opkastninger (2-3 episoder hver dag i den første uge), som ikke reagerer på behandling med en 5-HT3 antagonist. Når dosis blev reduceret til 250 mg én gang dagligt, standsede hun opkastninger. Hun tolererede fuld dosis behandling godt en uge senere, da hun modtog yderligere antiemetisk behandling med aprepitant.

Diskussion

Dette er den første rapport af effekt- og sikkerhedsdata for crizotinib blandt kinesisk patienter. I den foreliggende undersøgelse, vi omfattede patienter med dårlig PS efter omfattende tidligere behandling. Vores data bekræftede, at crizotinib var yderst effektiv i kinesiske patienter, med dårlige PS patienter følger symptomlindring. Tyve-otte patienter (70% af 40 patienter) blev klassificeret som at have opnået klinisk fordel (PR eller SD), med en gennemsnitlig varighed på klinisk fordel af 24 (4-60) uger. Sytten patienter døde under eller efter undersøgelsen. Den mediane OS var 40 uger (95% CI 38,6 til 49,3 uger).

In vitro og in vivo-forsøg har valideret ROS1 og ALK som nyttige mål i NSCLC [9]. Satsen for ALK omlejring er lav blandt NSCLC patienter, og der er ingen forskel i forekomsten mellem asiatiske og ikke-asiatiske patienter. Patienter med vild type EGFR i fremskredent stadium NSCLC har få behandlingsmuligheder, hvis sygdomsprogression opstår efter første- eller anden-line kemoterapi. Godkendelsen af ​​crizotinib giver en mulighed for ALK-positive NSCLC patienter. I PROFIL 1007 undersøgelse af tidligere behandlede patienter med ALK-positiv, avanceret fase NSCLC, crizotinib mere end fordoblet median PFS sammenlignet med standard kemoterapi. I vores undersøgelse, 34 af de 40 patienter havde fået 2-3 linjer af kemoterapi, og 22 af dem afledte klinisk fordel (PR eller SD) fra crizotinib behandling. Vores data viste ikke en signifikant forskel i responsrater afhængigt af antallet af tidligere behandling linjer (data ikke vist).

Blandt 9 patienter, som udviklede PD i hjernemetastaser, 6 patienter havde nye læsioner i hjernen. Crizotinib synes at have dårlig blod-hjerne-barrieren penetration, hvilket reducerer anticancer effekt af dette stof i metastatiske hjernetumorer. Vi formoder, at crizotinib er underlagt den samme mekanisme som EGFR TKI’er, hvor en lav CSF-til-plasma-ratio opstår hos patienter, der fortsat har systemisk sygdomsbekæmpelse med gefitinib eller erlotinib men display progression eller nye debuterende CNS sygdom [10]. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at udforske de farmakokinetiske egenskaber af crizotinib. I øjeblikket, for patienter med nye eller ukontrollerede hjernemetastaser men systemisk sygdom kontrol med crizotinib, foreslår vi strålebehandling til hjernen, mens du tager crizotinib samtidigt. Yderligere undersøgelser er berettiget til at bekræfte denne strategi.

Tidligere undersøgelser kun indskrevet patienter med god PS (ECOG 0-2). Men de fleste patienters performance status forværres efter intens kemoterapi. Orale lægemidler såsom crizotinib er et rimeligt valg af behandling for disse patienter. Vores undersøgelse omfattede 16 patienter med PS 3 eller 4 og korte levealder. Dramatisk effekt blev bemærket i nogle patienter kort efter begyndelsen af ​​behandlingen. Alle 16 patienter oplevede symptomlindring, for eksempel i smerte og anoreksi, som i alvorlig grad kan påvirke QOL. Andre patienter også drage fordel i form af symptomlindring. Som følge heraf blev en væsentlig samlet forbedring i baseline QOL observeret hos patienter behandlet med crizotinib.

De observerede bivirkninger hos patienter behandlet med crizotinib i denne retrospektive undersøgelse var generelt i overensstemmelse med lægemidlets kendte bivirkning (AE) profil. De mest almindelige bivirkninger var opkastning (47,5%), forhøjede levertransaminaser (40%), synsforstyrrelser (27,5%) og diarré (5%). De mest almindelige grad 3/4 bivirkninger omfattede forhøjede transaminaser (10%) og opkastning (5%). Kun få patienter, der er nødvendige dosisændringer eller behandling pauser.

Konklusion

Vores data er i overensstemmelse med tidligere rapporterede virkning og sikkerhed er og yderligere understøtte brugen af ​​crizotinib i patienter med ALK-positiv lungekræft .