PLoS ONE: Trial-Based Cost-Utility Analyse af Icotinib versus Gefitinib som Second Line Therapy for Advanced ikke-småcellet lungekræft i China

Abstrakt

Baggrund

Vores mål er at sammenligne cost-utility af icotinib og gefitinib for den anden linje behandling af fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) fra perspektivet af den kinesiske sundhedssystem.

Metoder

Model teknologi blev anvendt til at vurdere data fra randomiserede kliniske forsøg og de direkte medicinske omkostninger fra perspektivet af det kinesiske sundhedssystem. Femårige kvalitetsjusterede leveår (QALY) og trinvise cost-utility-forhold (ICURs) blev beregnet. En-vejs og probabilistisk følsomhedsanalyser (PSA) blev udført.

Resultater

Vores model foreslog, at den mediane progressionsfri overlevelse (PFS) var 4,2 måneder i icotinib gruppen og 3,5 måneder i den gefitinib gruppen, mens de var 4,6 måneder og 3,4 måneder, henholdsvis i forsøgene. Den 5-årige QALY var 0,279 i icotinib gruppen og 0,269 i gefitinib gruppen, og efter medicinske omkostninger var $ 10662,82 og $ 13127,57. Den ICUR /QALY af icotinib versus gefitinibs præsenteret negativt i denne undersøgelse. Den mest følsomme parameter til ICUR var nytten af ​​PFS, der spænder fra $ -1,259,991.25 til $ -182,296.61; følgelig icotinib behandling konsekvent repræsenterede en dominerende cost-utility-strategi.

Konklusioner

icotinib strategi, som en anden-line behandling for avanceret NSCLC patienter i Kina, er den foretrukne strategi i forhold til gefitinib på grund af den dominerende cost-utility. Desuden icotinib viser en god helbredende virkning og sikkerhed, hvilket resulterer i en stærk efterspørgsel efter det kinesiske marked

Henvisning:. Zhang C, Zhang H, Shi J, Wang D, Zhang X, Yang J, et al . (2016) Trial-Based Cost-Utility Analyse af Icotinib versus Gefitinib som Second Line Therapy for Advanced ikke-småcellet lungekræft i Kina. PLoS ONE 11 (3): e0151846. doi: 10,1371 /journal.pone.0151846

Redaktør: Rafael Rosell, catalansk Institute of Oncology, SPANIEN

Modtaget: November 7, 2015; Accepteret: 4 marts 2016; Udgivet: 25 Mar 2016

Copyright: © 2016 Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

for nylig den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR), udtrykt i den faste tumor af epitelial oprindelse, er blevet påvist som en af ​​de vigtigste onkogene drivere. Overekspression af EGFR er blevet rapporteret og impliceret i patogenesen af ​​mange humane maligniteter, herunder NSCLC [1]. Behandling med EGFR-tyrosinkinaseinhibitorer (TKI’er) har vist signifikant overlevelse fordel for avancerede NSCLC patienter med EGFR (+). Fremskreden NSCLC med muteret epidermal vækstfaktorreceptor have betydelige reaktioner på EGFR TKI’er, synes det at være en væsentlig overlevelsesfordel [2,3]. Det er rapporteret, at patienter med EGFR (+) er følsom over for EGFR TKI’er og EGFR (+) forekommer hyppigere hos asiatiske patienter end hvide patienter [4,5,6,7].

Den mundtlige anti-cancer lægemidler, som hæmmer EGFR, gefitinib (Iressa) var den første EGFR TKI’er anvendt til fast-tumorterapi og det havde fremragende præstation i den kliniske behandling af tidligere [8,9]. Den icotinib (Commana, Betta Pharmaceuticals Co. Ltd, Hangzhou, Kina) blev godkendt af den kinesiske stat Food and Drug Administration (SFDA) i juni 2011. Tidligere undersøgelser havde vist, at icotinib havde en god effekt og tolerabilitet som monoterapi til EGFR (+ ) NSCLC [10,11,12,13]. Før fremkomsten af ​​icotinib, kun gefitinib og erlotinib var tilgængelige på det kinesiske marked, mens både de fleste patienter og medicinske forsikringsselskaber ikke havde råd til dem på grund af de meget akkvisitive priser, så der var et behov i Kina til at udvikle innovation lægemidler, herunder icotinib med uafhængige intellektuelle ejendomsrettigheder. I denne undersøgelse vurderet, cost-utility af icotinib og gefitinib som en anden-line behandling for avanceret NSCLC ved pharmacoeconomics metoder.

Materialer og metoder

Data og sygehistorie var fra kliniske forsøg [12], der blev gennemført i 27 centre i Kina. Vi udviklede Markov model til at afspejle udviklingen af ​​avanceret NSCLC.

Model Struktur

Vi brugte en Markov beslutning model til at vurdere de 5-års kliniske resultater og økonomiske investeringer på to målrettede lægemidler. 5-årig tidshorisont kan afspejle næsten hele sygdomsprogression og overlevelse fordele fra second-line behandling for avanceret NSCLC patienter [12,14].

Beslutningen model for NSCLC bestod af tre gensidigt udelukkende sundhedsmæssige tilstande : progressionsfri overlevelse (PFS), sygdomsprogression (DP) og død (figur 1). Ved udgangspunktet, alle patienterne var i PFS tilstand og længden af ​​hver cyklus var 21 dage for de to grupper. Som tiden fulgte, overført patienterne gradvist fra PFS → DP, DP → død. Når patienterne ind i en ny tilstand, kunne de ikke returnere den oprindelige tilstand. Ved afslutningen af ​​hver cyklus, kan patienterne blive i PFS, eller udvikle sig i DP eller død og død tilstand var den sidste. Hele patienter ind i døden staten som tiden gik længe nok.

Vi byggede en Markov model til at estimere de direkte kliniske omkostninger, og kvalitet leveår (QALY) fik fra de praktiske forsøg [ ,,,0],12]. Resultaterne blev præsenteret som trinvise cost-utility-forhold (ICURs).

En hypotetisk kohorte, der var klinisk ligner de avancerede NSCLC patienter i noninferioritet forsøg indtastet i modellen [12]. De hypotetiske patienter, i en alder af 28-75, histologisk eller cytologisk bekræftet trin IIIB eller IV NSCLC med progression efter mindst én platinbaseret kemoterapi blev randomiseret til at modtage icotinib (n = 199) eller gefitinib (n = 196).

Medicin metode er som følger:

Icotinib behandling, 125 mg /tid, 3 gange om dagen, indtil sygdomsprogression eller uacceptable bivirkninger forekomme,

Gefitinib behandling, 250 mg per dag, indtil sygdomsprogression eller uacceptable bivirkninger opstår.

Det blev antaget, at alle patienter fik aktiv behandling med docetaxel 75mg /m

2 på dag 1 af hver 3-ugers cyklus for 6 cykler efter sygdomsprogression [15,16].

Indsamling og analyse af kliniske data

de kliniske data blev udtrukket fra randomiserede, dobbeltblindede fase 3 noninferioritet forsøg [12 ] .En Weibull model var udstyret til data udtrukket fra Kaplan-Meier overlevelse PFS og OS kurver til at estimere overgangssandsynligheder for hver 21 dage. Gyldigheden kan bestemmes ved at sammenligne PFS og OS beregnet ud fra modellen med median PFS og OS fås fra egentlige retssag.

To parametrisk Weibull overlevelse analyser ved hjælp af STATA pakkeversion 12.0 (Stata Corp, College Station, Texas, USA), blev monteret på PFS og OS data fra forsøget, så fik vi de to vigtigste parametre for skalaen (λ) og form (γ). Parameteren skala (λ) er relateret til måling tidsenhed. Formen parameter (γ) definerer faren funktion til at øge eller mindske med stigende tid; γ 1 indikerer en stigning af den fare sats i ikke-lineær mønster. Tiden-afhængighed overgang sandsynlighed blandt PFS, kunne DP og død være kommet med følgende formel:

Fordi vores økonomiske analyse er baseret på model-teknologi og litteratur, denne undersøgelse ikke kræver den etiske godkendelse fra Medical etiske komité Nanjing Jiangning Hospital.

medicinske omkostninger

Medicinske omkostningsdata var fra perspektivet af kinesisk sundhedssystem. Kun direkte medicinske omkostninger blev overvejet, mens indirekte omkostninger produktivitet tabt, psykisk sygdom, eller transport osv blev udelukket. I denne undersøgelse medicinske omkostninger hovedsageligt inkluderet: narkotika, behandling for bivirkninger (ADR), og opfølgning eksamen i DP tilstand. Priserne på icotinib og gefitinib var $ 449,80 /enhed (125mg * 21pills) og $ 865,94 /enhed (250mg * 10 piller) hhv. I hver 21-dages cyklus, blev 63 piller af icotinib eller 21 piller af gefitinib leveres til hver gruppe. Derfor omkostningerne var $ 1,349.40 eller $ 1,818.48 i overensstemmelse hermed (Den recept blev nævnt ovenfor). Den høje pris på hver medicin var en central udfordring for de fleste fremskreden NSCLC patienter. Begge producenter havde lovet, at alle kvalificerede patienter kunne få gratis medicin uden beregning. AstraZeneca annoncerede gefitinib Patienter Assistance Program (GPAP) at yde hjælp til egnede patienter. Patienter, der ville være berettiget til at modtage behandling, skal opfylde kravene: 1) patienter havde taget gefitinib uafbrudt i 5 måneder og sygdom ikke forværredes; 2) de var handicappede patienter. Beta Pharma tilbudt gratis icotinib for alle NSCLC patienter, som havde taget icotinib uafbrudt i 6 måneder uden tumor progression.

Fordi ICUR hovedsageligt skyldes forskellen i kliniske resultater og omkostninger, det var korrekt at udelukke ethvert element, der havde ingen forskel mellem de to grupper såsom læge besøg, omkostninger pleje, biokemiske test omkostninger, computertomografi (CT) undersøgelse omkostninger. De vigtigste omkostninger pr cyklus kommer hovedsagelig fra ordineret medicin og behandling af ADR. Forekomsten af ​​bivirkninger i target terapi var mindre end den kemoterapibehandling. I vores kliniske forsøg, var The ADR’er nytte refereres fra litteraturgennemgang [15,17]. Det er velkendt for onkologi eksperter, svære smerter og Blodstyrtning opført i eksperimentelle artikler blev forårsaget af kræft i sig selv i stedet for ADR, derfor udgifterne til behandling dette symptom ikke blev betragtet.

Utility Værdier

i denne undersøgelse blev helbredstilstand brugsværdi opnået fra litteraturen [18,19] .Vi antages, at sundhedsmæssige forsyningsvirksomheder af patienter i Kina var den samme som for Storbritannien. På grund af færre bivirkninger forårsaget i orale målrettede behandlinger, sundhed forsyningsselskaber værdi var højere end kemoterapi. De sundhedsmæssige forsyningsvirksomheder blev beregnet på grundlag af tidligere arbejde. Nytteværdien af ​​PFS i målrettede narkotika terapi var 0,673, og den tilsvarende nytten af ​​PS var 0,473. Hvis de samme bivirkninger forekom i begge grupper, vi overtog den reducerede nytteværdi ville være lignende. De mest almindelige bivirkninger i dette forsøg blev opført som diarré, kvalme, udslæt, og opvokset aminotransferase, og den tilsvarende nytteværdi var 0,606, 0,605, 0,621 og 0,639.

Beregning

De omkostningsdata forekomsten af ​​ADR, og modelparametrene beregnet ud fra nytten af ​​forskellige tilstande blev opsummeret i tabel 1. Vi input modelparametrene i TreeAge software og udført envejs følsomhedsanalyse og probabilistisk følsomhedsanalyse (PSA) på samme tid .

data er i 2014 US dollars.

Etik Statement

vores undersøgelse benyttes metoden med matematisk model, ikke en egentlig kliniske forsøg, og vores undersøgelse didn ‘t overtræder etiske restriktioner.

Resultater

model Validation

Overlevelse analyser fra Markov model og det kliniske forsøg blev præsenteret i tabel 2. det kliniske forsøg viste, at medianen PFS og OS var 3,4 og 13,9 måneder i gefitinib gruppe, sammenlignet med 4,6 og 13,3 måneder i icotinib gruppe henholdsvis. I Markov model, de tilsvarende data for gefitinib gruppen var 3,5 og 14,0 måneder, og data fra icotinib var 4,2 og 13,6 måneder. Forskellene i PFS og OS data mellem modellen og den kliniske eksperiment var svag, med angivelse af pålideligheden og nøjagtigheden af ​​denne matematiske model.

(måned).

Parametre for Weibull Modeller

vi brugte STATA pakke (version 12) til at passe data fra PFS og OS fra forsøget, og så fik vi to centrale parametre for skalaen (λ) og form (γ). Vi skrev en overlevelse sandsynlighed formel og beregnet overlevelsen af ​​forskellige perioder. Weibull parametre er som tabel 3 følger:

Den medicinske Investment og sundhedsresultater af 5 Years

Vi importerede modellens parametre i TreeAge software med baseline på 5 år, og vurderes de 5-årige kliniske resultater og økonomiske investeringer på to målrettede lægemidler. Den 5-årige QALY var 0,279 i icotinib gruppen og 0,269 i gefitinib gruppen, og de tilsvarende medicinske omkostninger var $ 10662,82 og $ 13127,57. Den ICUR /QALY af icotinib versus gefitinibs præsenteret negativt i denne undersøgelse. Ifølge WHO anbefalinger [20], det var betydeligt økonomisk når ICUR /QALY var mindre end én gang af bruttonationalproduktet (BNP), men ICUR /QALY var negativ i denne undersøgelse. Vi kunne sige, at icotinib havde absolut fordel i anden linie behandling af fremskreden NSCLC sammenlignet med gefitinib.

Følsomhed Analyser

Vi brugte envejs følsomhedsanalyse og PSA for at vurdere effekten af ​​modelparametre om resultaterne og indflydelse grad på resultaterne.

Som vist i figur 2 af envejs følsomhedsanalyse, vi opnåede de følsomme parametre, herunder nytten af ​​PFS, udgifter til icotinib per cyklus (≤ 9), omkostninger af gefitinib per cyklus (≤7), nytten af ​​DP (0,19-0,56), risiko for diarré i icotinib gruppe (1,4-2,6), og rabat (0-8%) i en faldende orden. Blandt dem, nytten af ​​PFS var den mest følsomme parameter, der påvirkede ICER resultat, der spænder fra $ -1,259,991.25 til $ -182,296.61.

Vi har også gennemført PSA at undersøge cost-utility acceptabel kurve under forskellige Villighed -For Pay (WTP) (figur 3). Generelt vil sandsynligheden om forskellige behandlingsstrategier med cost nytte fordel ikke variere med en stigende WTP. Fig 3 anførte situationen for acceptabel kurve om omkostninger og nytte af den anden linje behandling af fremskreden NSCLC på forskellige WTP. Trods en stigende WTP, icotinib tilgang var konsekvent en foretrukken strategi. Ifølge WHO anbefalinger, det var betydeligt økonomisk når ICUR /QALY-forholdet var mindre end én gang af bruttonationalproduktet (BNP) [20]. Som en kendsgerning, at ICUR /QALY forholdet var negativ i vores undersøgelse. Der var ingen tvivl om, at icotinib havde en konkurrencemæssig fordel i anden linie behandling for avanceret NSCLC forhold til gefitinib.

Diskussion

I udviklede lande eller udviklingslande, lungekræft er den hyppigste årsag af cancer-relaterede dødsfald i de senere år. Statistik viste, at der var 219,440 nydiagnosticerede tilfælde og 159,390 dødsfald i USA i 2009. NSCLC er den mest almindelige, der tegner sig for ca. 80% form for sager lungekræft [2]. Kemoterapi har været hjørnestenen i behandling for NSCLC i lange perioder. Målrettet terapi er en effektiv behandling og effektivt kan forhindre yderligere forværring. Udviklingen af ​​EGFR TKI’er til klinisk brug, og de nyopdagede EGFR mutationer i NSCLC har resulteret i et betydeligt antal undersøgelser og publikationer på området. Til dato har EGFR mutation analyse ved direkte genomisk sekventering været den mest undersøgte og pålidelig metode til at forudsige respons på EGFR TKI’er. EGFR TKI’er kan være særligt gavnligt i kinesisk fordi EGFR-mutationer er mere almindelige i asiatiske befolkning (40-50%) end i hvide mennesker (10%) [21,22,23]

Gefitinib var den første målrettede terapi lægemiddel, der giver en behandlingsfremgangsmåde til patienter med fremskreden NSCLC i Kina. Selvom målrettede lægemidler er særlig vigtig i kampen mod kræft, men høj pris gør gefitinib uoverkommelige for langt størstedelen af ​​de kinesiske patienter. Forud for indførelsen af ​​icotinib, kun gefitinib og erlotinib var tilgængelige på det kinesiske marked, mens både de fleste patienter og medicinsk forsikringsselskaber ikke havde råd til dem på grund af de meget akkvisitive priser. Heldigvis med appellen fra Kina Charity Føderation mange målrettede lægemidler fabrikanter lanceret gratis donationer til de egnede patienter. Zhu et al [24] sammenlignet forskellen på den økonomiske byrde af patienter, der deltager i GPAP programmet og ikke-deltagere opretholde den anti-cancer terapi efter førstevalgsbehandling. For eksempel på et år behandling, stoffet udgifter til gefitinibs gruppe deltager i GPAP programmet var kun $ 8,980.4. Uden GPAP, ville omkostningerne være $ 13,775.3 med en stigning på 53%. Den lange tid behandling kan gøre en mere dramatisk forskel i narkotika omkostninger, hvilket tyder på den afgørende betydning af frie donationer til patienterne.

Icotinib er en meget få innovative lægemidler med sine uafhængige intellektuelle ejendomsrettigheder i Kina. Kina har en særlig høj efterspørgsel efter anti-lungecancer lægemiddel på grund af den høje forekomst af lungecancer. Icotinib, et oralt indgivet EGFR TKI, har kraftig antitumor-aktivitet in vitro og in vivo [25]. Desuden viste icotinib høj specificitet og selektivitet til sit mål EGFR i et præklinisk kinase profilering undersøgelse: kun EGFR mutanter blev hæmmet blandt 88 kinaser profilerede. Den kliniske fordel ved icotinib blev vist i et fase 2 studie, hvor 103 patienter blev indskrevet på ti dosisniveauer. Objektive reaktioner blev noteret i 29,2% af patienterne blev sygdomsbekæmpelse opnået i 78,1%, blev rapporteret tre komplette responser. [11,26,27]

Hvad nu, dette er den første evaluering af omkostningseffektiviteten nytte af icotinib versus gefitinib som anden-line behandling for avanceret NSCLC baseret på kliniske forsøg ved hjælp af Markov-modellen. Selv om der er ingen forskelle i effekt resultater mellem icotinib og gefitinib skal icotinib administreres 3 gange om dagen med en overskuelig lavere patient overholdelse i forhold til én gang daglig tidsplan for gefitinib. Patienter i icotinib gruppe ejede høj EGFR WT-forhold (57%) [12], og denne del af patienterne ville skred hurtigt. Det gør icotinib gruppe betale for en kortere tid i de foregående seks måneder end det gefitinibs gruppe i de foregående 5 måneder. Dette bør være en grund til, at icotinib gruppe prissat mindre.

Der er mange uundgåelige begrænsninger i vores undersøgelse. Først og fremmest kunne vi ikke samle en temmelig stor mængde af behandlingsrelaterede specifik omkostningsdata for vores forskning. Kliniske læger og narkotika fabrikanter meste fokuseret på de kliniske hede resultater, og de sjældent betalt mere opmærksom på de medicinske omkostningsdata. For det andet kan denne undersøgelse autentisk afspejle den virkelige situation, hvis du bruger den autoritative kinesiske sundhed nytte, ikke forsyningsselskaberne data fra Nafees ‘forskning, der udføres i britisk. For det tredje var det praktisk taget umuligt at udføre de langsigtede kliniske forsøg. For at opnå de langsigtede sundhedsresultater, forskere normalt designet model metoder til at ekstrapolere de overlevelsesdata. Selvom model tilbyder et værktøj til at analysere og forudsige naturlig udvikling af sygdommen, mens det ikke ville præcist afspejler patientens hele sygdomsprogression i selve kliniske forsøg. Sidst men ikke mindst, i den periode, faktisk klinisk behandling af kræft, mange adjuverende behandlinger, herunder immunterapi, traditionel kinesisk medicin og så videre kan have betydelige indflydelse på udgifterne til kræftbehandling. Især var traditionel kinesisk medicin bredt accepteret i Kina, og det blev almindeligt anvendt i klinisk praksis, herunder behandling af fremskreden NSCLC. For at forenkle vores vurdering, vi udelukkede disse adjuvans terapier.

Siden markedsføringen af ​​icotinib er situationen, at det kinesiske marked blev monopoliseret af importerede lægemidler har ændret sig. Som et resultat, priserne på målrettede lægemidler faldt. Dette hjælper imødekomme den stigende efterspørgsel af målrettede lægemidler til behandling af fremskreden NSCLC på det kinesiske marked. Dette faktum fremhævede betydningen, at Kina selvstændigt bør udvikle innovation narkotika af deres egne til at sikre overkommelige receptpligtig medicin dækning.

I de udviklede lande eller udviklingslande, medicinske ressourcer er forholdsvis begrænset, men værdifuldt at beskytte sundheden. Sundhed politikerne nødt til at afsætte ressourcer på den mest cost-utility måde, hvilket giver de bedste sundhedsresultater for de begrænsede ressourcer. Vi lancerede først den økonomiske vurdering af icotinib for second-line behandling for avanceret NSCLC ved hjælp af en matematisk model baseret på den faktiske kliniske forsøg. Vores resultater vil give oplysninger, der er til gavn for brug den rationelle narkotika, valget af et bestemt lægemiddel i patienter, sundhedspolitiske beslutningstagere fra regeringen

Konklusioner:. Som en anden-line behandling for de avancerede NSCLC patienter i Kina, icotinib viser bedre cost-utility sammenligne med gefitinib.

Støtte Information

S1 fil. Databehandling

doi:. 10,1371 /journal.pone.0151846.s001

(ZIP)