PLoS ONE: trombocyttal Målt Før Cancer Development er en risikofaktor for Future Symptomatisk Venøs tromboemboli: Den Tromsø Undersøgelse

Abstrakt

Baggrund

Forhøjet trombocyttallet er forbundet med risiko for venøs tromboemboli i kræftpatienter initierende kemoterapi. Det vides ikke, om denne risiko ved trombocyttallet er kausal eller blot afspejler den maligne sygdom. Vi undersøgte, om præ-kræft trombocyttallet alene eller sammen med høj leukocyttal var forbundet med risiko for venøs tromboemboli hos individer, der gjorde og ikke udviklede kræft i løbet af opfølgning i en populationsbaseret kohorte studie.

Metoder

trombocyttal og andre baseline karakteristika blev målt i 25160 oprindeligt kræft-fri forsøgspersoner, der deltog i Tromsø Undersøgelse i 1994-1995. Incident kræft og symptomatiske venøse tromboemboli hændelser blev registreret indtil den 31. december

st, 2009. Multivariable Cox regressions modeller blev anvendt til at beregne hazard ratio for venøs tromboemboli tværs kategorier af blodplader ( 40

th, 40-80

th, og . 80

percentil) med 95% konfidensinterval

Resultater

Under opfølgning, 2082 forsøgspersoner blev diagnosticeret med kræft. Trombocyttal blev målt i gennemsnit 8,3 år før kræftdiagnose. Der var 129 venøs tromboemboli begivenheder i kræft kohorte (13,5 pr 1000 personår) og 377 i den ikke-cancer kohorte (1,2 per 1000 personår). Hos cancerpatienter, præ-kræft trombocyttal over 80

percentil (≥295 x 10

9 /l) var forbundet med en 2 gange højere risiko for venøs tromboemboli (Hazard ratio: 1,98, 95% sikkerhed interval 1,21-3,23) sammenlignet med trombocyttal under 40

percentil ( 235 × 10

9 /L). Samtidige høje blodplader og leukocyttal viste en synergistisk effekt på VTE risiko. I kræft-fri forsøgspersoner blev ingen sammenhæng fundet.

Kommentar

Som konklusion, præ-kræft trombocyttal var forbundet med risiko for symptomatisk venøs tromboemboli hos kræftpatienter, men ikke i kræft-fri emner. Vores resultater tyder på, at trombocyttallet og blodplade-leukocyt interaktioner kan spille en rolle i patogenesen af ​​kræft-relaterede venøs tromboemboli

Henvisning:. Jensvoll H, Blix K, Brækkan SK, Hansen JB (2014) trombocyttal Målt forud for Cancer Development er en risikofaktor for Future Symptomatisk Venøs tromboemboli: The Tromsø Study. PLoS ONE 9 (3): e92011. doi: 10,1371 /journal.pone.0092011

Redaktør: Herbert B. Tanowitz, Albert Einstein College of Medicine, USA

Modtaget: November 21, 2013; Accepteret: 16 Februar 2014; Udgivet: 18 marts 2014

Copyright: © 2014 Jensvoll et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Alle forfattere understøttes af forskningsmidler fra Nordnorge Regional Health Authority (URL: https://www.helse-nord.no/). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Sammenhængen mellem malign sygdom og venøs tromboemboli (VTE) blev beskrevet af Armand Trousseau i 1860’erne [1]. VTE, som omfatter dyb venetrombose og lungeemboli, er stadig en hyppig komplikation og en førende dødsårsag i cancerpatienter [2]. Samlet set er cancer associeret med 20-30% af indfaldende VTE tilfælde [2]. En nylig metaanalyse rapporterede, at den årlige forekomst af VTE hos patienter med cancer varierede mellem 0,5% og 20%, afhængigt af kræft sites, scene, kræftbehandling og tid siden diagnose [3]. Desuden kræftpatienter med VTE har flere blødende komplikationer på antikoagulationsbehandling [4], højere tilbagevendende VTE [4] og mere hyppige og langvarige hospitalsophold [5] i forhold til VTE patienter uden malignitet.

blodplader afgørende hæmostase og dannelsen af ​​både arteriel [6] og venøs trombose [7] ._ ENREF_12 Cancer repræsenterer en hyperkoagulerbar tilstand, hvor aktiverede blodplader fremmer angiogenese, tumorprogression og metastase [8], [9]. En forhøjet antal blodplader er et almindeligt fund og en stærk prædiktor for nedsat overlevelse hos cancerpatienter [8], [10]. Trombocyttallet er ikke forbundet med fremtidig VTE i populationsbaserede kohorter [11] – [13], men undersøgelser af kræftpatienter indlede kemoterapi har vist, at en høj trombocyttal forudsiger øget risiko for VTE [14] – [16]. Da en forhøjet blodpladetal hos patienter med aktiv cancer måske blot afspejler en aggressiv sygdomstilstand med en højere trombotisk potentiale, vides det ikke, om der er en årsagssammenhæng mellem trombocyttallet og VTE risiko hos kræftpatienter.

Til behandle dette spørgsmål, vi brugte data fra Tromsø Study, en stor populationsbaseret kohortestudie, at undersøge, om præ-kræft trombocyttal var forbundet med øget risiko for symptomatisk VTE hos forsøgspersoner, som udviklede kræft i løbet af opfølgning og hos personer, som forblev cancer-fri. For nylig, høj leukocyttal måles før cancerudvikling blev vist at forudsige VTE hos cancerpatienter [17]. Sammen med en biologisk rationale for blodplade-leukocyt interaktioner i venøs trombose [7], [18], dette tilskyndet os til at undersøge den kombinerede virkning af blodplader og leukocyttallet om fremtidig risiko for VTE.

Metoder

Etik erklæring

undersøgelsen blev godkendt af det regionale udvalg for medicin og sundhed Etik i det nordlige Norge, og deltagerne gav deres skriftlige godkendelse.

Study befolkning

Deltagerne blev rekrutteret fra den fjerde undersøgelse af Tromsø Study, der blev gennemført i 1994-1995 en enkelt center, forudbestemt befolkning-baseret undersøgelse. Alle indbyggere i alderen over 24 år, der bor i kommunen Tromsø var inviteret og 27 158 deltog (77% af den støtteberettigede befolkning). Emner, der ikke samtykke til medicinsk forskning (n = 202), der ikke længere var registreret som indbyggere i kommunen Tromsø (n = 44) på ​​tidspunktet for indskrivning, med en tidligere diagnose af kræft (n = 764) eller VTE (n = 53), eller med manglende værdier for blodplader (n = 808) blev udelukket. For at minimere muligheden for, at blodpladetælling ved baseline kunne forvirres af okkult malignitet blev individer med en kræftdiagnose i det første år efter indskrivning udelukket fra analyserne (n = 127). Det samlede undersøgelse bestod af 25 160 individer. Incident kræftdiagnose og VTE begivenheder blandt undersøgelsens deltagere blev registreret fra datoen for tilmelding (1994-1995) til slutningen af ​​opfølgningen, December 31

st, 2009.

Baseline målinger

Baseline oplysninger i Tromsø Study blev opnået ved fysisk undersøgelse, blodprøver og selvadministrerede spørgeskemaer. Blodprøverne blev indsamlet fra antecubital vene og analyseret på afdelingen for Klinisk Kemi, University Hospital of North Norway. Til måling af blodpladetællinger blev 5 ml blod trukket ind en lejer rør indeholdende EDTA som antikoagulerende middel (K3- EDTA 40 pi, 0,37 mol /l pr rør) og analyseres inden for 12 timer ved en automatiseret blod celletæller (Coulter Counter ®, Coulter Electronics, Luton, UK). Krop højde og vægt blev målt hos personer iført let tøj og ingen sko. Body mass index blev beregnet som vægt i kg divideret med kvadratet på højden i meter (kg /m

2). Information om aktuelle daglige rygning status, historie af hjerte-kar-sygdom (myokardieinfarkt, angina eller slagtilfælde), diabetes, højere uddannelse (universitet /college-niveau) og fysisk aktivitet (træning, der forårsagede sveden eller åndenød ≥ én time om ugen) blev opnået fra selvadministrerede spørgeskemaer.

Identifikation og validering af kræft- og venøs tromboemboli diagnose

oplysninger om datoen for kræft diagnose, placering af sygdommen (ICD-7-koder 140-205) og cancer stadie (lokaliseret sygdom eller tilstedeværelsen af ​​regionale /fjernmetastaser) blev opnået fra kobling til Cancerregisteret af Norge. Patienter med ikke-melanom hudkræft (ICD 191,0-191,9) blev klassificeret som kræft-fri. Den Cancerregisteret Norges er en komplet og gyldig registreringsdatabasen; en nylig evaluering af datakvalitet viste 98,8% fuldstændighed, hvoraf 94% havde organspecifik morfologi [19].

Første liv gang VTE begivenheder under opfølgning blev identificeret ved at søge på hospitalet udledning diagnose registreringsdatabasen, proceduren for radiologi register og obduktionen registreringsdatabasen på University Hospital of North Norway, tidligere beskrevet af Braekkan et al [13]. The University Hospital of North Norge er det eneste hospital betjener kommune Tromsø, og alle relevante diagnostiske procedurer og hospitalsbehandling leveres her. Udledningen diagnose registreringsdatabasen omfatter både ambulante klinik besøg og indlæggelser. Den medicinske rekord for hver potentiel tilfælde af VTE blev revideret af uddannet personale, og en VTE begivenhed blev overvejet verificeret og registreret, når tilstedeværelsen af ​​kliniske tegn og symptomer på dyb venøs trombose eller lungeemboli blev kombineret med objektiv bekræftelse tests (kompression ultralydsundersøgelse, flebografi, spiral computertomografi, perfusion-ventilation scanning, pulmonal angiografi, obduktion), og resulterede i en VTE diagnose som krævede behandling. VTE sager fra obduktionen registreringsdatabasen blev registreret, når dødsattesten angivet VTE som dødsårsag eller en betydelig tilstand forbundet med døden.

En VTE begivenhed blev klassificeret som kræft-relaterede, hvis det skete inden for et år forud for den kræftdiagnose (okkult cancer) eller efter (åbenlys kræft). Provokerende faktorer (andre end kræft) på tidspunktet for VTE diagnosen blev registreret for alle VTE begivenheder. Disse omfattede operation eller traume inden for de sidste 8 uger, akutte medicinske tilstande (akut myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde eller større infektionssygdom), immobilisering (sengeleje 3 dage, kørestol brug, langdistanceflyvninger rejse på mere end 4 timer i fortiden 14 dage) eller andre provokerende faktorer, der er beskrevet af lægen i journal (f.eks intravaskulært kateter).

statistiske analyser

for hver deltager persons-års opfølgning blev påløbet fra den dato, for optagelse i 1994-95 og til datoen for en VTE begivenhed, migration, død eller til slutningen af ​​undersøgelsesperioden (31. december

st, 2009), alt efter hvad der kom først. Emner, som udviklede kræft i løbet af opfølgning bidrog med personår i den ikke-cancer kohorte fra baseline dato optagelsen indtil et år før deres kræftdiagnose. Derefter de bidrog med personår i kræft kohorte (fra datoen et år forud for kræft diagnose) til slutningen af ​​opfølgningen. Kontakten for kræft status et år før kræftdiagnose blev valgt med henblik på at medtage VTE, der fandt sted i overværelse af okkult cancer som kræftrelaterede VTE.

STATA nptrend kommando, en ikke-parametrisk test for trend tværs bestilt grupper, blev anvendt til at vurdere p-værdier for lineære tendenser i fordelingen af ​​baseline variable (tabel 1) og kræftdiagnoser (tabel 2) på tværs af kategorier af blodplader. Multivariable Cox proportionel risiko regressions modeller blev anvendt til at beregne hazard ratio (timer) med 95% konfidensintervaller (CIS) for VTE tværs kategorier af blodplader ( 40

th, 40-80

th, og 80

th percentiler), i kræft og ikke-kræft kohorter hhv. Den nederste 40

percentil blev brugt som referencegruppe. Den første regressionsmodel (Model 1) blev justeret for alder og køn, mens den anden model (Model 2) omfattede alder, køn, BMI, rygning, betyder blodpladevolumen og leukocyttal som kovariater. Blandt de grundlæggende variabler, blev kun alder, BMI og leukocyttal signifikant associeret med VTE i vores analyser. Imidlertid blev køn, rygning og betyde volumen trombocyt også som kovariater på grund af deres meget vigtige tendenser på tværs af blodplader kategorier kombineret med deres mulige forbindelse til VTE [13], [20], [21]. Den tredje Cox model (Model 3) blev udført i cancerpatienter kun vejledende, og var en udvidet version af Model 2, som desuden omfattede den variable cancer etape (lokaliseret eller dissemineret sygdom). Endelig blev sammenhængen mellem trombocyttallet (kontinuerlig variabel) og risiko for VTE hos personer med og uden kræft visualiseret ved generaliserede tilsætningsstof regression plots. Blodbladetal (log transformeret) i disse parceller blev modelleret med en 4-frihedsgrader udjævning spline pasform i Cox proportional hazard modeller, herunder variablerne i model 2, som beskrevet ovenfor.

Statistiske interaktioner mellem trombocyttallet og de andre variable i modellerne blev testet ved at inkludere tværs af produkter vilkår i de proportionale hazard-modeller, og ingen interaktioner blev fundet. Imidlertid blev en statistisk interaktion mellem blodplader og kræft bekræftet, der berettigede separate analyser for kræft og ikke-kræft fag. Den proportionale farer antagelse blev bekræftet ved en evaluering af paralleliteten mellem kurver af log-log overlevende funktion.

For yderligere belysning af kausalitet, vi desuden undersøgt, om en høj blodpladetal i sig selv var forbundet med kræft, ved hjælp af en Cox-regressionsmodel hvor personår blev talt fra baseline inklusion frem til datoen for kræft diagnose (begivenhed), død (censureret) eller slutningen af ​​studiet (december den 31., 2009), alt efter hvad der kom først.

Desuden vurderede vi fælles effekt af blodplader og leukocyttallet på VTE-risiko. Fire kategorier blev genereret ved at kombinere trombocyttal med leukocyttal: low-low: blodplader 295 × 10

9 /l og leukocyttal 8,6 × 10

9 /l, lav-høj: trombocyttal 295 × 10

9 /l og leukocyttal ≥8.6 × 10

9 /l, høj-lav: trombocyt count≥295 × 10

9 /l og leukocyttal 8,6 × 10

9 /l og høj-høj: trombocyt count≥295 × 10

9 /l og leukocyttal ≥8.6 × 10

9 /l. Den lave-low kategori blev anvendt som referencegruppe i Cox modellerne. Den simple regressionsmodel inkluderet køn og alder, mens de to mere komplekse analyser blev justeret for alder, køn, rygning, body mass index, betyder blodpladevolumen og scene. Rothman synergi indeks [22] blev anvendt til at bestemme, om det fælles virkning fra høj leukocyttal og høj trombocyttal på VTE risiko oversteg summen af ​​effekten fra hver faktor alene. Synergi index = (RR

ab -1) /(RR

a + RR

b -2). RR

ab er den relative risiko for gruppen fælles eksponering; RR

a og RR

b er relative risiko for eksponering af høje leukocyt- og høj trombocyttal hhv. En værdi over 1,0 antyder, at virkningen af ​​de fælles engagementer to risikofaktorer er større end summen af ​​de separate virkninger. Den andel, der falder interaktionen blev beregnet (AP = (RRab-RRA-RRB + 1) /RRab) at påvise andelen af ​​sager, der kunne forklares ved interaktion.

Statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS (version 19.0, IBM SPSS Statistics), STATA (version 13; Stata Corporation, College Station, TX, USA). og R (version 2.15.1 for windows)

Resultater

I alt , 2082 deltagere udviklede kræft i løbet af opfølgning. Baseline karakteristika i kræft og ikke-kræft kohorte tværs kategorier af blodplader er vist i tabel 1. Den gennemsnitlige alder i cancer-kohorten (57 år) var højere end i den ikke-cancer kohorte (45 år), og faldt tværs kategorier af trombocyttal i begge kohorter. BMI var lidt højere med højere blodpladetal kun i cancer-fri kohorte. Den leukocyttallet og andelen af ​​hunner og nuværende rygere steget for blodplade kategorier i begge kohorter.

Hos forsøgspersoner, som udviklede kræft i løbet af opfølgning, den gennemsnitlige tid fra baseline til kræftdiagnose var 8,3 år. Trombocyttallet var ikke forbundet med risiko for kræft (HR Model 2: 1,03, 95% CI 0,89-1,18) (tabel S1). Kræft egenskaber ved at øge blodplader ved kræft diagnose er vist i tabel 2. Andelen af ​​forsøgspersoner med lokaliseret sygdom faldt tværs kategorier af blodplader. Der var flere patienter med prostatacancer i den laveste kategori af blodpladetælling, hvilket kan skyldes den højere alder i denne kategori. Andelen af ​​patienter med lungekræft steget for kategorier, som sandsynligvis var relateret til effekten af ​​rygning på blodplader. Andelen af ​​forsøgspersoner med bugspytkirtelkræft faldt tværs kategorier.

karakteristika kræftpatienter og ikke-kræftpatienter på tidspunktet for den symptomatiske VTE begivenhed er vist i tabel S2. Der var 129 hændelse VTE begivenheder i kræft kohorten og 377 i den ikke-cancer kohorte. I kræft kohorte, 19% af forsøgspersonerne havde VTE inden for et år forud for kræft diagnose, og 81% efter. Den gennemsnitlige alder, kønsfordeling, og den samlede andel af provokerende faktorer var væsentlige ens i de to kohorter.

Incidensrater og hazard ratio for VTE tværs kategorier af blodplader er vist i tabel 3. Den gennemsnitlige observationsstudie tid i kræft-kohorten var 4,6 år versus 12,3 år i den ikke-cancer kohorte. Den samlede rå forekomst af VTE var 13,5 per 1000 personår i kræft-kohorten og 1.2 per 1000 personår i den ikke-cancer kohorte. Hos cancerpatienter, en 2-fold øget risiko for VTE blev fundet af præ-kræft trombocyttal over 80

percentil (≥295 x 10

9 /l) sammenlignet med trombocyttal under 40

percentil ( 235 × 10

9 /L) både i alder-og køn-justeret model (HR 1,97, 95% CI 1,27-3,06), og i den multivariable model (model 2) (HR 1,98, 95 % CI 1,21-3,23). Yderligere justering for kræft stadie (Model 3) ændrede ikke skøn risiko (HR 1,93, 95% CI 1,18-3,16). Trombocyttallet var ikke forbundet med VTE i den ikke-cancer kohorte (HR Model 2: 0,95, 95% CI 0,69-1,32), og separate analyser for provokeret og uprovokeret VTE viste lignende risikoestimater (Tabel S3). Når trombocyttallet blev modelleret som en kontinuerlig variabel, blev en klar dosis-respons sammenhæng mellem stigende blodplader og risiko for VTE observeret i kræft kohorte, hvorimod ingen relation blev fundet i den ikke-cancer kohorte (figur 1).

Dosis-respons-forhold mellem blodpladetælling og risiko for venøs tromboemboli hos cancerpatienter og ikke-cancerpatienter opnået ved generaliseret lineær regression. De regressionsmodeller er korrigeret for alder, køn, body mass index, rygning, leukocyttallet og betyde blodpladevolumen. De fuldt optrukne linier viser hazard ratio og de skraverede områder repræsenterer 95% konfidensintervaller. Density plots viser fordelingen af ​​trombocyttallet, og hvide lodrette linjer angiver 2,5

th, 25

th, 50

th, 75

th og 97,5

th percentiler.

de fælles virkninger af trombocyttal og leukocyttal på VTE risiko er vist i tabel 4. Kræftpatienter i high-high kategori (blodpladetal ≥295 × 10

9 /l og leukocyttal ≥ 8,6 × 10

9 /L) havde en alder-og køn-justeret 3 gange højere risiko for VTE (HR: 3,00, 95% CI 1,80-5,00) i forhold til lav-lav kategori (trombocyttal 295 × 10

9 /l og leukocyttal 8,6 × 10

9 /L). I multivariable analyse (model 2), HR var 3,09 (95% CI 1,80-5,32) i den øvre kategori i forhold til den laveste kategori. Yderligere justering for fase påvirkede ikke resultat (HR: 2,96, 95% CI1.72-5.08). En synergi indeks på 2,25 (beregnet ud fra risikoestimater korrigeret for variablerne i model 2) foreslog en synergistisk effekt, og den andel, der falder interaktion (AP) var 38%. I den ikke-kræft kohorte var der ingen sammenhæng mellem de forskellige kombinationer af blodplader og leukocyttallet og risiko for VTE.

Diskussion

Vores befolkning-baseret undersøgelse er, at den bedste vidt vi ved, den første til at identificere blodpladetal før cancerudvikling som en risikofaktor for symptomatisk VTE hos cancerpatienter. Patienter med præ-kræft trombocyttal over 80

percentil (≥295 x 10

9 /l) havde en 2-fold øget VTE risiko sammenlignet med dem under 40

percentil ( 235 × 10

9 /L). Kombinationen af ​​blodplader og leukocyttallet i de øvre kvintiler havde en synergistisk effekt og gav en 3 gange øget risiko for VTE. I modsætning hertil hverken høj blodpladetal alene eller den kombinerede effekt af høj blodplader og høj leukocyttal har indflydelse på risikoen for VTE hos personer, som forblev kræft-fri.

blodpladetal bestemmes af både arvet [23] , [24] og miljømæssige faktorer [25]. Blodplader spiller en central rolle i hæmostase og trombose [6], [7], men i overensstemmelse med vores resultater i den ikke-cancer kohorte, trombocyttallet er ikke blevet forbundet med fremtidig risiko for VTE i den almindelige befolkning [11] – [13]. Omvendt har en signifikant sammenhæng mellem reaktiv trombocytose og VTE blevet bekræftet i indlagte medicinske patienter [26], patienter intensive pleje enhed [27] og traumepatienter [28], [29]. Der er også voksende beviser for, at trombocyttallet er prædiktiv for VTE hos cancerpatienter. Flere undersøgelser har vist, at blodplader forudsiger VTE hos kræftpatienter i behandling med kemoterapi [14] – [16], og ambulante kræftpatienter med præ-kemoterapi trombocyttal ≥350 × 10

9 /l havde en 2,8 gange øget risiko af VTE [15]. Trombocytose før cancer kirurgi forudsiger også postoperative VTE [30].

Siden trombocytose hos kræftpatienter kan afspejle den inflammatoriske tilstand er forbundet med kræft, tidligere kirurgi eller komorbide tilstande (f.eks infektioner), er disse undersøgelser ikke designet til at evaluere kausaliteten af ​​blodplader i udviklingen af ​​kræft-relaterede VTE. I vores undersøgelse, blodpladetal repræsenterer normale værdier i en almindelige befolkning, hvor der forventes andelen af ​​personer med nylig operation eller akut medicinske tilstande at være lav. Desuden individer med kræft før eller inden for et år efter baseline målingen blev udelukket, og deltagerne udviklede kræft i gennemsnit 8 år efter baseline. Det er derfor rimeligt at antage, at antallet af personer med trombocyttal potentielt påvirket af okkult cancer er ubetydelig. Dette understøttes yderligere af, at blodpladetal ikke var forbundet med risiko for cancer i vores undersøgelse. Således er vores resultater viser, at forhøjede blodpladetal, prædiktiv for VTE risiko hos kræftpatienter i tidligere undersøgelser [14] – [16], er ikke blot en uskyldig tilskuer afspejler malign sygdom. Den VTE risiko ved trombocyttal kan medieres gennem høje pre-cancer værdier i stedet for stigningen i trombocyttal på grund af kræft. Mens høje blodpladetal i en almindelig, sund befolkning tilsyneladende ikke øger risikoen for VTE, en ondartet miljø synes at konvertere høj trombocyttal i en risikofaktor. Alternativt kan vores resultater forklares ved trombose mulig model [31], hvilket tyder på, at en høj blodpladetal i kombination med en anden stærk risikofaktor, som kræft, er tilstrækkelig til at nå grænsen for trombose.

Blodplader fremme cancer progression [8], [9], og et forhøjet antal blodplader er hyppigt hos cancerpatienter, som er associeret med nedsat overlevelse [8], [10]. Som følge heraf kan præ-cancer blodpladetælling repræsenterer en fælles underliggende risikofaktor for både cancer og cancer-relaterede VTE, men i vores undersøgelse fandt vi ikke pre-cancer blodpladetal prædiktiv for udvikling af cancer. Potentielt kan en høj præ-cancer blodpladetal være forbundet med en mere aggressiv cancerudvikling, f.eks mod en mere fremskreden cancer fase, som er en velkendt risikofaktor for VTE [2]. Men der var ingen bemærkelsesværdige forskelle i fordelingen af ​​kræft sites tværs kategorier af trombocyttal, samt regulering for dissemineret sygdom (regional /fjernmetastaser) på tidspunktet for kræft diagnose ikke svække pre-cancer blodplader som en risikofaktor for VTE i vores analyser.

Den underliggende mekanisme, ved hvilken blodpladetal kan bidrage til VTE hos cancerpatienter er ikke klart. Aktiverede blodplader er foreslået at være involveret i kemoterapi-medieret risiko for VTE [32]. Både aktiverede blodplader og blodpladeafledte mikropartikler giver en prokoagulant membranoverflade for aktiveringen af ​​thrombin [33], som igen øger blodplade-tumor interaktion og yderligere tumorprogression [34]. Således kan en høj blodpladetal resultere i en større membran overflade, som letter interaktion med tumorceller og koagulationsfaktorer og derved fremme koagulation aktivering.

Trombocyttal ≥350 × 10

9 /L og leukocyttal ≥ 11 × 10

9 /l er blevet anerkendt som risikofaktorer for VTE i en undersøgelse af 4066 kræftpatienter før kemoterapi [35]. I den foreliggende undersøgelse viste vi, at kombinationen af ​​høj blodplade- og høje leukocyttal havde synergistisk virkning på VTE risiko, og at 38% af VTE begivenheder kunne tilskrives interaktionen. Dette giver epidemiologisk støtte til en biologisk samspil mellem blodplader og leukocytter på udvikling af VTE. En nylig eksperimentel undersøgelse af interaktionen mellem leukocytter og blodplader i cancer-associeret trombose støtter endvidere en gensidig styrkelse af protrombotiske funktioner [18]. I en murin model under anvendelse carcinoma muciner, dannelsen af ​​blodpladerige microthrombi var afhængig af tovejs signalering via P-selectin på blodplader og L-selectin og PSGL-1 på neutrofiler. Cathepsin G, en potent blodplade-agonist udskilt fra neutrofiler, var vigtigt i dannelsen af ​​mucin-induceret trombose [18]. P-selectin udtrykkes på aktiverede blodplader og interagerer med kræftceller, endothel og leukocytter [36], og mængden af ​​leukocyt-blodpladeaggregater i kredsløbet er direkte korreleret med blodplade ekspression af P-selectin [37]. P-selectin er også anerkendt som en risikofaktor for cancer-relaterede venetrombose [38]. En undersøgelse af VTE i mus (uden kræft) fandt, at blodplade-leukocyt interaktion var afhængig af trombocytreceptor GP1bα, og foreslog, at denne interaktion fremmes leukocyt rekruttering og frigivelse af neutrofile ekstracellulære fælder (NET) fra neutrofiler [7]. Disse mekanismer understøtter den observerede synergistiske effekt af høje blodplader og leukocyttallet på VTE risiko hos kræftpatienter.

De vigtigste styrker af vores undersøgelse er den potentielle design, høj erhvervsfrekvens og godt validerede VTE begivenheder og kræftdiagnoser . Størrelsen af ​​den oprindelige kohorte og den langsigtede opfølgning gjort det muligt at undersøge VTE hos cancerpatienter med hensyn til eksponering for-cancer. Sådanne basismålinger ikke påvirket af kræft egenskaber, en udfordring for fortolkninger i mange undersøgelser. Nogle begrænsninger bør også nævnes. Den kræftbehandling modalitet ikke var tilgængelige i vores undersøgelse, og den temmelig begrænsede størrelse af kræft kohorten begrænset vores muligheder for at evaluere effekten af ​​kræft sites om associering mellem trombocyttallet og risiko for VTE. Desuden kan vi ikke svare hvordan trombocyt indeks under aktiv kræft er relateret til at pre-cancer målinger. Trombocyttallet er påvirket af flere faktorer, og som i alle kohortestudier, kan ikke genkendes confounding ikke udelukkes. Endelig blev blodpladetallet i vores undersøgelse baseret på en enkelt måling. Men en gennemgang af 316 studier rapporterede, at den inden for individet biologisk variation for trombocyttallet er kun 9,1% [39].

Som konklusion, blodplader i den øvre kliniske område forudsagt VTE-risiko hos patienter, som udviklede cancer under opfølgning, men ikke hos patienter, som forblev kræft-fri. Derudover kombinationen af ​​høj blodplade- og høje leukocyttal havde synergistisk virkning på risikoen for VTE hos cancerpatienter. Vores resultater tyder på, at blodplader og blodplade-leukocyt interaktioner kan spille en rolle i patogenesen af ​​kræft-relaterede VTE.

Støtte oplysninger

tabel S1.

Incidensrater (IRS) og hazard ratio (timer) for kræft ved at øge blodplader med 95% konfidensintervaller; . Den Tromsø Study 1994-2009

doi: 10,1371 /journal.pone.0092011.s001

(DOC)

tabel S2. Salg Karakteristik af kræft og ikke-kræft relaterede symptomatisk venøs tromboemboli (VTE) på tidspunktet for VTE diagnose; . Den Tromsø Study 1994-2009

doi: 10,1371 /journal.pone.0092011.s002

(DOC)

tabel S3.

Incidensrater (IRS) og hazard ratio (HRS) til provokeret og uprovokeret symptomatisk venøs tromboemboli ved at øge blodplader i kræft-fri individer med 95% konfidensintervaller; Den Tromsø Study 1994-2009

doi:. 10,1371 /journal.pone.0092011.s003

(DOC)