PLoS ONE: Sammenslutninger af Antropometriske Faktorer med KRAS og BRAF Mutation Status for Primary kolorektal cancer hos mænd og kvinder: en kohorte undersøgelse

Abstrakte

Fedme er en veletableret risikofaktor for kolorektal cancer (CRC), og akkumulere tyder en differentieret indflydelse af køn og antropometriske faktorer på det molekylære carcinogenese af sygdommen. Formålet med den foreliggende undersøgelse var at undersøge forholdet mellem højde, vægt, bodyfat procentdel, talje- og hofte omkreds, talje-hofte-forhold (WHR), body mass index (BMI) og CRC risiko ifølge KRAS og BRAF mutation status tumorer, med særlig henvisning til potentielle kønsforskelle. KRAS og BRAF-mutationer blev analyseret ved pyrosekventering i tumorer fra 494 hændelse CRC tilfælde i Malmö Kost og Cancer Study. Hazard forhold mellem CRC risiko efter antropometriske faktorer og mutation status blev beregnet ved hjælp af multivariate Cox regressionsmodeller. Mens alle antropometriske foranstaltninger undtagen højden var forbundet med en øget risiko for KRAS-muterede tumorer, kun BMI var associeret med en øget risiko for KRAS vildtype tumorer generelt. Høj vægt, hofte, talje, blev WHR og BMI forbundet med en øget risiko for BRAF vildtype tumorer, men ingen af ​​de antropometriske faktorer var forbundet med risiko for BRAF-muterede CRC, hverken i den samlede eller i den sex-stratificerede analyse. Hos mænd blev flere antropometriske foranstaltninger forbundet med både KRAS-muterede og KRAS vildtype tumorer. Hos kvinder, kun en høj WHR var signifikant associeret med en øget risiko for KRAS-muterede CRC. En signifikant interaktion blev fundet mellem køn og BMI med hensyn til risiko for KRAS-muterede tumorer. Hos mænd blev alle antropometriske faktorer, undtagen højde forbundet med en øget risiko for BRAF vildtype tumorer, hvorimod hos kvinder, blev kun bodyfat procent forbundet med en øget risiko for BRAF vildtype tumorer. Resultaterne fra denne prospektive kohorteundersøgelse støtter endvidere en påvirkning af sex og livsstilsfaktorer på forskellige veje for kolorektal carcinogenese, defineret af KRAS og BRAF mutation status af tumorerne

Henvisning:. Brändstedt J, Wangefjord S, Nodin B Eberhard J, Sundström M, Manjer J, et al. (2014) Sammenslutninger af Antropometriske Faktorer med KRAS og BRAF Mutation Status for Primary kolorektal cancer hos mænd og kvinder: En kohorteundersøgelse. PLoS ONE 9 (6): e98964. doi: 10,1371 /journal.pone.0098964

Redaktør: Antonio Moschetta, University of Bari Consorzio Mario Negri Sud, Italien

Modtaget: November 18, 2013; Accepteret: 9 maj 2014; Udgivet: 11 juni 2014

Copyright: © 2014 Brändstedt et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af tilskud fra Knut og Alice Wallenbergs Stiftelse, den svenske Cancer Society, at Gunnar Nilsson Cancer Foundation, Region Skåne og forskningsmidlerne Skånes Universitetshospital. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Det er velkendt, at kroppen størrelse påvirker risikoen for kolorektal cancer (CRC). Det er imidlertid blevet mindre undersøgt, hvorvidt denne risiko er forskellig alt efter molekylære undergrupper af sygdommen. Colorektal carcinogenese er en flertrinsproces drevet af ophobning af adskillige genetiske ændringer, herunder kromosomafvigelser, genmutationer, og epigenetiske modifikationer involverer regulering af proliferation, differentiering, apoptose, og angiogenese [1], [2]. Mindst tre forskellige patogenetiske veje er blevet identificeret, dvs. den kromosomale ustabilitet (CIN), mikrosatellit instabilitet (MSI), og CpG ø methylator fænotype (CIMP) veje [3], [4].

Somatiske mutationer i KRAS (v-Ki-ras2 Kirsten rotte sarkom viral onkogen homolog) onkogen er identificeret i 30-40% af sporadisk CRC og disse mutationer forekommer tidligt i carcinogene proces [5], [6]. Mens KRAS mutation forudsiger ikke lydhørhed over for epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) -targeting midler, den prognostiske relevans af KRAS-mutationer stadig kontroversiel [7] – [9].

Nylige undersøgelser tyder på, at BRAF (v- Raf musesarcoma viral onkogen homolog B1) mutationer forekommer i 10-20% af sporadisk CRC [10]. BRAF mutationer er hyppigere hos kvinder, i højresidig tumorer og oftere forbundet med lavere differentiering kvalitet, mucinous histologi og efterfølgende en dårlig prognose [9], [11] – [16].

KRAS og BRAF mutationer er næsten altid udelukker hinanden, og BRAF-mutationer er relativt sjældne i konventionelle adenomer, men tæt forbundet med CIMP pathway, som findes i 70-80% af alle dysplastiske savtakkede læsioner i højre colon, overvejende kvinder [ ,,,0],6].

Kropsvægt og BMI er de mest almindeligt anvendte antropometriske målinger i undersøgelser af sammenslutninger af fedme og CRC risiko, de fleste som har vist en positiv sammenhæng mellem BMI og risikoen for CRC hos mænd, men svage eller ingen foreninger i kvinder [17], [18]. De mere præcise mekanismer bag uoverensstemmelsen mellem mænd og kvinder med hensyn til foreningen af ​​kroppens størrelse med CRC risiko er fortsat uklare, og kan være relateret til forskelle i fedt fordeling mellem kønnene. Det er også muligt, at vurderingen af ​​risikoen i forhold til specifikke molekylære tumormarkører kan bidrage til at afklare disse foreninger. Da KRAS og BRAF-mutationer menes at forekomme tidligt i kolorektal carcinogenese [5], [6], ser det ud til biologisk plausibelt, at eksponeringer såsom fedme kan modulere CRC risiko forskelligt i henhold til KRAS og BRAF mutation status af tumorerne [19], [ ,,,0],20].

Derfor er formålet med denne prospektive kohorteundersøgelse var at undersøge sammenslutninger af fedme, målt som flere antropometriske faktorer, med CRC risiko i henhold til KRAS og BRAF mutation status af tumorerne, samlet, og med særlig henvisning til potentielle kønsforskelle

Metoder

Study gruppe

Mellem 1991 og 1996, et samlet antal på 28 098 individer.; 11 063 (39,4%) mænd og 17 035 (60,6%) kvinder, blev mellem 44-74 år indskrevet i den prospektive, populationsbaseret kohortestudie Malmö Kost og kræft Study (MDC’er), fra en baggrund population af 74 138 [21]. Alle deltagere gennemførte baseline undersøgelse, som omfattede et spørgeskema, antropometriske målinger og en kosten vurdering. Spørgeskemaet omfattede oplysninger om fysisk aktivitet, brug af tobak og alkohol, arvelighed, socio-økonomiske faktorer, uddannelse, erhverv, tidligere og nuværende sygdomme og aktuelle medicinering. Derudover blev blodprøver opsamlet og opbevaret i -80 ° C. Opfølgning foretages årligt af rekord-binding til nationale registre for kræft og dødsårsag.

Sager blev identificeret fra den svenske Cancerregisteret indtil den 31. december 2007 og fra den sydlige svenske regionale Tumor Registry for perioden 1. januar til 31. december 2008.

indtil slutningen af ​​follow-up 31. december 2008 584 indfaldende tilfælde af CRC var blevet registreret i MDC’er. Otte tumorer blev re-klassificeret som intramucosal kræft, og disse blev ikke medtaget som sager, men har dog bidrager med personår i alle analyser. Der er i alt 181 tilfælde blev diagnosticeret med CRC før baseline undersøgelse, dvs. fremherskende kolorektal kræft, og derfor udelukket fra undersøgelsen.

Alle tumorer med tilgængelige dias eller paraffinblokke blev histopatologisk revurderet af en højtstående patolog ( KJ) på hæmatoxylin og eosin-farvede objektglas. Histopatologiske, kliniske og behandling data blev indhentet fra de kliniske og /eller patologi records. Oplysninger om vitale status og dødsårsag blev opnået fra den svenske Dødsårsagsregistret indtil den 31. december 2009. Patient og tumor karakteristika kohorte er blevet beskrevet i detaljer tidligere [22] – [24]. Etiske tilladelser til MDC’er (Ref. 51/90), og den nuværende undersøgelse (ref. 530/2008), blev opnået fra den etiske komité ved Lunds Universitet.

Antropometriske målinger

På baseline undersøgelse, vægt (multipla af 0,1 kg) og højde (til nærmeste 0,005 m) blev målt og body mass index (BMI) blev beregnet som kg /m

2. Taljemål blev målt ved midtpunktet mellem de nedre ribben og hoftebenskammen, og for hofte omkreds niveauet af størst sideværts forlængelse blev anvendt. Disse målinger blev anslået til nærmeste 0,01 m. Talje og hofte omkreds af hver deltager blev brugt til at beregne talje-hofte ratio (WHR; cm /cm) som en ekstra foranstaltning af fedt fordeling. Alle antropometriske målinger blev udført af en sygeplejerske. Kropssammensætning blev estimeret ved anvendelse af en enkelt frekvens bio-impedans metodologi (BIA 103, RLJ-systemer, Detroit, MI, USA) med tetra polær elektrodeplacering og emner i rygleje. Mager legemsmasse og fedtmasse blev bestemt og tjente til at beregne kropsfedt procent. BIA metoden er tidligere blevet valideret i svensk midaldrende og ældre voksne [25].

Pyrosequencing analyse af KRAS og BRAF-mutationer

PyroMark Q24-systemet (Qiagen GmbH, Hilden, Tyskland) blev anvendt til pyrosekventering analyse af KRAS og BRAF-mutationer i DNA fra 1 mm formalin-fikserede paraffin-embedded tumor vævskerner taget fra områder med 90% tumorceller som beskrevet tidligere [16]. Kort fortalt blev genomisk DNA ekstraheret fra tumorvæv under anvendelse QIAamp MinElute spin-søjler (Qiagen) og DNA-regioner af interesse blev PCR-amplificeret (Veriti 96 Godt Fast termiske cykler, Applied Biosystems Inc., Foster City CA). KRAS codon 12 og 13 blev analyseret ved anvendelse TheraScreen KRAS Pyro Kit (Qiagen). Analyse af BRAF mutation hotspots i kodoner 600 og 601 blev udført ved anvendelse tidligere offentliggjorte PCR-primere [29] og en hidtil ukendt BRAF sekventeringsprimer (5’TGATTTTGGTCTAGCTACA-3 ‘), der er designet ved anvendelse af PyroMark Assay Design 2.0-software (Qiagen). Alle prøver med et potentielt lavt niveau mutation blev re-analyseret. I analysen er KRAS kategoriseret i KRAS vildtype (0) eller KRAS muteret (1), og BRAF som vildtype (0) eller muteret (1).

Statistiske metoder

Antropometriske målinger blev inddelt i tertiles. Separate tertiles blev også beregnet for mænd og kvinder. En Cox proportionel risiko analyse blev anvendt til at beregne relative risici for forskellige antropometriske faktorer og undergrupper af CRC defineret af KRAS og BRAF mutation status, samlet, og lagdelte for sex. Dette gav hazard ratio (HR) med en 95% konfidensinterval. Opfølgning tid blev defineret som tiden fra baseline til diagnose, død eller slutningen af ​​follow-up 31. december 2009. Median tid fra baseline til diagnose var 8,6 (SD = 4,3) år i alle tilfælde; 8.9 (SD = 4,4) år hos mænd og 8,4 (SD = 4,3) år hos kvinder. Den proportionale farer antagelse blev bekræftet af en log – log plot [26]. Potentielle konfoundere blev inkluderet i den multivariate analyse, dvs. alder (år), uddannelsesniveau (ikke afsluttet folkeskolen /folkeskolen (6-8 år) /”Grundskola” (9-10 år) /”studentereksamen” (10-12 år ) /et år efter “studentereksamen” /universitetsuddannelser), rygevaner (ja regelmæssigt, ja nogle gange, tidligere ryger, aldrig ryger), alkohol forbrug (g /dag), og køn (i den samlede analyse). De konfoundere blev valgt på basis af allerede etablerede og potentielle risikofaktorer for CRC [27] – [31]. Trend blev beregnet som lineær tendens i tertiles. Manglende kategori blev ikke medtaget i trendanalyse.

En to-tailed p-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Chi-test blev anvendt til vurdering af fordelingen af ​​efterforskningsmæssige faktorer i henhold til baseline karakteristika. En sag-til-sag-analyse undersøgte heterogenitet mellem forskellige tumor undergrupper vedrørende deres tilknytning til antropometriske faktorer ved hjælp af en ubetinget logistisk regressionsmodel. For at vurdere enhver potentiel interaktion mellem hver antropometriske faktor og køn, blev en interaktion sigt indført i den logistiske regressionsmodel. P-værdier 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af IBM SPSS statistik 20,0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)

Resultater

fordeling af risikofaktorer i sager og kontroller, og i lag i henhold til KRAS og BRAF mutation status

fordeling af veletablerede risikofaktorer i CRC tilfælde og resten af ​​kohorten, samt distribution af KRAS og BRAF mutationer i tilfælde, er vist i tabel 1. i forhold til resten af ​​kohorte, CRC tilfælde var lidt ældre (p 0,001 for både mænd og kvinder), med højere vægt (p = 0,014 for mænd og p = 0,008 for kvinder), havde en højere bodyfat procentdel (p = 0,019 for mænd og p 0,001 for kvinder), en højere taljemål (p 0,001 for mænd og p = 0,001 for kvinder), en højere hofte omkreds (p 0,001 for begge køn), en højere WHR for mænd (p = 0,021), og en højere BMI (p = 0,001 for mænd og p = 0,001 for kvinder). Blandt kvinder, tilfælde havde en højere uddannelsesniveau (p = 0,009) og en lavere indtag af alkohol (p = 0,001) end resten af ​​kohorte. Rygning status adskilte sig ikke mellem tilfælde og resten af ​​kohorten. Notatet mens andelen af ​​rygere var ens i begge køn, er andelen af ​​tidligere rygere var højere (51,8%) hos mænd end hos kvinder.

KRAS og BRAF-mutationer lykkedes evalueret i 494 (84,6%) tilfælde. Der er i alt 314 (63,7%) tumorer var KRAS vildtype og 180 (36,4%) var KRAS-muteret. Yderligere, 423 (85,6%) af tumorerne var BRAF vildtype, og 71 (14,4%) var BRAF-muteret. KRAS og BRAF-mutationer var gensidigt udelukker hinanden. BRAF mutation blev signifikant associeret med kvindekønnet og med højere alder samlet.

CRC risiko i henhold til KRAS og BRAF mutation status i hele kohorten

Sammenslutninger af antropometriske faktorer med KRAS og BRAF mutation status tumorerne i hele kohorten er vist i tabel 2. høj vægt, bodyfat procentdel, hofte, talje, blev WHR og BMI forbundet med en øget risiko for KRAS-muterede CRC (p

trend = 0,006, p

trend = 0,007, p

trend = 0,004, p

trend = 0,004, p

trend = 0,041, p

trend = 0,001), og BMI var også forbundet med en øget risiko for KRAS typen tumorer (p

trend = 0,046). Interaktion analyse viste en signifikant forskel mellem kønnene for BMI og risiko for KRAS-muterede tumorer (p

interaktion = 0,044).

Øget vægt, bodyfat procentdel, hofte, talje og BMI var forbundet med risiko for BRAF vildtype tumorer (p

trend = 0,007, p

trend = 0,002, p

trend = 0,002, p

trend = 0,001, p

trend = 0,001). Ingen af ​​de antropometriske faktorer var forbundet med BRAF-muteret CRC.

CRC risiko i henhold til KRAS og BRAF mutation status i mænd

Sammenslutninger af antropometriske faktorer med KRAS og BRAF mutation status CRC tumorer i mænd er vist i tabel 3. Mens forhøjet højde ikke var forbundet med CRC risiko ifølge KRAS eller BRAF mutation status, blev høj vægt signifikant associeret med KRAS-muterede og BRAF vildtype CRC (p

trend = 0,004 og p

trend = 0,001). Endvidere blev bodyfat procentdel signifikant associeret med BRAF vildtype CRC. Høj talje- og hofte foranstaltninger var forbundet med en øget risiko for KRAS vildtype tumorer (p

trend = 0,045 og p

trend = 0,043), KRAS-muterede tumorer (p

trend = 0,007 og p

trend = 0,001), samt BRAF vildtype tumorer (p

trend = 0,001 og p

trend = 0,001). Derudover blev høj WHR og BMI positivt forbundet med en øget risiko for KRAS-muterede og BRAF vildtype CRC (p

trend = 0,001 og p

trend = 0,001)

på grund af den forholdsvis lille undergruppe af de mandlige forsøgspersoner med BRAF-muterede tumorer, blev alle analyser også udført med kontinuerte antropometriske variable, som ændrede ikke signifikante associationer (data ikke vist).

CRC risiko i henhold til KRAS og BRAF mutation status hos kvinder Salg

som vist i tabel 4 blev en høj WHR signifikant associeret med en øget risiko for KRAS-muterede CRC (p

trend = 0,046) sammenlignet med KRAS vildtype tumorer i kvinder, med en betydelig heterogenitet i den højeste tertil (p = 0,032). Desuden blev høj bodyfat procentdel signifikant associeret med en øget risiko for BRAF vildtype tumorer (p

trend = 0,032).

Diskussion

I denne prospektive kohortestudie, vi har undersøgt forholdet mellem fedme, målt som flere antropometriske faktorer, og risikoen for CRC ifølge KRAS og BRAF mutation status tumorer, med særlig henvisning til potentielle kønsforskelle. I den samlede analyse blev signifikante sammenhænge findes mellem de fleste antropometriske faktorer og risiko for KRAS-muterede og BRAF vildtype tumorer, mens kun BMI var forbundet med KRAS vildtype tumorer, og ingen af ​​de antropometriske faktorer var forbundet med risiko for BRAF-muterede CRC. Yderligere analyser stratificeret for sex afslørede, at disse foreninger var ens i de mandlige, men ikke i den kvindelige subcohort. Notatet blev en signifikant interaktion kun fundet mellem køn og BMI med hensyn til risiko for KRAS-muterede tumorer, og heterogenitet analyse var kun signifikant for den højeste tertil af WHR i relation til risikoen for KRAS-muteret i forhold til KRAS vildtype tumorer blandt . kvinder

trods en voksende bevidsthed om den molekylære heterogenitet CRC, har forholdsvis få studier evalueret CRC risiko i forhold til sine forskellige molekylære fænotyper [32] – [35]. Så vidt vi ved, har forholdet mellem fedme, KRAS mutation status og CRC risiko kun blevet undersøgt i nogle få tidligere undersøgelser. Slattery et al har undersøgt sammenhængen mellem kost, fysisk aktivitet, KRAS mutation status og risiko for endetarmskræft, viser en reduceret risiko for KRAS-muterede endetarmskræft med et højt indtag af grøntsager, fibre og et højt niveau af fysisk aktivitet. Endvidere blev BMI ikke forbundet med samlede risiko for rektal cancer, eller med specifikke molekylære undertyper deraf [19]. I en anden undersøgelse har Slattery et al vist, at mænd, men ikke kvinder, med lav fysisk aktivitet var mere tilbøjelige til at have KRAS-muterede tyktarmskræft, og at KRAS-muterede tumorer var mere almindelig hos kvinder med en højere BMI [36 ]. Resultaterne fra den foreliggende undersøgelse synes at være noget anderledes, idet et højt BMI viste sig at være forbundet med risiko for KRAS-muterede tumorer hos mænd, men ikke hos kvinder, med en signifikant interaktion af sex med BMI vedrørende denne risiko.

den prognostiske rolle KRAS mutation er blevet mere omfattende undersøgt, med divergerende resultater [7], [8], [37].

af note, i her undersøgte kohorte, det er for nylig blevet vist at mutation i KRAS codon 13, men ikke i codon 12, var forbundet med en betydeligt reduceret kræft specifik overlevelse, som er på linje med andre tidligere publikationer [16], [38], [39] [40], og de fleste tidligere undersøgelser har ikke betragtes som den prognostiske værdi af specifikke mutationer [7] – [9], [37], [41]. Endvidere blev KRAS codon 13 mutation sig at være signifikant associeret med metastatisk sygdom, og kodon 12-mutation med mucinous tumortype, hvilket indikerer, at specifikke KRAS mutationer har forskellig indvirkning på protein funktionalitet, og dermed påvirke det kliniske resultat i CRC patienter forskelligt [16]. Desuden blev også fundet KRAS kodon 13-mutation at være forbundet med dårlig prognose hos kvinder, men ikke hos mænd [16]. I lyset af disse resultater, vil det også være relevant at undersøge, om de sammenslutninger af antropometriske faktorer med risiko for CRC defineres af specifikke KRAS mutationer kan variere mellem kønnene. Dette vil imidlertid kræve en større stikprøve, som KRAS codon 13 mutationer er mindre hyppige end KRAS codon 12 mutationer.

I det her studerede kohorte, BRAF mutation er tidligere vist sig at være en uafhængig faktor for dårlig prognose i mænd, men ikke hos kvinder, især i MSS tumorer [24]. Det er velkendt, at BRAF mutation, i modsætning til KRAS mutation, er forbundet med MSI [9], [15], [41] og hunkøn [41], [42]. MSI har generelt været forbundet med god prognose i de fleste, men ikke alle, undersøgelser [43], [44]. På den anden side er BRAF mutation generelt forbundet med en ringere overlevelse patient [9], [14], [45]. Vi har for nylig præsenteret data, der viser, at fedme var ikke forbundet med MSI tumorer i nogen af ​​de to køn, men at høje vægt, blev hofte omkreds og BMI signifikant associeret med MSS CRC hos kvinder, og at høj talje og hofte omkreds var signifikant associeret med MSS CRC hos mænd [46]. Resultaterne fra denne undersøgelse demonstrere en signifikant sammenhæng af fedme med BRAF vildtype tumorer, er særlig tydeligt i mænd. Dette antyder, at fedme er mere relateret til MSS tumorer, og til tumorer mangler BRAF mutation. To tidligere studier har undersøgt sammenhængen mellem BMI og BRAF status i CRC tumorer. I en case-kontrol undersøgelse, Slattery et al. rapporterede, at fedme ikke var forbundet med BRAF-muterede tumorer, men foreninger med BRAF vildtype tumorer blev ikke rapporteret [47]. Endvidere Hughes et al præsenterede data, der viser, at BMI og taljemål var stærke risikofaktorer for BRAF vildtype tumorer, hvilket er i overensstemmelse med vores resultater [20].

Selv om det er veldokumenteret, at kropsstørrelse påvirker CRC risiko , også med forskelle vedrørende sex, placering og tumor stadium [48], de nøjagtige biologiske mekanismer bag sammenhængen mellem fedme og øget risiko for CRC er ikke fuldt forstået. Et stort antal undersøgelser har vist en øget risiko for CRC hos mænd, men ikke hos kvinder, og grunden til dette kønsforskelle fortsat uklart, men er mest sandsynligt skyldes hormonelle faktorer [49], [50]. BMI har været den mest almindeligt anvendte måling af fedme, som ikke kan være ideel på grund af ændringer i fysiologiske funktioner, som kan afhænge af forskelle i fedtvæv distribution. Enkelte prospektive undersøgelser har undersøgt sammenhængen af ​​kropsfedt distribution, afspejles som talje- og hofte omkreds, og CRC risiko [51] – [53], og tilgængelige epidemiologiske tyder på, at abdominal fedme (stort taljemål og talje-hofte-forhold ) kan være mere egnede til forudsigelse af CRC risiko end den samlede fedme [52] – [54]. Øget kropsvægt er blevet foreslået at være mere nært beslægtet med abdominal fedme hos mænd, og at gluteofemoral fedme hos kvinder [55], og central fedme menes at være en bedre indikator for CRC risiko end BMI [54].

generelle styrker af dette studie er det forholdsvis store antal CRC tilfælde, og den potentielle design. Men en statistisk emne, der skal behandles, er de ret små tal dukker op i undergruppen analyser og efterfølgende begrænset statistisk styrke med en potentiel risiko for sande foreninger ikke bliver opdaget, det vil sige en type II fejl. Risiko skøn i små grupper resulterer ofte i brede konfidensintervaller og dermed dårlig præcision. Derfor vil sådanne risici estimater brug omhyggelig tolkning og validering i yderligere patientkohorter. Desuden skal det også påpeges, at et relativt stort antal sammenligninger er blevet udført, hvilket kan resultere i en type I fejl, dvs. nulhypotesen blive afvist, når det er faktisk sandt.

Gyldigheden af antropometriske målinger er et andet metodisk aspekt, da der kan være en potentiel inter-observatør variation. Anbefalinger til sygeplejerskerne udfører baseline undersøgelser beskrevet, hvordan deltagerne skal være klædt, i hvilken position deltagerne skal undersøges, og placering for estimering af talje- og hofte målinger. Vi mener derfor, at risikoen for misklassifikation af antropometriske målinger at være lav. I modsætning hertil har de fleste tidligere undersøgelser anvendt selvrapporteret antropometriske foranstaltninger. Som antropometriske data blev vurderet kun ved baseline er det endvidere muligt, at nogle personer har fået, og nogle har mistet vægt. En sådan misklassifikation vil sandsynligvis føre til en svækkelse af risici og, hvis noget, observerede risici kan være undervurderet.

Det er også muligt, at deltagelse i MDC’er var forbundet med kroppens forfatning, hvilket kan have ført til en potentiel selektionsbias. I en tidligere papir, Manjer et al sammenlignet BMI i MDC’er befolkning i forhold til baggrundsbefolkningen, og fandt en ligelig fordeling af overvægt og fedme [56].

Screening for CRC vil sandsynligvis stige hurtigt i vestligt lande, og det er derfor en stor udfordring at identificere individer med risiko for at udvikle CRC. Detektering og fjernelse af adenomer er mulige ved endoskopiske teknikker, men de fleste adenomer vil ikke udvikle sig til kræft. Således definerer “adenom i fare”, og dermed den “patient med risiko”, i forhold til specifikke molekylære undergrupper af CRC, er en stor forsknings- udfordring. Eftersom at den globale forekomst af overvægt og fedme fortsætter med at stige, er det af stor betydning at investere i primær forebyggelse.

Konklusioner

Som konklusion, at resultaterne fra denne prospektive undersøgelse give yderligere støtte til den akkumulerende beviser for påvirkning af livsstilsfaktorer og køn på forskellige veje for kolorektal carcinogenese, defineret af KRAS og BRAF mutation status tumorer. Disse resultater skal bekræftes i yderligere molekylære patologiske epidemiologiske undersøgelser, for at få yderligere indsigt i samspillet mellem livsstil og kolorektal carcinogenese, med det ultimative mål at udvikle bedre strategier for individualiseret forebyggelse af sygdommen.