PLoS ONE: Rollen som en genetisk variant på 15q25.1 lungekræft Modtagelighed Locus i Smoking-associerede nasofaryngealt karcinom

Abstrakt

Baggrund

15q25.1 lungekræft modtagelighed locus, som indeholder CHRNA5, kunne ændre lungekræft modtagelighed og flere rygerelaterede fænotyper. Imidlertid har ingen undersøgelser undersøgt sammenhængen mellem CHRNA5 rs3841324, som har vist sig at have den højeste association med CHRNA5 mRNA-ekspression, og risikoen for andre ryger-associerede kræftformer, undtagen lungekræft. I den aktuelle undersøgelse undersøgte vi sammenhængen mellem rs3841324 og modtagelighed for rygning-associeret nasofaryngealt karcinom (NPC).

Metoder

I dette case-kontrol undersøgelse vi genotypebestemmes den CHRNA5 rs3841324 polymorfi med 400 NPC cases og 491 raske kontrolpersoner, der var han-kinesere og frekvens-matches af alder (± 5 år), køn og alkoholforbrug. Univariate og multivariate logistiske regressionsanalyser blev brugt til at beregne odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (95% CI).

Resultater

Vi fandt, at personer med CHRNA5 rs3841324 kombineret variant genotyper (ins /del + del /del) havde en 1,5 gange forhøjet risiko for NPC end dem med den ins /ins genotype (justeret OR = 1,52; 95% CI, 1,16-2,00), især blandt nogensinde rygere (justeret OR = 2,07; 95% CI, 1,23-3,48). De kombinerede variant genotyper handlede i fællesskab med cigaretrygning at bidrage til en 4,35-fold øget NPC risiko (justeret OR = 4,35; 95% CI, 2,57-7,38). Der var en dosis-respons sammenhæng mellem sletning alleler og NPC modtagelighed (trend test, P = 0,011).

Konklusioner

Vores resultater tyder på, at genetiske varianter på 15q25.1 lungekræft modtagelighed locus kan påvirke modtagelighed for NPC, især for rygning-associeret NPC. Et sådant arbejde kan være nyttigt at lette forståelsen af ​​ætiologien af ​​rygning-associerede kræftformer og forbedre indsatsen for forebyggelse

Henvisning:. Ji X, Zhang W, Gui J, Fan X, Zhang W, Li Y, et al . (2014) Rollen som en genetisk variant på 15q25.1 lungekræft Modtagelighed Locus i Smoking-associerede nasofaryngealt karcinom. PLoS ONE 9 (10): e109036. doi: 10,1371 /journal.pone.0109036

Redaktør: Riccardo Dolcetti, IRCCS National Cancer Institute, Italien

Modtaget: Marts 7, 2014 Accepteret: September 1, 2014; Udgivet: 20 okt 2014

Copyright: © 2014 Ji et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle data er inkluderet i papiret

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (81101561) til Xuemei Ji; UICC American Cancer Society Begyndelsen Efterforskere Fellowship finansieret af American Cancer Society til Xuemei Ji .; Beijing Natural Science Foundation til Xuemei Ji. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Cigaretrygning er et stort problem for folkesundheden, der tegner sig for 5 millioner dødsfald om året på verdensplan [1], og bidrage til 31% og 6% af alle kræftdødsfald hos mænd og kvinder over hele verden for folk mellem 30 og 69 år af alder, henholdsvis [2]. Nikotin, en bestanddel af cigaretter, kan fremme cancercelleproliferation, overlevelse, migration, invasion, ætiologi og udvikling [3], nikotin har vist sig at være involveret i patogenesen af ​​mange cancere, herunder nasopharyngeal carcinoma (NPC) [4] ; men der er ingen beviser for, at de kræftfremkaldende mekanismer i forbindelse med nikotin og genetiske varianter indflydelse modtagelighed for NPC.

Genom-dækkende forening undersøgelser (GWAS) har identificeret, at kromosom 15q25.1, sammensat af nikotin acetylcholin receptor gener, herunder CHRNA5 og CHRNA3, er lungekræft modtagelighed regioner [5], [6] og spille en potentiel rolle i flere ryge-relaterede fænotyper og nikotin afhængighed [7]. CHRNA5, et medlem af ligand-gatede ionkanaler, modulerer celle membranpotentialer og fysiologiske processer, herunder neurotransmission [8] og cancer signalering [9]. Tobaksalkaloidfrigivende og nikotin kan binde og aktivere nicotinacetylcholinreceptorer og dermed stimulere cellulær proliferation og tumorinvasion og inhiberer apoptose [9] – [11]. Selv om det er blevet rapporteret, at nikotin-medieret aktivering af CHRNA3 og CHRNA5 kan påvirke risikoen for lungekræft direkte, det er også blevet foreslået, at 15q25.1 lungekræft modtagelighed locus påvirkninger lungekræft risiko i det mindste delvis gennem en effekt på rygning vedholdenhed [ ,,,0],12], fordi de varianter på 15q25.1 er også forbundet med rygning adfærd og nikotinafhængighed [13]. Derfor kan varianter på 15q25.1 påvirke andre ryger-associerede kræftformer end lungekræft. Men der er kun én undersøgelse, som har undersøgt sammenhængen mellem genetiske varianter ved 15q25.1 lungekræft modtagelighed locus (rs8034191 og rs1051730) og risikoen for en anden rygning-associeret cancer bortset lungecancer (pancreascancer) og fandt ingen signifikant forening [14]. Det er derfor uklart, om 15q25.1 lungekræft modtagelighed locus er begrænset til lungerne eller påvirkninger kræft modtagelighed relateret til kræftfremkaldende forbindelser eksponering i cigaretrygning.

CHRNA5 rs3841324, en 22 bp indsætning (ins) /deletion (del) i position -71 opstrøms for transkriptionsstartsitet, har vist sig at have den største association med CHRNA5 mRNA-niveauer i lungevæv [15], og tegner sig for ca. 42% af ændringen i CHRNA5 mRNA-ekspression [15 ]. Men sammenlignet med de CHRNA5 rs3841324 ins /ins og ins /del genotyper, den del /del genotype show inkonsekvent transskription niveau i forskellige populationer. I europæisk afstamning, den del /del genotype har en 2,9 gange stigning i CHRNA5 mRNA-niveauer [15] og reducerer risiko for lungekræft i kvindernes kaukasisk nogensinde-rygere [6], mens i Han kinesisk den del /del genotype er associeret med hypoaktivitet af promotoren og nedsat transkription [16]. På den anden side er det kun CHRNA5 rs3841324 SNP blevet undersøgt med hensyn til den mulige sammenhæng med lungekræft modtagelighed. Derfor er der et presserende behov for at undersøge, hvorvidt CHRNA5 rs3841324 er involveret i modtagelighed for rygning-associerede kræftformer i tillæg til lungekræft.

Vores tidligere store epidemiologiske undersøgelse viste, at cigaretrygning er en væsentlig risikofaktor for NPC [4], hvilket er i overensstemmelse med tidligere resultater [17], [18]. Således at afgøre, om genetiske variationer i 15q25.1 lungekræft modtagelighed locus er impliceret i carcinogenese af cigaretter end lungekræft rygning-medieret kræftrisiko, vi evaluerede sammenhængen mellem CHRNA5 rs3841324 polymorfi og NPC risiko i almindelighed og i undergrupper af patienter stratificeret efter alder, køn, rygning, alkoholforbrug, og patologi, og udforskede det fælles virkning mellem CHRNA5 rs3841324 og cigaretrøg eksponering på NPC risiko med 400 patienter nydiagnosticerede med NPC og 491 kræft-fri raske kontrolpersoner. Et sådant arbejde kan bidrage til at lette forståelsen af ​​de kræftfremkaldende mekanismer, som genetiske varianter på disse regioner påvirker cigaretrygning-associerede kræft og ætiologien af ​​NPC, og forbedre den forebyggende indsats.

Materialer og metoder

undersøgelse emner

Fire hundrede nydiagnosticerede patienter, tidligere ubehandlet med histopatologisk bekræftet NPC uden alder, køn, og kræft stadie eller histologi restriktioner, og 491 kræft-fri raske kontrolpersoner, der med ingen historie for kræft, blev ikke modtager behandling for eventuelle sygdomme, og blev frekvens-matchede til sagerne med hensyn til alder (± 5 år), køn, etnicitet, og rygning status (eller aldrig) blev rekrutteret fra Zhongnan Hospital i Wuhan Universitet og Beijing Chaoyang Hospital mellem januar 2006 og december 2012. Menneskelig deltager godkendelse blev opnået fra de etiske komiteer i Zhongnan Hospital i Wuhan University og Beijng Chaoyang Hospital i Capital Medical University. For at undgå confounding på grund af etniske karakteristika, vi kun medtaget Han kinesisk i både sagen og kontrolgrupper. Alle deltagere underskrevet skriftligt informeret samtykke, udfyldt et spørgeskema vedrørende demografisk og relevant risikofaktor information, og doneret 3 ml blod for CHRNA5 genotypebestemmelse.

CHRNA5

Genotypning

Vi udvindes genomisk DNA fra en leukocyt cellepellet, som blev opnået fra fibrinlag ved centrifugering af 1 ml fuldblod under anvendelse af QIAGEN DNA Blood Mini Kit (QIAGEN, Inc., Valencia, CA, USA) ifølge producentens anvisninger. Agarosegelelektroforese anvendtes Efter amplifikation ved anvendelse af en fluorescens polymerasekædereaktion (PCR). Fluorescensen primersekvenser for PCR var som følger: 5′-AGCAGACAGGGTTGGACCAGAG-3 ‘(fremad); og 5’-CGTGAGACAAAACGAGGGCAGAC-3 ‘(revers). PCR-amplifikation blev udført i et slutvolumen på 20 pi indeholdende 10 ng DNA, 1 uM af hver primer, 0,3 mM deoxynukleotidtriphosphater (dATP, dCTP, dGTP og dTTP; hver ved 0,3 mM), 3,0 mM MgC

2, 1x HotStarTaq buffer og 1 enhed af HotStarTaq polymerase (Qiagen, Inc.). Reaktionen blev startet ved 95 ° C i 2 min, efterfulgt af 11 amplifikationscykler (94 ° C i 20 sek, 65 ° C i 40 sek, og 72 ° C i 90 sek), 24 amplifikationscykler (94 ° C i 20 s, 59 ° C i 30 sekunder og 72 ° C i 90 sek), forlængelse ved 68 ° C i 60 min, og 4 ° C indtil anvendelse. Den 15-pi PCR-produkt blev sat til 5 U SAP enzym og 2 U exonuclease ved 37 ° C i 60 minutter, derefter 75 ° C i 15 min. Den 0,5-pi forlængelsesprodukt og 0,5-pi fluorescens PCR-produkt blev tilsat til 0,5-pi Lizl 20 SIZE STANDARD og 8.50.5-pi Hi-Di, inkuberet ved 95 ° C i 5 minutter, derefter scannet under anvendelse af en ABI3730XL sekvenator. Data fra ABI3730XL sekvenator blev analyseret ved hjælp af en GeneMapper 4,1 (Applied Biosystems Co., Ltd., USA). Den forventede størrelse af PCR-produktet var 267 basepar (bp) til rs3841324 ins allel og 245 bp for den del allel

Statistical Analysis

Statistical Analysis System software (version 9.1;. SAS Institute, Cary, NC, USA) blev anvendt til alle statistiske analyser. Ever-rygere var forsøgspersoner, som havde røget 100 cigaretter i deres levetid, og de resterende rygerne blev kategoriseret som aldrig-rygere. Ever-drikkende var forsøgspersoner, der drak alkohol mindst en gang om ugen for 1 år og de resterende drikkende blev kategoriseret som aldrig drikker. NPC blev klassificeret af World Health Organization (WHO) i 1991 i to kategorier baseret på den histologiske type, som følger: type I, keratiniserende pladecellekræft; og type II, ikke-keratiniserende carcinom [19]. Forskellene i fordelingen af ​​udvalgte demografiske variabler, rygning status, alkoholforbrug, og

CHRNA5

rs3841324 allel og genotypefrekvenser mellem cases og kontroller blev evalueret ved hjælp af en χ

2 test. Middelværdierne alder blev sammenlignet for sager og kontroller ved hjælp af en Students

t

-test. Vi skønnede sammenhængen mellem

CHRNA5

genotyper og risikoen for NPC ved at beregne odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) ved univariate og multivariate logistiske regressionsanalyser. Vi stratificeret yderligere genotypedata af undergrupper af alder, køn, rygning, alkoholforbrug, og patologi NPC. For logistisk regressionsanalyse blev

CHRNA5

genotype testet med dominerende model. Vi skaber en dummy variabel til at repræsentere CHRNA5 kodning vildtype som 0, heterozygote og sjældne allel homozygote som 1. I multivariat logistisk regressionsmodel, blev OR og 95% CI justeres efter alder, køn, rygning, og alkoholforbrug. Statistiske analyser blev udført med statistiske Analysis System softwareand

P

værdier. 0,05 blev betragtet som signifikante

Resultater

For denne undersøgelse, komplet

CHRNA5

genotype data , demografiske karakteristika, og rygning og alkoholforbrug status var tilgængelige for 400 tilfælde med NPC og 491 raske kontrolpersoner (tabel 1). Ingen signifikante forskelle i alder, køn eller status alkoholforbrug eksisterede mellem NPC patienter og raske kontroller (P = 0,061 for alder, 0,321 for køn, og 0,186 for alkoholforbrug). Men den gennemsnitlige alder for patienter med NPC (49,7 ± 11,1) var signifikant større end kontrollerne (47,1 ± 9,65; P = 0,0001). Derudover fordelingen af ​​cigaretrygning var signifikant forskellig mellem tilfælde og kontroller (P 0,0001), med rygere bliver overrepræsenteret blandt behandlingsgruppen. Derfor blev alle disse variabler yderligere justeret for multivariate regressionsanalyse. Vi fandt også betydelige forskelle i rs3841324 mellem NPC sager og raske kontrolpersoner (P = 0,021).

Vi tester også genotype fordelinger og allelfrekvenserne af

CHRNA5

rs3841324 i NPC sager og cancer-fri kontroller. De ins og del allelfrekvenserne var i Hardy-Weinberg ligevægt for både cases og kontroller (χ

2 = 0,227, P = 0,634 og χ

2 = 3,619, P = 0,057, henholdsvis). Den del allel var mere udbredt blandt de tilfælde (30%) end kontroller (25,3%), og denne forskel var statistisk signifikant (χ

2 = 5,216, P = 0,022), hvilket indebærer, at del allel repræsenterede en risikofaktor for NPC. Tilsvarende forskellen i

CHRNA5

ins /ins, ins /del, og del /del genotype fordelinger mellem NPC sager og kontroller var statistisk signifikant (χ

2 = 7,762, P = 0,021) og ins /del heterozygot var mere udbredt blandt de NPC sager end blandt kontroller forskellen var statistisk signifikant (χ

2 = 7,676, P = 0,006). I modsætning hertil selvom del /del homozygote var mere udbredt blandt de tilfælde (8,5%) end kontroller (8,2%), var denne forskel ikke statistisk signifikans (χ

2 = 0,909, P = 0,340). Sammenlignet med de ins /ins homozygote, ins /del heterozygote var forbundet med en 55% øget risiko (justeret OR = 1,55; 95% CI, 1,17-2,07) for NPC, og den del /del homozygote havde også en øget risiko for NPC, men ikke statistisk signifikant (justeret OR = 1,34; 95% CI, 0,81-2,23). Desuden fandt vi en signifikant dosis-respons sammenhæng mellem antallet af del alleler og risikoen for NPC (P = 0,011).

For yderligere at evaluere NPC risiko forbundet med den

CHRNA5

polymorfi udførte vi lagdeling analyse af alder, køn, rygning, alkoholforbrug, og patologi. Fordi del /del variant homozygote var relativt ualmindeligt, vi kombineret de del /del variant homozygote med ins /del variant heterozygote for dette lagdeling analyse (Tabel 2). Sammenlignet med ins /ins genotyper, de kombinerede variant genotyper (ins /del + del /del) udviste en 1,5 gange øget risiko for NPC (justeret OR = 1,52; 95% CI, 1,16-2,00). Hertil kommer, at øget NPC risiko forbundet med de kombinerede variant genotyper (ins /del + del /del) var tydelig for nogensinde-rygere (justeret OR = 2,07; 95% CI, 1,23-3,48), midaldrende forsøgspersoner (40- 60 år, justeres eller = 1,60; 95% CI, 1.14-2.25), aldrig-drikkende (justeret OR = 1,53; 95% CI, 1,11-2,09), hanner (justeret OR = 1,66; 95% CI, 1.19- 2,32), eller for ikke-keratiniserende carcinom (justeret OR = 1,52; 95% CI, 1,15-2,00). Vi fandt også en borderline signifikant interaktion mellem

CHRNA5

rs3841324 genotyper og rygning status (P = 0,080), og en signifikant interaktion mellem

CHRNA5

rs3841324 genotyper og alder (p = 0,002); men der var ingen tegn på et samspil mellem

CHRNA5

variant genotyper og køn (P = 0,373) eller drikke status (P = 0,510) om risikoen for NPC. Derudover undersøgte vi fælles effekt af

CHRNA5

rs3841324 genotype og rygning status på risikoen for NPC og fandt, at nogensinde-rygere med

CHRNA5

rs3841324 ins /del eller del /del allel havde en 4 gange øget risiko for NPC (justeret OR = 4,35; 95% CI, 2,57-7,38). sammenlignet med ikke-rygere homozygote for ins allel (tabel 3)

diskussion

CHRNA5, beliggende ved 15q25.1 lungekræft modtagelighed locus [5], er en attraktiv kandidat genet for rygeadfærd, nikotinafhængighed, og rygning sygdomme, som de er blevet plausibelt forbundet med carcinogenese [20], [21]. I dette tilfælde-kontrol sammenligning undersøgelse, fandt vi en signifikant sammenhæng mellem CHRNA5 rs3841324 variant genotyper og NPC risiko og enkeltpersoner med CHRNA5 rs3841324 kombineret variant genotyper (ins /del + del /del) havde en forhøjet risiko i forhold til de CHRNA5 ins /ins genotype, især blandt nogensinde-rygere. Desuden er de kombinerede variant genotyper (ins /del + del /del), sammenholdt med cigaretter rygning, forhøjet NPC risiko, hvilket viser, at de CHRNA5 rs3841324 variant ikke kun kunne være en risikofaktor og en hidtil ukendt biomarkør til forudsigelse af rygning forbundne NPC risiko, men også kan være involveret i ætiologien af ​​cigaretrygning-medieret cancer. En mulig forklaring på dette resultat er, at den 22 bp insertion ved positionen -71 deletion opstrøms resultater transkriptionsstartsitet ændring i en ændring af transkriptionsfaktorbindingssites [22] og DNA- protein-interaktioner [16], og derved påvirker CHRNA5 mRNA-niveau og transskription [15].

det er biologisk plausibelt, at genetiske variationer i 15q25.1 lungekræft modtagelighed locus ikke kun påvirker risikoen for rygning-associerede kræftformer direkte, men fungerer også sammen med rygevaner for ætiologien af ​​NPC. For det første har 15q25.1 locus blevet bekræftet at være forbundet med rygning adfærd, vedholdenhed, og nikotinafhængighed [23], og derved påvirke intensitet, varighed, og kumulative forbrug af cigaretter eksponering, og dermed øger forekomsten af ​​rygning-associerede sygdomme , herunder rygning-associerede cancere. Desuden er det gennem acetylcholinreceptoren pathway, der bestod af CHRNA5 og CHRNA3 i 15q25.1 locuset, at nikotin fremme cancercelleproliferation, overlevelse, migration, invasion, og tumor ætiologi og udvikling [3]. Derfor varianter i 15q25.1 locus har været impliceret med nikotin-medierede kræftformer.

Dette er den første molekylære epidemiologiske undersøgelse for at undersøge sammenhængen mellem CHRNA5 rs3841324, en modtagelig variation for lungekræft, og modtagelighed for rygning -associeret cancer foruden lungekræft. Resultaterne af den aktuelle undersøgelse kan give nye oplysninger om ætiologien af ​​rygning-medierede kræftformer, kontrollere rolle 15q25.1 lungekræft modtagelighed locus i risikoen for rygning-associerede kræftformer, og belyse de kræftfremkaldende mekanismer, som genetiske varianter på disse regioner indflydelse kræftrisiko. Som et onkogen middel, er rygning skønnes at forårsage ca. 31% og 6% af alle kræftdødsfald hos mænd og kvinder over hele verden for folk mellem 30 og 69 år, henholdsvis [2]. Disse typer af kræft omfatter lungekræft [24], NPC [4], mundhulen kræft [25], kræft i spiserøret [26], kolorektal cancer [27], invasiv livmoderhalskræft [28], hudkræft [29], prostatakræft [30], nyrekræft [31], brystkræft [32], blærekræft [33], og bugspytkirtelkræft [34]. Evaluering af virkningerne af genetiske varianter om rygning sygdomme, især på rygning-medierede kræft, er af værdi for folkesundheden [20], [35].

Flere GWAS har vist, at genetiske varianter i CHRNA5 og CHRNA3, beliggende ved 15q25.1 lungekræft modtagelighed locus [20], [21], påvirke risikoen for at udvikle lungekræft i europæiske og amerikanske populationer [5], [21]. Siden da har tre undersøgelser undersøgt sammenhængen mellem den CHRNA5 rs3841324 variant og risikoen for lungekræft, med inkonsistente resultater [6], [16], [36]. For eksempel Amos

et al.

(6) fandt, at i nogensinde-rygere, homozygote bærere af del varianter af rs3841324 udstillet en nedsat risiko for lungekræft hos kvinder, men havde ringe effekt hos mænd i 624 lungekræftpatienter og 766 raske kontrolpersoner fra en kaukasisk population. En undersøgelse udforskede sammenhængen mellem CHRNA5 rs3841324 polymorfi og risiko for lungekræft i en Han kinesiske befolkning og fandt ingen signifikant sammenhæng, men afslørede, at 2 mindst hyppige haplotyper, rs3841324 ins /rs3829787 T og rs3841324 del /rs3829787 C statistisk blev mindske risiko for lungekræft [16]. For nylig, en anden undersøgelse med en kaukasisk population af norsk oprindelse viste også, at rs3841324 statistisk påvirket risikoen for at udvikle lungecancer og en betydeligt reduceret risiko for at udvikle ikke-småcellet lungecancer findes for del allel homozygoter, især lungetumorer huser et muteret TP53 [36].

Interessant nok i vores studier, CHRNA5 rs3841324 kombineret variant genotyper (ins /del + del /del) havde en øget NPC risiko sammenlignet med ins allel homozygoter, hvilket er i modstrid med resultaterne for lungekræft hvor del allelen var en beskyttende faktor for en kaukasisk population [6], [36]. Forskellen kan skyldes forskellige tumor steder og etniciteter undersøgt. Tidligere undersøgelser har vist, at del allel homozygoter på rs3841324 har en 2,9 gange stigning i CHRNA5 mRNA-niveauer i den frontale cortex, og at lave niveauer af CHRNA5 mRNA er forbundet med en lavere risiko for nikotinafhængighed og lungecancer [15]. Derfor del allel homozygoter på rs3841324 er mere tilbøjelige til at være en øget risiko for nikotinafhængighed og rygning persistens med øgede CHRNA5 mRNA niveauer i den frontale cortex, og er derfor mere tilbøjelige til at være forbundet med en højere forekomst af rygning-medierede cancere. Hertil kommer en undersøgelse [16] gennemført i et Han kinesiske befolkning viste ingen signifikant sammenhæng mellem CHRNA5 rs3841324 varianter og risiko for lungekræft i modsætning til de rapporter, der gennemføres i en kaukasisk population [6], [36], som foreslog effekten af ​​forskellige etniciteter undersøgt. Andre undersøgelser har vist, at varianter på 15q25.1 locus, herunder rs3841324, kan bidrage forskelligt til nikotin afhængighed [37] og cigaret brug [38] i europæiske amerikanere og afrikansk-amerikanere, som også kontrollerer effekten af ​​forskellige etniske grupper. Endelig har rolle rs3841324 i ætiologien af ​​rygerelaterede kræftsygdomme ikke bekræftet i grundlæggende biologisk forskning og rs3841324 kunne bare være en markør i bindingsuligevægt med forskellige kausale varianter i forskellige rygerelaterede kræftformer, som også kan bidrage til uoverensstemmelsen i retningen af ​​foreningen. Disse hypoteser, dog skal bekræftes i fremtidige studier.

Den aktuelle undersøgelse er den første til at rapportere den kombinerede effekt af eksponering for cigaretrøg og genetiske varianter på 15q25.1 lungekræft modtagelighed locus på risikoen af rygning-medieret cancer. Rygere, der havde ins /del eller del /del genotyper var 4 gange mere tilbøjelige til at udvikle NPC end ikke-rygere homozygote for indsættelse allelen, hvilket var meget højere end effekten af ​​rygning eksponering eller genetiske varianter på 15q25.1 lungekræft modtagelighed locus alene. Dette fund tyder på, at genetiske varianter på 15q25.1 lungekræft modtagelighed locus er en uafhængig risikofaktor påvirker arv modtagelighed og er også plausibelt at være en cofaktor af cigaretter. Genetisk modtagelighed og miljømæssig eksponering for NPC risiko er blevet bredt verificeret i forskellige populationer [39]. Imidlertid har nogle case-kontrol sammenligning studier undersøgt samspillet mellem arvelige dispositioner og rygning eksponering i ætiologien af ​​NPC. Ikke desto mindre er der tre forhold, der understøtter vores resultater. Først, den biologiske mekanisme bag hvordan cigaretter og gener vekselvirker på 15q25.1 lungekræft modtagelighed locus er noget klart. Den kendsgerning, at tobak alkaloid og nikotin kan binde og aktivere de nicotinacetylcholinreceptorer og dermed stimulere cellulær proliferation og tumorinvasion og inhiberer apoptose [9] – [11], kan delvis forklare synergien mellem udsættelse for cigaretrygning og 15q25. 1 locus på ætiologien af ​​NPC. For det andet, varianter på 15q25.1 lungekræft modtagelighed locus kan have en effekt på rygning vedholdenhed [12], rygevaner, og nikotinafhængighed [13]. Endelig studier i blærekræft [40], lungecancer [41], og NPC [4] har påvist den kombinerede effekt af eksponering for cigaretrygning og arvelighed også delvis støtte vores fund.

Et andet vigtigt resultat i vores undersøgelse var, at risikoen for NPC forbundet med rs3841324 genotyper huser del alleler var signifikant højere for mænd. Den plausibel forklaring på denne observation kan tilskrives mænd bliver mere stærkt forbundet med cigaretrygning. En langt større andel af mænd ryger cigaretter og har ryger-associerede kræftdødsfald end kvinder på verdensplan [2]. I den aktuelle undersøgelse, den øgede NPC risiko forbundet med genetisk variation på 15q25.1 locus i nogensinde-drikkende var næsten lig med aldrig-drikkende. Vi spekulere, at uoverensstemmelsen dels tilskrives prøvestørrelserne i stadigt og aldrig-drikkende fordi NPC risiko ikke var forbundet med alkoholforbrug [4].

Selvom gennemført i et stort, godt karakteriseret rets- kontrol sammenligning vores undersøgelse havde flere begrænsninger. Først kunne eventuelle begrænsninger i vores hospital-baseret case-kontrol undersøgelse design har indført nogle selektionsbias fordi emner ikke var fra den samme population. Men alle de emner, var han-kinesere, og begge områder, hvor sygehusene blev placeret er lave NPC risiko regioner i Kina. Desuden har vi fundet, at hyppigheden af ​​de

CHRNA5

genotyper i tilfælde og kontrol mellem de to hospitaler, der ikke var statistisk forskellig, og hyppigheden af ​​den

CHRNA5

genotyper i raske kontrolgruppe i den aktuelle undersøgelse var de samme som i de tidligere rapporter med Han kinesiske emner [16]. For det andet er antallet af observationer i nogle strata af lagdeling analyse var relativt lille; men efter justering for alder, køn, rygning, og alkoholforbruget de potentielle konsekvenser af forstyrrende faktorer på yderste periferi kan minimeres. En anden mulig kilde til skævhed i vores undersøgelse kunne følge af skævhed af selvrapporterede eksponering historier, herunder historier om rygning og alkoholforbrug. For at bekræfte betydningen af ​​genetiske varianter på 15q25.1 lungekræft modtagelighed locus i rygning-associerede kræftformer, og hvorvidt det kunne være en biomarkør for identifikation af rygning-associerede kræftformer, bør yderligere undersøgelser undersøges med større stikprøvestørrelser i forskellige populationer involverer andre anatomiske steder af kræft.

som konklusion, vores undersøgelse viste, at genetiske varianter af 15q25.1 lungekræft modtagelighed locus, rs3841324, er signifikant associeret med NPC, en rygende-associeret cancer andet end lungekræft. Denne observation var især relevant for rygere, og kunne handle i fællesskab med cigaretrygning at øge NPC risiko, hvilket indikerer, at denne genetiske variation kan tjene som en biomarkør for tidlig identifikation af udsatte befolkningsgrupper for rygning-associerede kræftformer. Vi bemærkede også, at foreningen var tydeligst hos mænd. Det er første gang rollen af ​​genetiske varianter ved 15q25.1 lungekræft modtagelighed locus og NPC risiko er blevet undersøgt, hvilket er af værdi. Yderligere validering af vores resultater af større undersøgelser og udforskning af de underliggende molekylære mekanismer berettiget

Tak

Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (81.101.561).; en UICC American Cancer Society Begyndelsen Efterforskere Fellowship finansieret af American Cancer Society til Xuemei Ji; Beijing Natural Science Foundation til Xuemei Ji (7.132.085). URL for National Natural Science Foundation of China: https://www.nsfc.gov.cn/Portal0/default152.htm, webadressen på American Cancer Society: https://www.cancer.org/, og webadressen på Beijing Natural Science Foundation: https://www.bjnsf.org/#. Der er ingen tal for en UICC American Cancer Society Begyndelsen Efterforskere Fellowship tilskud finansieret af American Cancer Society, hvis certificering er tilgængelig, hvis nødvendigt, eller kan findes i URL: https://www.uicc.org/fellowships/beginning-investigators. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet.