PLoS ONE: Præ- og postoperative Nomogrammer at forudsige Gentagelse-Free Sandsynlighed i koreanske Mænd med klinisk lokaliseret prostatacancer

Abstrakt

Mål

Selvom forekomsten af ​​prostatakræft (PCA) er hastigt stigende i Korea, der er få egnede forudsigelse modeller for recidiv efter radikal prostatektomi (RP). Vi har etableret før og efter operative nomogrammer estimerer biokemisk recidiv (BCR) -fri sandsynlighed efter RP i koreanske mænd med klinisk lokaliseret PCa.

Patienter og metoder

Vores prøvetagning ramme omfattede 3.034 i træk mænd med klinisk lokaliseret PCa der gennemgik RP på vores tertiære centre fra juni 2004 gennem juli 2011. efter upassende data udelukkelse, vi evalueret 2.867 patienter for udvikling af nomogrammer. Cox proportional hazards regression model blev anvendt til at udvikle præ- og postoperative nomogrammer der forudsiger BCR-fri sandsynlighed. Endelig har vi resamplet fra vores undersøgelse kohorte 200 gange for at bestemme nøjagtigheden af ​​vores nomogrammer på intern validering, som blev udpeget med konkordans indeks (c-indeks) og yderligere repræsenteret ved kalibrering plots.

Resultater

over en median på 47 måneders opfølgning, den anslåede BCR rente var 87,8% (1 år), 83,8% (2 år), og 72,5% (5 år). I den præ-operative model, prostataspecifikt antigen (PSA), at andelen af ​​positive biopsi kerner, klinisk T3a og biopsi Gleason score (GS) var uafhængige prædiktive faktorer for BCR, mens alle relevante prædiktive faktorer (PSA, ekstra-prostata udvidelse , sædblæren invasion, lymfeknude metastaser, kirurgisk margen, og patologiske GS) var forbundet med BCR i post-operative model. C-indekset repræsenterer prædiktiv nøjagtighed var 0,792 (for) og 0,821 (postoperativ), som viser god pasform i kalibrering plots.

Konklusioner

Sammenfattende vi udviklet præ- og postoperative nomogrammer forudsige BCR-fri sandsynlighed efter RP i en stor koreansk kohorte med klinisk lokaliseret PSA. Disse nomogrammer vil blive leveret som den mobile applikation-baserede SNUH Prostata Cancer Calculator. Vores nomogrammer kan bestemme patienter med høj risiko for tilbagefald efter RP, der vil drage fordel af adjuverende behandling

Henvisning:. Kang M, Jeong CW, Choi WS, Park YH, Cho SY, Lee S, et al. (2014) Præ- og postoperative Nomogrammer at forudsige Gentagelse-Free Sandsynlighed i koreanske Mænd med klinisk lokaliseret prostatacancer. PLoS ONE 9 (6): e100053. doi: 10,1371 /journal.pone.0100053

Redaktør: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Østrig

Modtaget: Marts 24, 2014 Accepteret: 20 maj 2014; Udgivet: 17 Jun 2014

Copyright: © 2014 Kang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Hvis nogen anmodning om at få adgang til vores data, vil vi sende alle data via e-mail eller andre leveringssystemer

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser:. Det forfattere har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser.

Introduktion

Prostatakræft (PCA) er den mest almindelige malignitet blandt mænd over hele verden, og er en primær førende årsag til kræft-associerede død i vestlige mænd [1]. Efter radikal prostatektomi (RP), den nuværende guldstandarden af ​​behandling for klinisk lokaliseret PCa [2], ca. 30% af patienter, som gennemgik RP udviklet biokemisk tilbagefald (BCR). Det er patienter, der skal modtage adjuverende behandling med omhyggelig overvågning [3], [4]. Præoperativ og postoperativ forudsigelse af BCR er vigtigt for patienten rådgivning samt informeret beslutningstagning på ordentlig adjuverende terapeutisk strategi [5]. I fortiden, fastlæggelse af høj risiko for svigt efter RP afhang primært ved endelig patologisk fase [6]. Dog vil nogle patienter med en lav patologisk stadium af PCa senere udvikler tilbagefald, mens mange patienter med en avanceret patologisk stadium af PCa forbliver sygdomsfri [7]. Adskillige validerede metoder, herunder opdeling i risikogrupper, sandsynlighedstabeller, kunstige neurale netværk og nomogrammer er blevet udviklet til at forudsige BCR præcist trods heterogenitet PCa [8].

Nomogrammer er statistiske værktøjer, som grafisk repræsenterer en matematisk algoritme af kontinuerlig sandsynlighed for en bestemt endepunkt. tilbyder i øjeblikket Nomogrammer den mest nøjagtige og kræsne ydeevne til resultatet forudsigelse i patienter med PCa [9]. Fordi disse modeller er baseret på individuelle patientkarakteristika, har nomogrammer begrænset forudsigelse nøjagtighed, når anvendt i forskellige populationer fra dem, hvor modellen først blev udviklet [10]. Upræcis ydeevne kan være mere dybtgående, når andre væsentlige forskelle, såsom etnisk og geografisk variation [10]. Således kan nomogrammer baseret på vestlige befolkninger ikke forudsige godt, når direkte anvendes på Asiatisk, især koreanske befolkninger.

Selvom forekomsten af ​​PCa er stærkt stigende i Korea, der er få egnede forudsigelsesmodeller optimeret til koreanske patienter. Vi har for nylig udviklet en koreansk nomogram til at forudsige den patologiske stadium af klinisk lokaliseret PCa efter RP [11], og yderligere undersøgt sin generaliserbarhed med en koreansk multicenter kohorte [12]. Andre koreanske nomogrammer til PCA forudsige bestemte variabler, såsom patologisk stadium, ekstra-prostata udvidelse (EPE), og lymfeknude metastaser (LNM) [13] – [15]. Men for at nomogrammer estimere onkologiske resultater, såsom BCR-fri sandsynlighed efter RP, er ikke blevet udviklet til patienter med PCa i Korea, ønskeligt at bestemme adjuvans terapeutisk strategi. Vi udviklede derfor præ- og postoperative nomogrammer der er i stand til at forudsige BCR-fri sandsynlighed på 1, 2 og 5 år efter RP i en stor koreansk kohorte med klinisk lokaliseret PCa.

Patienter og metoder

Etik Statement

Institutional Review Boards (interne metoder) af både Seoul National University Hospital (SNUH) og Seoul National University Bundang Hospital (SNUBH) godkendte denne undersøgelse (Godkendelsesnr: SNUH, J-1402-102 -560, SNUBH, B-1402-240-105). Fordi denne undersøgelse blev gennemført med tilbagevirkende kraft, den interne metoder afkald på skriftligt informeret samtykke fra patienterne.

Patient Befolkning

Vi gennemgået de medicinske journaler på 3.034 konsekutive patienter diagnosticeret med klinisk udvikling t1c-T3a PCa som undergik RP på SNUH og SNUBH fra juni 2004 gennem juli 2011. Et hundrede og halvtreds-seks patienter, der fik strålebehandling eller hormonbehandling før RP og dem, hvis kræft spontant svandt blev udelukket. Elleve andre patienter, som havde forsvundne journaler blev også udelukket. Således 2.867 patienter blev kohorten for udvikling og validering af nomogrammer i denne undersøgelse.

Undersøgelse af Clinicopathologic Faktorer

Præoperative variabler bestående af klinisk fase, præoperativ prostataspecifikt antigen (PSA) niveau , biopsi Gleason score (GS) og andelen af ​​positive biopsi kerner (PPC) fra biopsi resultater blev revideret. Postoperative variabler bestående af præoperativ PSA, GS af endelige patologiske resultater, EPE, sædblæren invasion (SVI), LNM og kirurgisk margin (SM) status blev også revideret. PPC blev defineret som procentdelen af ​​positive biopsi kerner ud af de samlede biopsi kerner. Kliniske og patologiske stadier blev bestemt af 7

th udgave af den amerikanske fælles udvalg om kræft (AJCC) iscenesættelse system. Alle prostata prøver efter RP blev fikseret i 10% neutral bufferet formalin og indstøbt i paraffin blok. Efter sektionering ved 4 mm tykkelse under anvendelse af en standardiseret bearbejdningsprotokol blev objektglassene farvet med hematoxylin og eosin (H 0,001), PPC (HR 1,011, 95% CI 1,008-1,015,

P

0,001), klinisk T3a (versus t1c) (HR 2,281, 95% CI 1,197-4,345,

P

= 0,012) og biopsi GS (GS 7 til 10 versus GS 6,

P

0,001) var uafhængige prædiktive faktorer for BCR. Især alle indtastede variable (præoperativ PSA, EPE, SVI, LNM, SM og patologisk GS) var forbundet med BCR i post-operative model. Blandt disse prognostiske faktorer, patologisk GS var den mest betydningsfulde indikator for tilbagefald, for eksempel den multivariable HR af GS 10 var 7,908 (95% CI 4,376 til 14,249,

P

0,001) sammenlignet med GS6 .

Baseret på disse resultater, vi etableret grafisk præ- og postoperative nomogrammer forudsige sandsynligheden for BCR efter RP (figur 2-A og 2-B). På den interne validering, den prædiktive nøjagtighed præ- og postoperative nomogrammer var 0,792 og 0,821 af c-indeks hhv. Kalibreringen plot for præ- (Figur 3-A) og post-operative nomogrammer (Figur 3-B) viste god overensstemmelse mellem forudsagt og faktisk sandsynlighed for BCR på to år, hvilket indikerer disse nomogrammer var godt kalibreret.

panel (A) repræsenterer præoperativ nomogram og panel (B) viser postoperativ nomogram.

panel (A) og (B) repræsenterer kalibrering plots, henholdsvis for præ- og postoperativ nomogrammer. Bootstrapping metode blev anvendt til intern validering af disse nomogrammer. Grå linie angiver den prædiktive udførelsen af ​​en perfekt nomogram, og sort linje repræsenterer den prædiktive nøjagtighed vores nomogrammer.

Diskussion

Patienter diagnosticeret med PCa er almindeligt involveret i fastlæggelsen af ​​deres terapeutiske muligheder baseret på sandsynligheden for onkologiske kontrol, komplikationer og livskvalitet relateret til behandlinger, som kan forudsiges ved validerede statistiske modeller [16]. Præcis forudsigelse af individuel risikoen for tilbagefald er afgørende for at bestemme overvågning og adjuverende terapeutisk strategi efter lokal endelig behandling [8]. I denne undersøgelse har vi udviklet præ- og postoperative nomogrammer at forudsige 1, 2, og 5 år frihed fra BCR efter RP baseret på en stor koreansk klinisk serie kohorte med lokaliseret PCa. Vi evaluerede alle clinicopathologic data med Cox proportionel risiko og bootstrapping metoder, der er de nuværende standard metoder til at udvikle en ny nomogram på dette område [17]. En nomogram bør kalibreres med intern og ekstern validering som gold standard metode [18]. For at vurdere vores nomogrammer ‘nøjagtighed, brugte vi en bootstrapping (resampling), som er et meget anvendt statistisk metode til intern validering [19]. C-indeks for præ- og postoperative nomogrammer var 0,792 og 0,821, valideret af kalibrering plots. Disse resultater indikerer, at vores nomogrammer er meget nøjagtige og diskriminere godt, ligner velkendte vestlige nomogrammer, og kan være nyttig til at forudsige BCR sandsynlighed i koreanske patienter med klinisk lokaliserede PCa der undergik RP.

Kattan

et al.

først rapporteret en præoperativ nomogram (c-indeks 0,79) for recidiv ved hjælp Cox proportionel risiko regressions analyse baseret på data fra 983 mænd med klinisk lokaliseret PCa behandlet med RP [20]. De udviklede også en postoperativ nomogram (c-indeks 0,89) for BCR efter RP, baseret på 996 mænd med PCa behandlet med RP [21]. Senere, de udvidede forudsigelsen til 10 år efter RP hjælp Cox regressionsanalyse baseret på 1.978 patienters data, og c-indekset med disse opdaterede nomogrammer var 0,76 på intern og 0,79 på ekstern validering [22]. Urologer ofte bruger disse nomogrammer når rådgivning deres patienter, fordi disse modeller betragtes som nøjagtige og diskriminerende forudsigelsesværktøjer for BCR efter RP. Trods de gode resultater i disse vestlige nomogrammer, er det mindre end optimalt at anvende disse værktøjer direkte til koreanske patienter på grund af geografiske og etniske /racemæssige variationer og miljømæssige forskelle i klinisk praksis [11], [23]. Asiatiske mænd, især koreanske mænd, har en lavere forekomst af PCa, og mere aggressive former for PCa sammenlignet med vestlige befolkninger [24] – [26]. Ligeledes ca. 45% af patienterne på TRUS biopsi og 75% af patienterne på patologisk undersøgelse af prøven havde GS ≥7 i denne undersøgelse, mens 30% af tilfældene på biopsi og 45% af tilfældene på patologi blev observeret med GS ≥7 i vestlige populationsbaserede præ- og postoperative nomogrammer [22]. Desuden er PCa i Korea ikke detekteret så tidligt som i de vestlige lande, fordi PCa screening ikke så almindeligt udførte [27]. Disse afvigelser kan underminere nøjagtigheden af ​​vestlige nomogrammer når de anbefales til koreanske patienter med PSA. Faktisk viste den opdaterede Kattan nomogram en relativt lavere c-indeks (0,76) med en dårligt montering kalibrering plot i koreanske patienter af PCa, mens der blev observeret en højere c-indeks (0,81) i en vestlig befolkning [28]. Den Seoul National University prostatakræft (SNU PC) fase lommeregner mere nøjagtig ydeevne til at forudsige flere patologiske faktorer (orgel-begrænset sygdom, EPE, SVI og LNM) end de 2013 Partin tabeller i en koreansk multicenter kohorte [12]. Desuden kurve beslutning analyser, foreslået som en ny tilgang til at evaluere forudsigelsesmodeller [29], også viste højere nettofordele ved SNU PC scenen regnemaskine i forhold til 2013 Partin tabeller [12]. Derfor bør forskellige patologiske funktioner og kliniske miljøer overvejes, når der udvikles egnede etnicitet eller nation-specifikke prognosemodeller til at overvinde disse begrænsninger.

Cho

et al

. for nylig rapporteret en postoperativ nomogram forudsige BCR overlevelse, baseret på 723 koreanske mænd med klinisk lokaliseret PCa som gennemgik RP [28]. Når de optrådte head-to-head sammenligning med den opdaterede Kattan nomogram, deres model gav overlegne forudsigelser af BCR-overlevelse. Interessant, viste de, at præoperativ PSA-niveau var den stærkeste prædiktiv faktor på multivariabel analyse. Men GS var nøglen uafhængig prædiktor for tilbagefald i vores post-operativ nomogram. Dette resultat er i overensstemmelse med gældende principper for overvejer GS den mest betydningsfulde indikator for tilbagefald blandt de tre standard prognostiske faktorer (GS, præoperativ PSA og patologisk T etape) [30], [31]. Fordi nomogram udviklet af Cho

et al

. var baseret på data indsamlet fra nitten institutioner, inter-individuel variation for patologisk Gleason score fortolkning kan forekomme blandt patologer. I modsætning hertil vi organiseret Seoul National University Uro-Oncology Group, og to erfarne urogenitale patologer kommunikeret med hinanden med jævne mellemrum. Denne forskel forbedrer kvaliteten af ​​patologisk fortolkning i denne undersøgelse, at hæve pålideligheden af ​​vores nomogrammer. En anden vigtig forskel i vores forudsigelse modeller er, at vi medtaget LNM om multivariat analyse, nu bredt accepteret som en væsentlig risikofaktor for recidiv [31], mens Cho

et al

. ikke integrere LNM på deres koreanske nomogram.

Der er flere begrænsninger for vores præ- og postoperative nomogrammer. Først, vi indsamlet og analyseret data ved hjælp retrospektiv metode. For det andet kan den femårige periode ikke være en endelig endpoint til forudsigelse af BCR fordi klinisk signifikant prostatakræft kan gentage sig efter fem års behandling [32]. Vi bør udvide forudsigelse af vores modeller ud til mere end 10 år efter RP. størstedelen af ​​BCR er imidlertid påvist i de første tre år efter RP, og patienterne med en kortere varighed til BCR (3 år eller mindre) er på en høj risiko for sygdomsspecifikke død [33]. Således kan vores nomogrammer forudsige BCR være nyttigt at identificere sådanne højrisiko patienter med recidiv efter RP. Endelig har vi udviklet og valideret disse nomogrammer hjælp patienter behandlet på gren akademiske centre ved hjælp af et enkelt praktisk set-up. For yderligere at bestemme generaliserbarhed af disse nomogrammer, vil ekstern validering blive krævet ved hjælp populationer af andre akademiske hospitaler eller community baserede centre.

Konklusioner

I summen, vi etableret præ- og postoperative nomogrammer der forudsiger BCR-fri sandsynlighed med stor nøjagtighed og pålidelighed efter RP i en stor koreansk kohorte med klinisk lokaliseret PSA. Disse nomogrammer vil blive integreret i den mobile applikation-baserede lommeregner (SNUH prostatakræft Calculator), og dermed let kan anvendes til at identificere patienter med høj risiko for tilbagefald, som vil drage fordel af adjuvans eller salvage terapi.

Støtte Information

tabel S1. Salg The klinisk-patologiske data, der anvendes til udvikling af nomogrammer i nærværende undersøgelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0100053.s001

(XLSX)