PLoS ONE: Foreningen mellem RAD23B Ala249Val Polymorfi og Kræft Modtagelighed: Beviser fra en Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

En række undersøgelser har undersøgt sammenslutninger af genetisk variation i

RAD23B

Ala249Val (rs1805329 C T) med kræft modtagelighed; Men resultaterne er inkonsistente. Vi udførte en meta-analyse for at erhverve en mere præcis vurdering af forholdet.

Metode

Vi søgte litteratur fra PubMed, Embase og Web of Science. Puljede odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) blev beregnet til at estimere sammenhængen mellem Ala249Val polymorfi og kræftrisiko.

Resultater

I alt 23 studier, der består af 10837 tilfælde og 13971 kontroller blev inkluderet i denne meta-analyse. Samlet set blev der ikke signifikante associationer fundet mellem

RAD23B

Ala249Val polymorfi og kræftrisiko (Val /Val vs. Ala /Ala: OR = 0,97, 95% CI = 0,75-1,25; Ala /Val vs. Ala /Ala : OR = 1,08, 95% CI = 0,96-1,22; recessiv model: OR = 0,93, 95% CI = 0,76-1,14 og dominerende model: OR = 1,07, 95% CI = 0,94-1,20). Vi fandt ikke nogen signifikante sammenhænge i den videre lagdeling analyser af kræft type, etnicitet og kilde af kontrol.

Konklusioner

På trods af visse begrænsninger, denne meta-analyse viser, at det er usandsynligt, at

RAD23B

249Val /Val polymorfi kan bidrage til den enkelte modtagelighed for kræftrisiko. Dog bør gennemføres yderligere avancerede designede studier med større prøve størrelse og forskellige etniske grupper til at bekræfte vores resultater

Henvisning:. Li Z, Zhang Y, Ying X, Song J, Zhang R, Li Z, et al. (2014) Sammenslutningen mellem

RAD23B

Ala249Val Polymorfi og Kræft Modtagelighed: Beviser fra en meta-analyse. PLoS ONE 9 (3): e91922. doi: 10,1371 /journal.pone.0091922

Redaktør: Arthur J. Lustig, Tulane University Health Sciences Center, USA

Modtaget: September 1, 2013; Accepteret: 18 februar 2014; Udgivet: 18 marts 2014

Copyright: © 2014 Li et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af National Natural Science Foundation of China. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft er en af ​​de førende dødsårsager i økonomisk udviklede lande samt udviklingslande. Den globale byrde for kræft fortsætter med at stige [1]. DNA-skader er yderst relevant for alle aspekter af onkologi. De fleste mutationer og store genomiske forandringer (sletninger, translokationer, tab af heterozygositet og amplificeringer), der er relevante for kræft stammer fra DNA skade [2]. Fire store DNA reparationsmekanismer findes i mammale celler, i hvilke nukleotid excision reparation (NER) pathway er den mest forskelligartede og godt undersøgt DNA-reparationssystem [3], [4]. NER pathway spiller vigtige roller i reparation af voluminøse læsioner, såsom pyrimidin-dimerer, foto-produkter, større kemiske addukter og tværbindinger, samt i opretholdelsen af ​​genomisk stabilitet [4]. Der er mindst fire trin i reaktion (DNA-skader anerkendelse, indsnit i beskadiget DNA, reparation af gapped DNA, DNA ligeringsprodukter) og flere vigtige enzymer (XPC-RAD23B, CSB, XPA og XPF-ERCC1, osv), der er involveret i NER pathway [4] – [6]. Polymorfier i gener relateret til NER pathway kan ændre DNA-reparation kapacitet og spiller også en rolle i carcinogenese [7]. For eksempel blev det Lys939Gln og Ala499Val samt trick (AT) sletning /indsættelse polymorfier af

XPC

gen signifikant associeret med en øget samlet kræftrisiko [8], [9]. Den XPC binder sig til RAD23B, og danner XPC-RAD23B kompleks, som spiller en vigtig rolle i den beskadigede DNA anerkendelse og DNA-reparation indvielse i NER vej [10].

RAD23B

gen, også kaldet

HR23B

eller

HHR23B

, er placeret på kromosom 9q31.2. Der er mindst 1102 rapporteret enkelte nukleotid polymorfier (SNP) i

RAD23B

gen region (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP).

RAD23B

Ala249Val (rs1805329 C T) er en af ​​de vigtige polymorfier og det koder protein involveret i DNA-skader anerkendelse, som påvirker kræft modtagelighed hos personer [11]. En række undersøgelser har fokuseret på sammenhængen mellem

RAD23B

Ala249Val polymorfi og Caner risiko [12] – [31], men konklusionerne er stadig usammenhængende. De mulige årsager kan være den lille effekt af polymorfi på kræftrisiko og den relativt lille stikprøve i hvert offentliggjort undersøgelse. Derfor har vi foretaget denne meta-analyse kombinerer de relevante offentliggjorte undersøgelser at tegne et mere præcist skøn af foreningen.

Materialer og metoder

Søg strategi

Vi systematisk søgte PubMed , Embase og Web of Science ved hjælp af søgeord: “

RAD23B

eller

HR23B

eller

HHR23B

“, “polymorfi eller variant eller variation” og “kræft eller carcinom eller tumor “(den sidste søgning blev opdateret den 2. november 2013). Alle søgte undersøgelser blev hentet, og deres referencer blev også kontrolleret for andre relevante publikationer. Oversigtsartikler og bibliografier af andre relevante undersøgelser identificerede blev ransaget manuelt for at opnå yderligere støtteberettigede studier. Kun publikationer på engelsk med fuld tekst tilgængelig blev inkluderet. Hvis den samme patientpopulation blev brugt i flere publikationer, blev kun den seneste undersøgelse i denne metaanalyse

Inklusionskriterier og eksklusionskriterier

Optagelsen kriterier var som følger:. (A) evaluering af sammenhængen mellem

RAD23B

Ala249Val polymorfi og kræftrisiko, (b) case-kontrol designet studier, (c) tilstrækkelige oplysninger til at estimere odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS).

De udelukkelseskriterier var som følger: (1) studie design, case-only eller ikke-kræft fag kun undersøgelser; (2) duplikere af en tidligere offentliggjort undersøgelse; (3) afvigelse fra Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) i kontroller uden yderligere tegn på andre polymorfier af

RAD23B

gen eller andre gener.

Dataudtræk

To af de forfattere (Zhenjun Li og Yan Zhang) uafhængigt udvundet oplysningerne fra alle de støtteberettigede publikationer efter inklusionskriterierne. Når de to forfattere havde en uenighed om eventuelle elementer som kilden til kontrol, etnicitet og osv, blev det løst ved diskussion mellem dem. Hvis konsensus ikke kan nås, vil en anden forfatter konsulteres for at afgøre tvisten, og flertallet af stemmerne truffet endelig afgørelse. Følgende data blev indsamlet fra hver undersøgelse: første forfatters efternavn, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, kræft type, kilde til kontrol, genotype metode, samlede antal sager og kontroller, og antallet af sager og kontroller med Ala /Ala, Ala /Val og Val /Val genotyper for

RAD23B

Ala249Val polymorfi hhv. Forskellige etniske grupper blev kategoriseret som kaukasisk, asiatiske, latino, afrikansk og mere end en etnicitet. Kilde til kontroller blev stratificeret til populationsbaseret og hospital-baseret. Cancertype blev yderligere kategoriseret som luftveje, fordøjelseskanal, urinvejene, bryst, hjerne og andre cancer. Vi har ikke definere nogen mindste antal patienter til at medtage i vores meta-analyse.

Statistiske metoder

Vi brugte goodness-of-fit chi-square test for at vurdere HWE for hver undersøgelse, og

P

0,05 blev betragtet som afvigelse fra HWE. Rå yderste periferi med deres tilsvarende 95% CIs blev anvendt til at vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem

RAD23B

Ala249Val polymorfi og kræftrisiko. De samlede yderste periferi blev udført i homozygot model (Val /Val vs. Ala /Ala), heterozygot model (Ala /Val vs. Ala /Ala), recessiv model (Val /Val vs. Ala /Ala + Ala /Val), og dominerende model (Ala /Val + Val /Val vs. Ala /Ala), hhv. Chi-square-baserede Q-test blev anvendt til at kontrollere heterogenitet antagelse.

P

værdier større end 0,1 for Q-testen tyder på en mangel på heterogenitet blandt undersøgelser, derfor brugte vi den faste effekter model (Mantel-Haenszel metode) til at beregne den poolede OR estimat af hver undersøgelse [ ,,,0],32]. Ellers blev det tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metode), der anvendes [33]. Vi udførte undergruppe analyser af variabler af kræft type, etnicitet og kilde til kontrol. Følsomhedsanalyse blev udført for at vurdere nøjagtigheden og stabiliteten af ​​resultaterne. Potentiel publikationsbias blev estimeret ved tragten plot, hvori standardfejlen af ​​log (OR) for hvert forsøg blev afbildet over sin log (OR). En asymmetrisk plot antyder en mulig publikationsbias. Tragt plot asymmetri blev vurderet ved fremgangsmåden fra Egger s lineær regression test, en lineær regression tilgang til at måle tragt plot asymmetri på den naturlige logaritme omfanget af OR. Betydningen af ​​skæringen blev bestemt ved t-test foreslået af Egger (

P

0,05 blev betragtet som statistisk signifikant) [34]. Alle de statistiske tests blev udført med STATA-version 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Alle

P

værdier var tosidet, og

P

. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Undersøgelse egenskaber

Vi identificerede 43 potentielt relevante publikationer efter en omfattende screening litteratur fra tidligere korrekturlæseren nævnt databaser. Efter at have vurderet de publikationer, i henhold til kriterierne inklusion /eksklusion, 20 af de 43 publikationer mødte inklusionskriterierne /eksklusionskriterier og indgik i den endelige analyse (figur 1) [12] – [31]. En publikation blev udelukket for det fokuserede på orale præmaligne læsioner, der ikke kan klassificeres som kræft [35]. En anden [36] blev udelukket for overlappende data med en tidligere undersøgelse [19]. De resterende 21 publikationer var ikke associationsstudier. Som følge heraf blev i alt 20 publikationer, inklusive 10837 tilfælde og 13971 kontroller anvendes i meta-analysen. For publikationer rapportering resultater for mere end en etnisk gruppe [15] eller kræft typen [27], blev resultaterne analyseret og indberettes særskilt. Derfor blev 20 publikationer rapporteret som 23 studier. Tabel 1 opsummerer de undersøgelser, identificerede og deres vigtigste karakteristika. Stikprøvestørrelserne varierede fra 61, til 1267 for tilfælde, og fra 111 til 2405 for kontroller, hvor fire undersøgelser fokuserede på den type luftvejene cancer, fordøjelsessystemet cancer tarmkanalen, urinvejene cancer tarmkanalen, hjernetumor samt andre kræftformer, og tre om brystkræft. Der var 17 undersøgelser om kaukasiere, tre undersøgelser af asiater, to undersøgelser af latinoer, en undersøgelse af afrikanere, og en med mere end én etnicitet hhv. Sager blev bekræftet ved histologisk i 12 studier, og kontroller blev matchet for køn og alder for 13 studier. Af de 23 undersøgelser, der indgår i vores endelige analyse, 11 var befolkning-baseret, 12 blev sygehus-baseret. Fordelingen af ​​genotyper i kontrollerne ikke afvige fra HWE, bortset fra tre undersøgelser [17], [23], [24]. I lyset af fordelingen af ​​genotyper for andre DNA reparation gener i kontrollerne var i overensstemmelse med HWE, så vi medtaget disse tre studier i vores endelige analyse at udvide vores stikprøvestørrelse og minimere selektionsbias.

meta-analyse resultat

De vigtigste resultater af denne meta-analyse er vist i tabel 2 og figur 2. Samlet set ingen signifikante associationer blev fundet mellem

RAD23B

Ala249Val polymorfi og kræftrisiko når alle undersøgelser blev samlet ind i den meta-analyse (Val /Val vs. Ala /Ala: OR = 0,97, 95% CI = 0,75-1,25; Ala /Val vs. Ala /Ala: OR = 1,08, 95% CI = 0,96 -1,22; recessiv model: OR = 0,93, 95% CI = 0,76-1,14 og dominerende model: OR = 1,07, 95% CI = 0,94-1,20). blev ikke observeret nogen signifikante associationer når stratificeret efter kræft type, etnicitet og kilde til kontrol.

For hver undersøgelse, skønnene over yderste periferi og deres tilsvarende 95% CIs blev afbildet med en kasse og en vandret linje. Symbolet fyldt diamant angiver samles ELLER og dens tilsvarende 95% CI.

Følsomhedsanalyse

Vi slettet en enkelt undersøgelse er involveret i meta-analyse på et tidspunkt til at reflektere virkningen af ​​den enkelte data-sæt til de poolede yderste periferi, og de tilsvarende puljede yderste periferi blev ikke væsentligt ændret (data ikke vist), hvilket indikerer, at vores resultater var statistisk robust.

Offentliggørelse skævhed

Vi brugte Begg s tragt plot og Egger test for at vurdere publikationsbias af litteratur. Formen af ​​tragten plot afsløret visse tegn på åbenlyse asymmetri og vi fandt en undersøgelse kan føre til offentliggørelse partiskhed [30]. Derfor blev Egger test bruges til at give yderligere statistisk bevis for tragt plot symmetri. Vi kunne ikke finde nogen beviser for offentliggørelse bias fra resultaterne efter denne undersøgelse blev udelukket (

P =

0,426 for Val /Val vs. Ala /Ala;

P

= 0,071 for Ala /Val vs Ala /Ala;

P =

0,458 for recessiv model. og

P =

0,087 for dominerende model, henholdsvis)

diskussion

Vi udførte denne meta-analyse, herunder 10837 cases og 13971 kontroller at estimere sammenhængen mellem

RAD23B

Ala249Val polymorfi og kræftrisiko. Vi fandt ikke nogen signifikant sammenhæng mellem denne polymorfi og den samlede kræftrisiko. Selv om de nøjagtige mekanismer, hvordan

RAD23B

Ala249Val polymorfi påvirker kræftrisiko på molekylært niveau forbliver ukendt, den etablerede viden om de strukturelle og biologiske funktioner i

RAD23B

gen kan indebære potentielle effekt af denne polymorfi.

RAD23B

gen er placeret på kromosom 9q31.2. Proteinet kodet af

RAD23B

er en af ​​de to humane homologer af

Saccharomyces cerevisiae Rad23

. RAD23B og XPC proteiner binder til at danne en XPC-RAD23B heterodimere subcomplex [6], [37], som spiller en central rolle i DNA-skader indregning i NER globale genom reparation vej. Det er blevet påvist, at polymorfismer af DNA reparation gener kan føre til DNA-reparation kapacitet ændring, sekventielt bidrage til kræft modtagelighed [38]. Derfor varianter i begge gener kan interagere at hindre NER og øge risikoen for kræft [7].

I undergruppen analyse baseret på etniske grupper og kilde til kontrol, vi fandt ikke nogen statistisk signifikans. Den potentielle årsag til foreningen opdaget i undersøgelsen må ikke gengives på tværs af alle etniske grupper kan tilskrives etnicitet forskel, der kan udsættes for forskellige miljø samt kosten forskel. Nogle af resultaterne kan skyldes tilfældigheder, fordi studier med lille stikprøve kan have tilstrækkelig statistisk styrke til at påvise en svag effekt [39]. I betragtning af de begrænsede studier og befolkningstal for hver etnicitet indgår i metaanalysen, bør vores resultater fortolkes med forsigtighed.

Vi fandt også to seneste meta-analyser fokuseret på den samlede risiko kræft og

XPC Salg gen polymorfier [8], [9]. Den XPC kan binde med RAD23B til dannelse af XPC-RAD23B kompleks, der spiller en vigtig rolle i beskadiget DNA anerkendelse [10]. Han et al. [8] fandt, at

XPC

Lys939Gln polymorfi var signifikant associeret med samlede kræftrisiko fra 62 studier med i alt 25708 kræfttilfælde og 30432 kontroller, de også fundet Ala499Val polymorfi var forbundet med den samlede kræftrisiko med beviser fra 34 undersøgelser, herunder 14877 tilfælde og 17888 kontroller. Ligeledes Dai et al. [9] også fundet

XPC

PAT + /+ luftfartsselskaber kan have en øget samlet kræftrisiko fra 32 publikationer med 10214 tilfælde og 11302 kontroller. Men i denne undersøgelse, vi fandt ikke nogen beviser for sammenhængen mellem

RAD23B

Ala249Val polymorfi og samlede kræftrisiko, hvilket kan skyldes denne polymorfi udsætte en svag eller næsten ingen effekt på risiko kræft. Carcinogenese er en kompleks proces, og forskellige cancertyper kan have forskellige mekanismer. Desuden er det muligt, at prøvens størrelse for en given kræft ikke er tilstrækkeligt til at påvise nogen sammenhæng.

Cigaretrygning er en af ​​de risikofaktorer for lungekræft samt andre kræftformer såsom blærekræft [40 ], [41]. Tobaksrøg indeholder mindst 55 kræftfremkaldende stoffer, der kan generere reaktive ilt arter og sekventielt føre til mutationer [42]. De kræftfremkaldende stoffer kan interagere med menneskelig DNA og forårsage DNA-skader, og hvis ikke repareres, kan sådanne DNA skader fremkalde mutationer og initiere tumorigenese [43]. Yin et al. [44] fandt, at tunge cigaretter rygere kan have en øget risiko for lungekræft. Udsættelse for visse miljømæssige faktorer kan være påkrævet for at detektere foreningen af ​​DNA reparation polymorfier og kræftrisiko.

Flere begrænsninger i denne metaanalyse bør behandles. Først tallene for hver type kræft og prøve størrelser var relativt små, med mulig utilstrækkelig statistisk styrke til at undersøge den virkelige forening; sekunder, var vores resultater baseret på ukorrigerede skøn, der bør gennemføres en mere præcis analyse, hvis rå data fra hver enkelt undersøgelse var til rådighed. Dette ville give mulighed for justering af andre co-varianter, herunder alder, køn, rygning status, drikke status, BMI, virusinfektion, miljømæssige faktorer og andre livsstil. Desuden har vi kun medtaget de artikler skrevet på engelsk, hvilket kan potentielle miss nogle artikler.

Som konklusion denne meta-analyse viste, at

RAD23B

Ala249 Val polymorfisme var ikke forbundet med kræft modtagelighed. Dog bør interaktioner af genvarianter og miljømæssige risikofaktorer, såsom rygning, alkohol, infektion, og solen også overvejes i analysen. Sådanne undersøgelser, herunder flere prøver med forskellige etniciteter, miljømæssige faktorer og tilstrækkelige biologiske beviser for SNP-funktioner kan føre til en bedre, omfattende forståelse af sammenhængen mellem

RAD23B

Ala249Val polymorfi og kræftrisiko.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0091922.s001

(DOC)