PLoS ONE: Hsa-miR-196a2 Rs11614913 Polymorfi Bidrager til Cancer Følsomhed: Beviser fra 15 case-control studier

Abstrakt

Baggrund

MikroRNA’er (miRNA) er en familie af endogene, små og ikke-kodende RNA, der negativt regulerer genekspression ved at undertrykke oversættelse eller nedværdigende mRNA. For nylig, mange undersøgelser undersøgt sammenhængen mellem HSA-miR-196a2 rs11614913 polymorfi og kræftrisiko, som viste overbevisende resultater.

Metode /vigtigste resultater

Vi har udført en metaanalyse af 15 undersøgelser, omfattede 9.341 kræfttilfælde og 10,569 case-fri kontrol. Vi vurderede styrken af ​​foreningen, ved hjælp af odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS). Samlet set blev personer med TC /CC genotyper forbundet med højere kræftrisiko end dem med TT genotypen (OR = 1,18, 95% CI = 1,03-1,34,

P

0,001 for heterogenitet test). I de stratificerede analyser, bemærkede vi, at CC-genotypen kan modulere risikoen for brystkræft (OR = 1,11, 95% CI = 1,01-1,23,

P

heterogenitet = 0,210) og lungekræft risiko (OR = 1,25, 95% CI = 1,06-1,46,

P

heterogenitet = 0,958), sammenligne med TC /TT genotype. Desuden blev der fundet en signifikant øget risiko blandt de asiatiske befolkninger i en dominerende model (TC /CC versus TT, OR = 1,24, 95% CI = 1,07-1,43,

P

heterogenitet = 0,006).

konklusioner

Disse resultater understøttes, at HSA-miR-196a2 rs11614913 polymorfi kan bidrage til modtagelighed kræftformer

Henvisning:. Chu H, Wang M, Shi D, Ma L , Zhang Z, Tong N, et al. (2011) Hsa-miR-196a2 Rs11614913 Polymorfi Bidrager til Cancer Følsomhed: Beviser fra 15 case-control studier. PLoS ONE 6 (3): e18108. doi: 10,1371 /journal.pone.0018108

Redaktør: Chad Creighton, Baylor College of Medicine, USA

Modtaget: December 20, 2010; Accepteret: 21 Februar 2011; Udgivet: Marts 31, 2011

Copyright: © 2011 Chu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev delvist støttet af National Natural Science Foundation of China (30872084, 30972444), Key Program for Basic Research i Jiangsu Provincial Department of Education (08KJA330001) og National Science Foundation i Jiangsu-provinsen (BK2010080). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. Ingen yderligere ekstern finansiering blev modtaget til denne undersøgelse

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

MikroRNA’er (miRNA) er en klasse af. kodende konserveret evolutionært små RNA-molekyler med -22 nucleotider i længde, som inhiberer genekspression. Modne miRNA betjene via sekvensspecifikke interaktioner med den 3′-utranslaterede region (UTR) af sammenhørende mRNA mål, der forårsager undertrykkelse af oversættelse og mRNA henfald [1], [2]. MiRNA spiller en vigtig rolle i ætiologien af ​​mange humane sygdomme gennem post-transkriptionelt regulere ekspressionen af ​​cirka en tredjedel af alle menneskelige gener [3].

På nuværende tidspunkt har miRNA været involveret i ætiologien, progression og prognose af cancer [4]. I 2008 kunne Hu

et al.

Rapporterede HSA-miR-196a2 være en prognostisk biomarkør for ikke-småcellet lungecancer [5]. Desuden Pineau

et al. Hej, fundet, at ekspressionsniveauerne af nogle miRNA ændre sig gradvist i løbet af progression af leversygdom og miR-221 er stand til at stimulere tumorvækst mulighed [6].

Single nukleotid polymorfier (SNP) forekommer i miRNA er nye kilder til genetisk variation, der kan bidrage til kræftrisiko [7]. For nylig, mange undersøgelser forskning sammenhængen mellem rs11614913 SNP i HSA-miR-196a2 og kræft modtagelighed, såsom brystkræft [8] – [10], lungecancer [11], [12], hepatocellulært carcinom (HCC) [13] , [14], mavekræft [15], [16], i spiserøret kræft (EF) [17], [18] og andre [19-2]. Desuden Gao

et al.

Udført en meta-analyse af HSA-MIR-196a2, hvilket antyder, at HSA-MIR-196a2 rs11614913 polymorfisme var forbundet med en øget risiko for brystkræft [23].

Men resultaterne af disse undersøgelser er fortsat modstridende snarere end overbevisende. I betragtning af den vigtige rolle, HSA-miR-196a2 rs11614913 i den kræftfremkaldende proces, vi foretaget en meta-analyse af alle støtteberettigede case-kontrol undersøgelser for at vurdere den samlede kræftrisiko og kvantificere potentialet mellem-studie heterogenitet.

Materialer og metoder

Litteratursøgning og dataudtræk

for at identificere de relative papirer om HSA-miR-196a2 rs11614913 T C polymorfi og kræftrisiko, vi udført en systematisk søgning fra PubMed og andre undersøgelser i Public Domain opdateret til 20. december 2010. søgningen blev begrænset til engelsksprogede aviser, ved hjælp af nøgleordene “miR-196a2” eller “rs11614913 ‘,’ polymorfi” og “kræft”. Desuden blev studier identificeret ved en manuel søgning af reference- lister over anmeldelser og hentede undersøgelser. Hvis der var detaljerede allel frekvens data for HSA-miR-196a2 polymorfi med kræftrisiko i en case-kontrol design, blev studier valgt. Data for denne analyse var tilgængelige fra 15 case-control undersøgelser, herunder 9.341 sager med forskellige typer af kræft og 10,569 kontroller.

To efterforskere uafhængigt udpakkede data og nåede til enighed om alle punkter. søgtes Følgende oplysninger fra hver publikation: det første forfatterens navn, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, kræft type, kilde til kontrol (befolkningsbaserede eller hospitals-baserede kontroller), genotype metode og antallet af sager og kontroller. For studie med emner af forskellige oprindelseslande gruppe, udvundet vi data separat [10]. Forskellige etniske nedkørsler blev kategoriseret som europæiske, asiatiske eller blandet (bestående af en blanding af forskellige etniske grupper). En undersøgelse uden detaljeret genotype data blev udelukket i analyserne [24].

Statistisk analyse

afgang frekvenser af HSA-miR-196a2 polymorfi fra forventning under Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) blev vurderet ved χ

2 test i kontrol. Styrken af ​​sammenhængen mellem HSA-miR-196a2 polymorfi og kræftrisiko blev målt ved odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS). Den statistiske signifikans af resuméet eller blev bestemt med Z-test. Puljede estimater af OR blev opnået ved at beregne et vægtet gennemsnit af OR fra hver undersøgelse. Vi først estimeret risikoen for varianten genotype TC og CC, sammenlignet med vildtype-TT homozygot, og derefter evaluerede risikoen for TC /CC versus TT og CC versus TC /TT, under forudsætning af dominante og recessive virkninger af variant C allel , henholdsvis. Stratificerede analyser blev også udført af kræft typer (hvis en kræft typen indeholdt en enkelt undersøgelse blev det samlet i andre kræftformer gruppe), etnicitet og kilde til kontrol.

Statistisk heterogenitet mellem studier blev vurderet med χ

2 baseret Q test, og heterogenitet blev betragtet som signifikant, når

P

0,10 [25]. Den faste effekter model og tilfældige effekter model, baseret på Mantel-Haenszel metoden og DerSimonian og Laird metode henholdsvis blev brugt til at samle data fra forskellige undersøgelser [26], [27]. I fravær af heterogenitet, disse modeller giver lignende resultater; ellers, det tilfældige effekter model er mere passende. Kilder til heterogenitet blev bestemt ved hjælp af random-effects meta-regressionsmodeller med begrænset maksimal sandsynlighed estimering. Den interstudy varians (τ

2) blev anvendt til at kvantificere graden af ​​heterogenitet mellem studier, og procentdelen af ​​τ

2 blev anvendt til at beskrive graden af ​​forklares heterogenitet af de egenskaber [28].

Offentliggørelse skævhed blev evalueret med tragten plot og den lineære regression asymmetri test af Egger

et al

[29].

P

0,10 blev anvendt som en indikation for tilstedeværelsen af ​​potentielle publikationsbias. Alle analyser blev udført med Stata software (version 8.2, StataCorp LP, College Station, TX, USA), og alle test var tosidet

Resultater

Karakteristik af undersøgelser

Der var 22 artikler med relevans for de søgeord og manuel søgning (figur 1). Blandt disse, 15 studier, der omfattede i alt 9.341 kræfttilfælde og 10,569 kontroller syntes at opfylde inklusionskriterierne og blev udsat for yderligere undersøgelse. Vi ekskluderede syv undersøgelser (fire var ikke til kræftforskning, en var gennemgang, en var tilfældet kun studere og man ikke indberette detaljerede allel frekvens data). De valgte undersøgelse karakteristika er sammenfattet i tabel 1. Alle undersøgelser blev case-control undersøgelser, herunder fire brystkræft undersøgelser, to lungekræft undersøgelser, to mavekræft undersøgelser, to HCC undersøgelser, to kræft i spiserøret, og de andre blev kategoriseret i “ther kræftformer “gruppe. Kræft var histologisk eller patologisk i de fleste undersøgelser. Der var ni studier af asiatisk afstamning, seks undersøgelser af europæisk afstamning og en undersøgelse af blandet etnicitet afstamning. En klassisk polymerasekædereaktion-restriktionsfragmentlængde-polymorfisme (PCR-RFLP) -analyse blev udført i otte af de 15 undersøgelser (tabel 1). Fordelingen af ​​genotyper i kontrollerne var alle enige med HWE for alle undtagen én undersøgelse (

P

= 0,002) [21].

Kvantitativ syntese

Der var en variation i C allel frekvens af HSA-miR-196a2 rs11614913 T C polymorfi blandt kontrollerne på tværs af forskellige etniciteter, der spænder fra 0,42 til 0,75. For europæiske kontroller, C allel frekvens var 0,65 (95% CI = 0,57-0,72), hvilket var højere end i de asiatiske kontrol (0,46, 95% CI = 0,44-0,49,

P

0,001; figur 2).

Black trangle ▴ repræsenterer hver omfattede undersøgelse.

Samlet set observerede vi HSA-miR-196a2 rs11614913 polymorfi kan øge risikoen for kræft i alle genetiske modeller undtagen recessive model, når alle de støtteberettigede studier blev samlet ind i den meta-analyse. Som vist i tabel 2, TC heterozygote (OR = 1,16, 95% CI = 1,02-1,32,

P

heterogenitet = 0,001) og variant CC homozygot (OR = 1,22, 95% CI = 1,04 -1,44,

P

heterogenitet 0,001) var forbundet med markant øget risiko for alle typer af kræft sammenlignet med vildtype homozygot (TT). Signifikant vigtigste effekt blev også observeret i dominerende model (OR = 1,18, 95% CI = 1,03-1,34,

P

heterogenitet 0,001). Men vi ikke observere lignende virkning i recessiv model (OR = 1,06, 95% CI = 0,95-1,18,

P

heterogenitet 0,001; tabel 2).

Vi derefter evaluerede effekten af ​​HSA-miR-196a2 rs11614913 T C efter specifikke kræfttyper, forskellige etniske grupper og anden kilde af kontrol. Som vist i tabel 2, kan individer bærer CC genotype ophøje risikoen for brystkræft (CC versus TT, OR = 1,30, 95% CI = 1,01-1,68,

P

heterogenitet = 0,028; CC versus TC /TT, OR = 1,11, 95% CI = 1,01-1,23,

P

heterogenitet = 0,210) og lungekræft risiko (CC versus TT, OR = 1,31, 95% CI = 1,09-1,58,

P

heterogenitet = 0,674; CC versus TC /TT, OR = 1,25, 95% CI = 1,06-1,46,

P

heterogenitet = 0,958) sammenlignet med dem med TT eller TC /TT genotyper. Desuden fandt vi, at personer med TC genotype havde en øget risiko for brystkræft, sammenligne med TT genotypen (OR = 1,15, 95% CI = 1,01-1,31,

P

= 0,162 for heterogenitet test). I recessive genetiske model, en signifikant nedsat risiko blev fundet for andre kræftformer. (OR = 0,81, 95% CI: 0,71-0,93,

P

= 0,748 for heterogenitet test tabel 2)

i den stratificerede analyse af etnicitet, var signifikant øget risiko findes i asiater (TC versus TT, OR = 1,20, 95% CI = 1,03-1,39,

P

heterogenitet = 0,015; CC versus TT, OR = 1,33, 95% CI = 1,09-1,62,

P

heterogenitet = 0,002; TC /CC kontra TT, OR = 1,24, 95% CI = 1,07-1,43,

P

heterogenitet = 0,006; CC versus TC /TT, OR = 1,17, 95% CI = 1,02-1,34,

P

heterogenitet = 0,037) i alle testede genetiske modeller. Der blev imidlertid ikke signifikant sammenhæng observeret i europæere (tabel 2). Ifølge kilden til kontrol, blev der observeres betydelige virkninger i både populationsbaserede undersøgelser (TC /CC kontra TT, OR = 1,16, 95% CI = 1,02-1,33,

P

heterogenitet = 0,729) og hospitals-baserede undersøgelser (TC /CC versus TT, OR = 1,19, 95% CI = 1,01-1,40,

P

heterogenitet 0,001; tabel 2).

Test af heterogenitet

forskellene mellem forskellige undersøgelser blev observeret i overordnede sammenligninger og undergruppe analyser. Derefter vurderede vi kilden til heterogenitet for recessive model (CC versus TC /TT) ved kræft type, etnicitet og kilde til kontrol. Som et resultat, kræft type (χ

2 = 22,55, df = 5,

P

0,001) og etnicitet (χ

2 = 14,46, df = 2,

P

= 0,001), men ikke kilde til kontroller (χ

2 = 2,08, df = 1,

P

= 0,150) viste sig at bidrage til en betydelig heterogenitet. Desuden analyser meta-regression viste, at kræft type kan forklare 25,5% (CC versus TC /TT,

P

= 0,025) i τ

2.

Offentliggørelse skævhed

Begger s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias af inkluderede studier. Som vist i figur 3, har formerne af tragten parceller ikke afsløre tegn på åbenlys asymmetri i alle sammenligning modeller. Derefter blev Egger test bruges til at give statistisk dokumentation for tragt plot symmetri. Resultaterne stadig ikke vise tegn på offentliggørelse bias (

t

= -0,19,

P

= 0,853 for CC versus TC /TT).

Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening. Log [eller], naturlige logaritme OR. Vandret linje, mener effekt størrelse

Diskussion

I den foreliggende undersøgelse, HSA-miR-196a2 rs11614913 T . C polymorfi viste sig at være forbundet med en signifikant øget risiko for kræft i varianten TC heterozygote, CC homozygot, og TC /CC genotype i modsætning til TT vildtype homozygot, herunder 9,034 kræfttilfælde og 10.231 kontroller.

biogenese af miRNA er relateret til et komplekst protein system, såsom som dicer og drosha [30]. MiRNA deltage i afgørende biologisk proces, herunder udvikling, differentiering, apoptose og proliferation [31], [32]. Genetiske variationer i de miRNA gener kan potentielt påvirke behandlingen eller target udvalg af miRNA [33]. For nylig, Ryan

et al.

Foretaget en anmeldelse om genetisk variation i miRNA for kræftforskning, hvilket tyder på, at variationerne i miRNA kan være relateret til risikoen for kræft [34]. Tian

et al

. observationer foreslog, at HSA-miR-196a2 rs11614913 polymorfi kan bidrage til risikoen for lungekræft [11]. Hu

et al.

Troede, at rs11614913 polymorfisme kunne være en prognostisk biomarkør for lungekræft [5]. Interessant nok i 2010, så vidt der havde været elleve offentliggjorte undersøgelser om sammenhængen mellem HSA-miR-196a2 rs11614913 polymorfi og kræftrisiko. HSA-miR-196a2 kan være en varm bekymring til at forudsige kræft modtagelighed. I betragtning af den vigtige rolle, som rs11614913 polymorfi lokalisering i HSA-miR-196a2 3 ‘modne sekvens påvirker modning og effekten af ​​target mRNA mulighed [34], er det biologisk plausibelt, at den genetiske variation af HSA-miR-196a2 kan modulere kræft modtagelighed .

i overensstemmelse med Gao

et al

observationer viste vores resultater, at CC-genotypen kan øge risikoen for brystkræft i en C allel dosis-respons måde [23]. Hu

et al

. viste, at ekspressionsniveauer af kønsmodne af HSA-mir-196a2 blev forøget i rs11614913 CC i de humane lungecancer væv og bindingsanalyser afslørede, at rs11614913 kunne påvirke binding af modent HSA-MIR-196a2 til dets mål-mRNA [5]. Desuden har vi også fundet, at personer, der bærer CC genotype kan øge lungekræft modtagelighed. Imidlertid blev den tilsvarende forening ikke observeret i HCC, mavekræft og EF-patienter. En faktor, der kan bidrage til uoverensstemmelsen mellem forskellige undersøgelser er, at denne polymorfi kunne spille en anden rolle i forskellige kræft sites. Landgraf

et al

. fundet, at 3p HSA-MIR-196a2 kunne detekteres i MCF-7 brystadenocarcinom cellelinje [35]. Hu

et al

. rapporterede, at HSA-miR-196a2 rs11614913 T C ligger i HSA-mir-196a2 ‘3p modne miRNA regioner, var forbundet med en øget risiko for brystkræft [9]. Desuden rs11614913 T blev C vist at være associeret med risiko lungekræft, gennem ændring af ekspressionen af ​​moden MIR-196a og bindende aktivitet af mål-mRNA [5]. Vi observerede, at der var en signifikant nedsat risiko for andre kræftformer i det recessive model. Selv om den nøjagtige mekanisme for denne omvendt sammenhæng ikke var klart, kan kræftfremkaldende mekanismer forskellige for forskellige tumor steder og HSA-miR-196a2 genetiske varianter kan udøve forskellige effekter i forskellige kræftformer. Desuden er andre kræftformer sammensat af fire forskellige tumor studier. Derfor bør resultaterne tolkes med forsigtighed.

I befolkningsniveau, fandt vi, at personer med variant C allel kunne øge kræft modtagelighed i asiater, men ikke i europæerne, hvilket tyder på en mulig rolle af etniske forskelle i genetisk baggrund og det miljø, de boede i [36]. Når stratificering kilden til kontrol, blev der observeret signifikante sammenhænge på hospitalet-baserede og population-baserede kontroller. Dette kan skyldes de fleste af de inkluderede studier matchende alder, køn og boligområde og prøve størrelse . 500 til at styre selektionsbias

For at identificere kilden til heterogenitet, vi stratificeret studierne efter etnicitet, kræft typen og kilde til kontrol. Vi fandt kilderne til heterogenitet var fra etnicitet og kræft type, tyder befolkning og kræft specifikke spille vigtige roller.

En af styrkerne ved vores meta-analyse var, at antallet af sager og kontroller blev samlet fra hver omfattede undersøgelser , som i væsentlig grad øgede statistiske styrke. For det andet, efter vores udvælgelseskriterier, kvaliteten af ​​undersøgelser, som indgår i vores meta-analyse var tilfredsstillende. Tredje endvidere på grundlag af vores undersøgelse, funktionelle varianter af HSA-MIR-196a2 måtte blive ført og replikere disse observationer, således at den kan finde en hidtil ukendt mekanisme til at forudsige risikoen for kræft. Nogle begrænsninger eksisterer i vores meta-analyse. Først samles vi de data baseret på justerede oplysninger, mens en mere præcis analyse skal udføres, hvis der foreligger individuelle data. For det andet, der mangler data fra herunder undersøgelser oprindelse begrænset yderligere evaluering af de potentielle interaktioner, fordi gen-miljø interaktioner kan modulere kræft modtagelighed. For det tredje blev undersøgelser offentliggjort på engelsk inkluderet og selektionsbias kunne have fundet sted.

Som konklusion, vores meta-analyse antydede, at HSA-miR-196a2 rs11614913 polymorfi kan bidrage til genetisk modtagelighed for øget kræftrisiko. Vi observerede den tilsvarende forening i asiatiske befolkningsgrupper, men ikke i europæere. bør udføres Future større befolkning og funktionel undersøgelse for at validere disse resultater og har brug for at replikere i afrikanere.