PLoS ONE: genetisk modtagelighed på CagA-interagerende molekyler og Gene-Miljø Interaktion med Fytoøstrogener: et formodet risikofaktor for gastrisk Cancer

Abstrakt

Målsætninger

For at vurdere, om gener, der koder CagA- interagerende molekyler (

SRC

,

PTPN11

,

CRK

,

CRKL

,

CSK

,

c-MET

og

Grb2

) er forbundet med gastrisk kræftrisiko, og om et samspil mellem disse gener og phytoøstrogener ændre mavekræft risiko.

Metoder

i opdagelsen fase 137 kandidat SNPs i syv gener blev analyseret i 76 indfaldende gastrisk kræfttilfælde og 322 matchede kontroller fra den koreanske Multi-center Cancer Kohorte. Fem betydelige SNPs i tre gener (

SRC

,

c-MET

CRK

) blev revurderet i 386 tilfælde og 348 kontroller i forlængelse fase. Odds ratio (OR) for gastrisk kræftrisiko blev estimeret korrigeret for alder, rygning,

H. pylori

seropositivitet og CagA stammen positivitet. Sammenfattet yderste periferi i den samlede studiepopulation (462 tilfælde og 670 kontroller) blev præsenteret ved hjælp pooled- og meta-analyse. Plasmakoncentrationerne af phytoøstrogener (genistein, daidzein, equol og enterolakton) blev målt ved hjælp af tidsopløst fluorimmunoassay.

Resultater

SRC

rs6122566, rs6124914,

c Met

rs41739, og

CRK

rs7208768 viste signifikante genetiske virkninger for mavekræft i både samlet og meta-analyse uden heterogenitet (poolet OR = 3,96 [95% CI 2,05-7,65], 1,24 [95 % CI = 1,01-1,53], 1,19 [95% CI = 1,01-1,41], og 1,37 [95% CI = 1,15-1,62], henholdsvis; meta OR = 4,59 [95% CI 2,74-7,70], 1,36 [95% CI = 1,09-1,70], 1,20 [95% CI = 1,00-1,44], og 1,32 [95% CI = 1,10-1,57], henholdsvis). Risiko allel af

CRK

rs7208768 havde en signifikant øget risiko for mavekræft ved lave phytoestrogen niveauer (

s interaktion

0,05).

Konklusioner

Vores resultater tyder på, at

SRC

,

c-MET

CRK

spille en central rolle i gastrisk carcinogenese ved at modulere CagA signal transduktioner og samspil mellem

CRK

gen og planteøstrogener ændre gastrisk kræftrisiko

Henvisning:. Yang JJ, Cho LY, Ko KP, Shin A, Ma SH, Choi BY, et al. (2012) genetisk modtagelighed på CagA-interagerende molekyler og Gene-Miljø Interaktion med Fytoøstrogener: et formodet risikofaktor for mavekræft. PLoS ONE 7 (2): e31020. doi: 10,1371 /journal.pone.0031020

Redaktør: Deodutta Roy, Florida International University, USA

Modtaget: November 30, 2011; Accepteret: December 29, 2011; Publiceret: 24 feb 2012

Copyright: © 2012 Yang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev understøttet af en bevilling fra National R 2) en udvidelse fase, re-analyseret de væsentligste SNPs i opdagelsen fase. Derudover er der i en sub-analyse, vi evaluerede genet-miljø interaktion at afgøre, om phytoestrogen niveauer ændre sammenhængen mellem gen-polymorfier, som direkte koder CagA-bindende molekyler og risikoen for mavekræft.

Metoder

Etik Statement

Studieprotokollerne blev godkendt af Institutional Review Board of Seoul National University Hospital (H-0110-084-002 til KMCC studiet og C-0910-049-297 for den aktuelle nested case -styring undersøgelse) og af Institutional Review Board of Hanyang Universitetshospital (2003-4). Desuden er alle deltagere underskrev en informeret samtykkeerklæring før ind undersøgelserne.

studiepopulation

To fase genetiske forening undersøgelse blev gennemført. Den nested case-control studiepopulation blev rekrutteret fra den koreanske Multi-Center Cancer Kohorte (KMCC). Detaljerede oplysninger om KMCC er beskrevet andetsteds [24]. Kort fortalt blev deltagerne rekrutteret fra fire by- og landområder (Hamans, Chungju, Uljin, og Youngil) i Korea. Oplysninger om hver herunder generel livsstil og miljømæssig eksponering blev indsamlet ved brug af standardiserede interview-baserede spørgeskemaer. Blod og spot urinprøver blev også indsamlet. Alle deltagere blev passivt fulgt op gennem edb rekord forbindelser til det nationale cancer register, det nationale dødsattest, og sygesikring medicinske journaler. De passive opfølgende fremgangsmåder KMCC er blevet rapporteret til at være yderst effektiv og fuldstændig [25].

Den December 2002 i alt 136 gastriske kræfttilfælde defineret i henhold til den internationale statistiske Classification of Diseases og beslægtede Sundhedsproblemer 10. Revision (ICD-10, C16) blev identificeret i opdagelsen fase. Blandt dem, 84 tilfælde ikke tilfælde diagnosticeret før ansættelsen (n = 36) og uden blodprøver (n = 16) blev oprindeligt udvalgt til genotypning. Fire kræft-fri kontroller (n = 336) blev matchet til hver mavekræft tilfælde af stikprøver incidens densitet baseret på alder (± 5 år), køn, bydel, og indskrivning år. Otte tilfælde og 14 kontroller blev udelukket på grund af dårlig genotype ydeevne, og dermed blev 76 tilfælde og 322 kontroller inkluderet i opdagelsen fase.

I forlængelse fase blev 388 gastrisk cancer case-kontrol sæt valgt som følger : 1) 334 gastriske kræfttilfælde herunder 136 tilfælde identificeret den 31. december 2002 er konstateret fra KMCC i 31. december 2008. Eksklusive de analyserede i opdagelsen fase sager (N = 84), og uden blodprøver (N = 51), 199 gastrisk kræfttilfælde blev matchet 01:01 til kontrol efter alder (± 5 år), køn, og indskrivning år. 2) 189 nydiagnosticerede gastrisk kræfttilfælde hos Chungnam Universitetshospital og Hanyang University GURI Hospital med informeret samtykke blev rekrutteret fra marts 2002 september 2006. Der blev taget blodprøver på tidspunktet for diagnosen eller før mavekræft kirurgi. Derudover blev 189 community-baserede kontroller modsvares af alder (± 5 år), køn og tilmelding år (2001-2005) tilfældigt udvalgt fra KMCC. Af de 388 gastrisk cancer case-kontrol kampe blev to tilfælde og 40 kontroller elimineret på grund af dårlig genotypebestemmelse og utilstrækkelig prøve og endelig blev 386 tilfælde og 348 kontroller analyseres i forlængelse fase.

Kandidat gener og SNP udvælgelse

i CagA signaltransduktionsvejen, CagA binder direkte til syv proteiner, der fører til sekventielle processer. Host gener, der koder de syv proteiner udvalgt som følger: v-Crk sarcomavirus CT10 onkogen homolog (

CRK

); v-Crk sarcomavirus CT10 onkogen homolog (aviær) -lignende (

CRKL

); c-Src-tyrosinkinase (

CSK

); vækstfaktor receptor-bundet protein 2 (

Grb2

); Met proto-onkogen (

c-MET

); nuklear faktor af aktiverede T-celler, protein-tyrosin phosphatase, non-receptor typen 11 (

PTPN11

) kodende SHP2- tyrosin phosphatase og v-Src sarkom (Schmidt-Ruppin A-2) viral onkogen homolog (

. SRC

)

Kandidat SNPs blev udvalgt i henhold til de tre kriterier: SNPs rapporteret at have 1) en mulig funktionel relevans for kræft i tidligere undersøgelser; 2) mindre allel frekvens (MAF) 0,05 i asiatiske befolkning i offentlige databaser såsom SNP500Cancer eller den internationale HapMap projektet ved hjælp dbSNP id’er (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp); og samtidigt 3) MAF 0,05 på japansk (JET) i den internationale HapMap projektet. Endelig 137 SNPs med et design score = 1,1 og r

2 0,8 blev genotype til at screene de betydelige SNPs for gastrisk kræftrisiko. 108 SNP’er er placeret i intron region; 24 SNP’er er placeret i promotorregionen (flankerende region eller UTR); fem SNP’er er placeret i den kodende region.

Genotypning

I opdagelsen fase 137 SNPs i syv kandidat gener, der koder CagA interagerende proteiner blev genotype. Efter måle koncentrationer af genomisk DNA for alle forsøgspersoner med et spektrofotometer (NanoDrop ND-1000, NanoDrop Technologies) blev genotypebestemmelse udført under anvendelse GoldenGate ™ assay (Illumina®, San Diego, CA, USA). For at sikre kvalitetskontrol og evaluere intra-emne konkordans rate blev 52 dobbelte prøver tilfældigt fordelt i genotypebestemmelse plade. Konkordanslinier for alle assays var mere end 99%. Af de 137 SNPs blev 21 SNPs droppet ud på grund af svigt af genotype (4 SNPs), SNP takst 90% (7 SNPs), HWE 0,0001 (1 SNP’er) og MAF ≤0.05 (9 SNP’er). Otte sager og 14 kontrolpersoner blev også udelukket på grund af genotype takst 90%. Endelig blev analyseret 116 SNPs i syv gener (genotype sats på 99,6%) i 76 tilfælde og 322 kontroller

I forlængelse fase, fem SNPs med en rå

p-

værdi 0,02, tag SNPs eller højere design scores (rs6122566 og rs6124914 i

SRC

; rs41739 og rs41737 i

c-MET

; rs7208768 i

CRK

) identificeret i opdagelsen analyse blev genotypebestemt ved anvendelse af Illumina VeraCode GoldenGate Assay med BeadXpress ifølge fabrikantens protokol (Illumina®, USA) [26]. For at sikre pålideligheden af ​​de genotypebestemmelsesmetoder i de to faser, blev 188 prøver genotypet to gange af hver metode. Den konkordans sats var 98,4%. To tilfælde og 40 kontroller med utilstrækkelig DNA (n = 15) eller genotype takst 90% (n = 27) blev udelukket. Endelig blev fem SNPs i tre gener (genotype sats på 99,6%) analyseret i 386 tilfælde og 348 kontroller.

H. pylori

infektion og CagA seropositivitet

H. pylori

infektion og CagA seropositivitet blev evalueret ved hjælp immunoblotassay, helico Blot 2,1 ™ (MP Biomedicals Asia Pacific, Singapore). Helico Blot 2,1 ™ kits er blevet rapporteret at have høj sensitivitet og specificitet (for følsomhed, 99% identisk i begge, for specificitet, 98% og 90%, henholdsvis). [27]

Målinger af planteøstrogener biomarkører

Plasma koncentrationer af fire phytoestrogen biomarkører, der var en) isoflavoner: genistein, daidzein, og equol (daidzein metabolit) og 2) lignan: enterolakton blev målt ved hjælp af tid-løst fluorimmunoassay kits (Labmaster, Finland). Efter gratis phytoestrogen biomarkører blev udvundet fra 200 pi plasma prøve, den VICTOR3 ™ 1420 Multilabel Counter målt tidsopløst fluorescens (Perkin-Elmer). Detaljerede målemetoder til phytoestrogen biomarkører er beskrevet andetsteds [28]. Af den samlede studiepopulation blev plasmakoncentrationen af ​​de fire biomarkører målt i 406 tilfælde og 417 kontroller med tilstrækkelig plasmavolumen ( 200 ul).

Statistisk analyse

For at sammenligne de grundlæggende karakteristika mellem gastrisk kræfttilfælde og kontroller, chi-square test og Student

t-

testen blev udført.

P

-værdier for forskel i forhold til køn, alder,

H. pylori

infektion, CagA og VacA seropositivitet, cigaretrygning, alkoholindtagelse, og gastritis historie mellem cases og kontroller blev bestemt.

Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) i kontrolgruppen blev evalueret ved brug af chi- firkantet test eller Fishers eksakte test med en cut-off niveau af HWE 0,0001. I opdagelsen fase minimum global

s

-værdier (

s

0,05) i sandsynligheden kvotientkriteriet (LRT) med 1 frihedsgrad (df) i tilsætningsstofkategorien model og LRT med 2 df i genotypiske model blev beregnet til at vælge betydelige SNPs. Ved hjælp af tre genetiske modeller, additive, recessive og dominerende modeller, blev sammenhængen mellem de udvalgte SNPs og mavekræft risiko analyseret. Permuteret

p

-værdier blev estimeret ved 100.000 permutation tests i det indre SNP-analyse. For at undgå falske foreninger med falske positive resultater, de korrigerede permuteret

s

-værdier på betingelse af flere SNP’er og den falske opdagelse sats (FDR) med en Benjamini-Hochberg Method blev beregnet [29]. Gastrisk kræftrisiko blev estimeret som odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) ved hjælp af ubetinget logistisk regressionsmodel justering for risikofaktorer, der var alder, rygning status (nogensinde

vs.

Aldrig),

H. pylori

infektion (positiv

vs.

negativ) og CagA seropositivitet (positiv

vs.

negativ). Desuden blev haplotype analyse udført for gener med væsentligt tilknyttede SNPs fra en individuel SNP analyse ved hjælp Haploview 4.1 software (www.broad.mit.edu/mpg/haploview/).

I forlængelse fase den mest betydningsfulde SNP’er identificeret i opdagelsen fase blev revurderet. Baseret på additiv eller recessive modeller, blev gastrisk kræftrisiko estimeret som yderste periferi og 95% CIs hjælp ubetinget logistisk regressionsmodel justering for de samme kovariater er nævnt ovenfor. For at opsummere resultaterne fra opdagelsen og udvidelsen faser pooled- og metaanalyse blev udført. Brug af fixed effect model, sammenfattet yderste periferi og 95% CIs blev beregnet. Også heterogenitet på tværs af undersøgelserne blev evalueret af Cochran Q statistik [30].

Brug analyse af varians og kovarians (ANCOVA) med alderen, rygning status (nogensinde

vs.

Aldrig),

H. pylori

infektion (positiv

vs.

negativ) og CagA seropositivitet (positiv

vs.

negativ) som potentielle risikofaktorer for mavekræft, de hjælp af phytoestrogen biomarkør niveauer mellem sager og kontroller blev sammenlignet. Stratificeret analyse af høje og lave niveauer af phytoestrogen biomarkører (genistein, daidzein, equol og enterolakton) hvor cut-off niveauer blev bestemt af Spline-analyse blev udført ved hjælp af ubetingede logistiske regressionsmodeller. Interaktion effekter mellem de væsentligste SNPs og phytoestrogen biomarkører blev også beregnet som yderste periferi og 95% CIs korrigeret for alder, rygning status (nogensinde

vs.

Aldrig),

H. pylori

infektion (positiv

vs.

negativ) og CagA seropositivitet (positiv

vs.

negativ).

Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS-software-version 9.2 ( SAS Institute, Cary, North Carolina), og Plink softwareversion 1.07 (https://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [31]. Meta-analyser blev udført ved hjælp af STATA version 10 (Stata, College Station, TX).

Resultater

Der var ingen signifikant forskel mellem cases og kontroller efter køn,

H. pylori

infektion, CagA /VacA seropositivitet, rygning /drikke status og mavesår historie i opdagelsen og udvidelse faser (p 0,05). CagA /VacA seropositivitet og andelen af ​​nuværende rygere var signifikant højere blandt gastriske kræfttilfælde i de poolede data (

s

= 0,03,

s

0,01,

s

= 0,02, henholdsvis) (tabel S1).

af de 116 SNPs i de syv kandidat gener, der koder CagA interagerende proteiner analyseret i opdagelsen fase, 22 SNPs i tre gener,

SRC

,

c-MET

, og

CRK

, var signifikant associeret med gastrisk cancer (

s

-LRT 0,05).

SRC

rs6122566 signifikant øget risiko for mavekræft i recessive modeller (OR = 4.90, [95% CI 1,19 til 14,2]). Tretten SNPs, der var rs41739, rs16945, rs41738, rs6566, rs10435378, rs41737, rs2023748, rs41736, rs41735, rs6951311, rs183642, rs2237717 og rs38859 i

c-MET

gen viste en signifikant gen-dosis effekt i den lineære trend test (

s

0,05).

CRK

rs7208768 havde en marginalt signifikant gen-dosis effekt. 100.000 permutation tests i det indre SNP analyse viste

SRC

rs6122566,

c-MET

rs41739 og

CRK

rs7208768 med den mest betydningsfulde permuteret

s

– værdi i hvert gen (

s

permutation = 0,00284,

s

permutation = 0,00989,

s

permutation = 0,01392 hhv). Den marginale betydning af den korrigerede permuteret

s

-værdi blev observeret for

SRC

rs6122566 (

s

= 0,0918), men alle FDR

s

-værdier i alle genetiske modeller var ikke signifikant (

s

0,2). (tabel S2)

Haplotype blokke blev identificeret ved LD plot (Figur S1). Den største blok blev bygget med de væsentligste SNPs herunder rs41739, rs6566 og rs41738, men omnibus

s

-værdi var ikke signifikant (

s

0,05). Fire blokke defineret af

SRC

og en blok defineret af

CRK

viste ikke statistisk signifikans i omnibus-testen. Resultaterne af haplotypeanalyse ikke præsentere information ud over individuelle SNP resultater (data ikke vist).

I forlængelse fase to SNP’er, rs6122566 og rs6124914, i

SRC

gen og rs7208768 i

CRK

forblev signifikant associeret med en øget risiko for mavekræft (OR = 4,01, [95% CI: 1,62-9,96]; OR = 1,30, [95% CI: 1,00-1,70]; OR = 1,33, [95% CI: 1,08-1,64], henholdsvis). Foreninger mellem SNPs i

c-MET

gen (rs41739 og rs41737) og gastrisk kræftrisiko blev svækket. I den kombinerede analyse, der omfattede opdagelse og udvidelse faser, estimatet af risiko

SRC

rs6122566 i recessive model blev signifikant associeret med mavekræft i både samlet og meta-analyser (OR = 3,96, [95% CI: 2,05-7,65] OR = 4,59, [95% CI: 2,74-7,70], henholdsvis). Desuden

SRC

rs6124914,

c-MET

rs41739 og

CRK

rs7208768 viste signifikante effekter gen-dosis for mavekræft i begge analyser. Der var ingen heterogenitet tværs analyserne (Cochran Q test,

s Restaurant daidzein 91,4 nmol /l i tilfælde

vs

131,6 nmol /l i kontrollen,

s

. 0,0001; enterolakton 51.0 nmol /l i sager

vs

77,7 nmol /l i kontrollen,

s

. 0,0001). Samlet plasmakoncentrationer af equol, en daidzein metabolit, var lavere i tilfælde, men ikke statistisk signifikant (50,3 nmol /l for sager

vs

62,2 nmol /L for kontrol;.

s

= 0,0977) . I stratificeret analyse ifølge phytoestrogen biomarkører, blev en signifikant gen-miljø interaktion observeret i

CRK

. Risiko allel af

CRK

rs7208768 havde en signifikant øget risiko for mavekræft ved lave phytoestrogen niveauer. Konkret blev en allel af rs7208768 forbundet med en større risiko for mavekræft ved lav genistein, daidzein, equol og enterolacton og statistisk signifikant (OR = 1,91, [95% CI: 1,44-2,52] ved lav genistein, OR = 2,09, [95% CI: 1,46-3,01] ved lav daidzein, OR = 1,87, [95% CI: 1,26-2,78] ved lav equol, OR = 1,77, [95% CI: 1,10-2,85] ved lav enterolakton).

s

-interaction var signifikant (

s

= 0,0001,

s

= 0,0013,

s

= 0,0147,

s

= 0,0404, henholdsvis) (tabel S4).

Selvom yderligere stratificerede analyser blev også udført for at påvise en vekselvirkning mellem CagA seropositivitet og hvert gen effekt til gastrisk risiko kræft, interaktioner ikke var signifikant i nogen af ​​de tre gener,

SRC

,

c-MET

CRK

(data ikke vist).

diskussion

CagA-secernerende

H. pylori

infektion synes at spille en vigtig rolle i gastrisk carcinogenese via sekventiel CagA signaltransduktionsvej. CagA oprindeligt binder til syv proteinkomponenter at aktivere afvigende cellulære reaktioner, der ligger til grund for udviklingen af ​​mavekræft. Da funktionen af ​​proteinet kan reguleres ved deres værtsgener, kan gener, der koder CagA interagerende molekyler kunne modificere risikoen for mavekræft. For at evaluere denne hypotese, vi genotype 137 SNPs i syv kandidatgener og viste, at genetiske varianter af

SRC

(rs6122566 og rs6124914),

c-MET Hotel (rs41739) og

CRK

(rs7208768) var signifikant associeret med gastrisk kræftrisiko. Derudover en interaktiv virkning af

CRK

genetisk polymorfisme, rs7208768, og fire phytoestrogen biomarkører, genistein, daidzein, equol og enterolactone på gastrisk risiko kræft blev analyseret.

SRC, et ikke-receptorprotein tyrosinkinase (TK), synes at være afgørende i gastrisk carcinogenese. Når injiceret i gastriske epitelceller, CagA undergår tyrosinphosphorylering af SRC-familien af ​​kinaser [8], [12], [18]. Den tyrosinphosphorylering af CagA er en integreret trin i bestemmelsen af ​​den sekventielle cellulære signalering mekanisme. Fordi nogle CagA interagerende molekyler såsom SHP-2, CRK og CSK er kun i stand til at reagere med phosphoryleret CagA, kan SRC være vigtigere at påvirke andres cellulære funktioner og inducere udvikling af mavekræft. Derudover SRC er blevet rapporteret at spille en afgørende rolle i tumorudvikling og mediere kræft udvikling og metastase [32]. Cellulær aktivitet af SRC synes at blive ændret af værtsgenet og vores resultater viser, at

SRC Salg rs6122566 og rs6124914 kan være risikofaktorer modifikatorer i gastrisk carcinogenese.

SRC

genetiske variationer, der påvirker den cellulære kapacitet i gastriske epitelceller er forbundet med gastrisk kræftrisiko.

På trods af den svækkede betydning i forlængelse analyse,

c-MET

som er synonymt med

HGFR

(hepatocytvækstfaktor receptor) kan være en selvstændig risiko gen for mavekræft. Talrige tidligere undersøgelser rapporteret, at c-MET, en af ​​receptoren TKS fremmer invasiv tumorvækst, celleinvasion, og dødelighed, og amplifikation og /eller overekspression af c-MET var forbundet med forskellige humane carcinoma herunder gastrisk cancer [17], [ ,,,0],33] – [36]. Med hensyn til C-MET cellulære mekanisme, CagA spiller en rolle som en adapter protein, Gab, at mediere receptor TK signalering ved at styre en klynge af downstream komponenter ved den aktiverede receptor såsom Grb2, PLCγ, og SHP-2 [37], [38]. Ved funktionelt at efterligne Gab adapter protein, kan CagA stimulere abnorm proliferation og dødelighed af gastriske epitherial celler [39]. I nærværende undersøgelse, en polymorfi af

c-MET

gen (rs41739) var signifikant associeret med gastrisk cancer risiko og en mulig genetisk modtagelige faktor på mavekræft. I overensstemmelse med den cellulære betydning og funktion,

c-MET

genet synes at modificere risikoen for gastrisk carcinogenese gennem CagA signaltransduktionsvej.

CRK adapter protein, som har splejsnings- isoformer, CRK-I ( SH2-SH3) og CRK-II (SH2-SH3-SH3), binder TKS og styrer transskription og cytoskeletal reorganisering modulerende cellulære aktiviteter [40]. Også denne adapter protein integrerer forskellige cellulære signaler og dens fejlregulering er forbundet til den humane carcinom [41]. Interaktion mellem CRK og phosphoryleret CagA er blevet rapporteret at være en biologisk forudsætning, der fører til morfologisk ændring, celle spredning og deregulering af celle-celle-adhæsion i det gastriske epitel [14]. Adskillige undersøgelser har vist, at overekspression af CRK er forbundet med forskellige typer af humane cancere herunder lunge-, mave- og tyktarmskræft [42], [43]. Vores resultater støtter også det genetiske potentiale af

CRK

rs7208768 på udviklingen af ​​mavekræft og både genetiske og cellulære størrelse af CRK.

Mere interessant, signifikante interaktioner mellem

CRK

genetisk polymorfi og fire phytoestrogen biomarkører, genistein, daidzein, equol og enterolacton, modificeret mavekræft risiko. Undersøgelser indikerede beskyttende virkninger af phytoøstrogener på gastrisk cancer [20], [28] og især, genistein inhiberede ERK signaltransduktionskaskade induceret af

H. pylori

infektion spiller en rolle som tyrosinkinasehæmmer [44]. Overvejer CRK er den største opstrøms molekyle ERK-aktivering, de risikable genetiske varianter af

CRK

at aktivere ERK-signalering kan blokeres af fytoøstrogener, og mediere udviklingen af ​​mavekræft.

SRC, c-MET og CRK er også involveret i proteinet TK, der er en mangfoldig multigenfamilie som styrer cellulære signaltransduktionsvej medierer en række downstream cellulære processer og spiller en væsentlig rolle i udviklingen af ​​forskellige kliniske sygdomme [45], [46]. TK er også kendt som onkogener involveret i humane maligniteter. SRC tilhører en ikke-receptor TK og c-MET er en receptor TK, mens CRK er en adapter protein, som binder til TK-phosphorylerede proteiner og styrker de vigtigste proteiner i signaltransduktionsvejen [41]. Disse tre molekyler kodet af

SRC

,

c-MET

, og

CRK

gener kan selvstændigt fremkalde celledifferentiering, adhæsion, død og morfologiske ændringer ved transmiting celle signaler relateret til deres TK aktiviteter uanset interaktion med CagA. Futhermore, gener relateret til TK foranstaltninger synes at spille en afgørende rolle som en modtagelig faktor for mavekræft betragtning genistein der er en tyrosinkinaseinhibitoren kan reducere gastrisk cancer risiko [28]. Dette indikerer, at arveanlæg af

SRC

,

c-MET

, og

CRK

i gastrisk carcinogenese bør behandles som uafhængige risikofaktorer, der ændrer den cellulære signaltransduktion i TK afhængige manerer fordi inficerede personer med CagA udskiller

H. Pylori

kan være i fare for mavekræft afhængigt af individuelle genetiske varianter af de tre gener.

Selvom

PTPN11

,

CRKL

,

CSK

og

Grb2

viste ingen signifikant sammenhæng med mavekræft i nærværende undersøgelse, deres genetiske effekter ikke bør overses. På celleniveau, er disse molekyler signifikant relateret til afvigende virkninger, der ligger bag gastrisk carcinogenese [12]. Som en af ​​de humane proto-onkogener,

PTPN11

koder cytoplasmatisk tyrosin phosphatase med SHP2 og kan inducere afvigende hyperaktivering af ERK-signalering [47]. En undersøgelse har også rapporteret, at en

PTPN11

genetisk variant øget risikoen for gastrisk atrofi og kræft blandt CagA positive

H. pylori

smittede [48]. I CagA signaltransduktionsvejen, CRKL fungerer ganske samme måde CRK; CSK frustrerer en aktivitet af SRC familie kinase og CagA-SHP2- signalering; og Grb2 fungerer som en udløser for at aktivere RAS /MEK /ERK-vejen [14], [18], [49]. Yderligere undersøgelser med et større antal af gastrisk kræfttilfælde og bredere dækning af genetiske polymorfier i disse gener er berettiget.

Gastric carcinogenese fremkaldt af CagA positiv

H. Pylori

infektion kan infered fra vores undersøgelsesresultater og gennemgang af cellulære mekanismer [16], [18], [47] (Figur S2). Når CagA injiceres i gastriske ephithelial celler, SRC initierer CagA phosphorylering, der interagerer med CRK adapter protein og SHP2 at fremme ERK-aktivering. Ikke-phosphorylerede CagA efterligner Gab adapter protein at potensere c-MET-HGF intracellulær signalering og stimulere c-met-signaler, der også aktiverer ERK signal kaskaden. en. en. b. c. e. f. g.