Abstrakt
På trods af udbredt anekdotiske og videnskabelige beviser meget tilbage at forstås om den længe formodet forbindelse mellem psykologiske faktorer og modtagelighed for cancer. Huden er det mest almindelige sted for kræft, der tegner sig for næsten halvdelen af alle kræfttilfælde i USA, med ca. 2-3 millioner tilfælde af ikke-melanom kræftformer forekommer hvert år på verdensplan. Vi antager, at en høj-angst, stress-tilbøjelige adfærdsmæssige fænotype ville resultere i en højere kronisk stress byrde, lavere beskyttende-immunitet, og øget progression af immuno-responsive hudkræft, pladecellecarcinom. SKH1 mus blev fænotypebestemt som høj eller lav ængstelig ved baseline, og efterfølgende udsættes for ultraviolet-B lys (1 minimal erythematøs (MED), 3 gange /uge, 10 uger). De signifikante styrker af dette cancer model er, at den bruger en normal, immunkompetente, udavlede stamme, uden kirurgi /injektion af exogene tumorceller /cellelinier og frembringer læsioner, der ligner humane tumorer. Tumorer blev talt ugentligt (primær udgang), og væv indsamlet under tidlige og sene faser af tumorudvikling. Chemokin /cytokin-gen-ekspression blev kvantificeret ved PCR, tumor-infiltrerende hjælper (Th), cytolytisk (CTL), og regulatoriske (Treg) T-celler ved immunhistokemi, lymfeknude T og B celler ved flowcytometri, binyre og plasma corticosteron og væv vaskulær-endothelial-vækst-faktor (VEGF) ved ELISA. High-ivrige mus viste en højere tumor byrde i alle faser af tumor udvikling. De viste også: højere corticosteron niveauer (indikerer større kronisk stress byrde), øget CCL22 udtryk og Treg infiltration (øget tumor-rekrutteret immunosuppression), lavere CTACK /CCL27, IL-12 og IFN-γ-gen-ekspression og lavere tal tumor infiltrerer Th og CTL (undertrykt beskyttende immunitet), og højere koncentrationer VEGF (øget tumor angiogenese /invasion /metastase). Disse resultater tyder på, at de skadelige virkninger af høj træk angst kunne: forværres af liv-stressfaktorer, som forstærkes af stress af kræft diagnose /behandling, og mægle øget tumor progression og /eller metastaser. Derfor kan det være en fordel at undersøge brugen af kemoterapi-kompatible angstdæmpende behandlinger umiddelbart efter kræftdiagnose, og under kræftbehandling /efterladte
Henvisning:. Navnet Dhabhar FS, Saul AN, Holmes TH, Daugherty C, Neri E , Tillie JM et al. (2012) Høje-Ivrig Enkeltpersoner Vis Øget Kronisk Stress Burden, Nedsat beskyttende immunitet, og Øget Cancer Progression i en musemodel af pladecellekræft. PLoS ONE 7 (4): e33069. doi: 10,1371 /journal.pone.0033069
Redaktør: Pranela Rameshwar, University of Medicine og Dentistry of New Jersey, USA
Modtaget: 17 oktober, 2011; Accepteret: 3 februar 2012; Udgivet: 25 april, 2012 |
Copyright: © 2012 navnet Dhabhar et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Finansiering af disse undersøgelser blev leveret af National Institutes of Health tilskud CA107498 (FSD). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
Talrige undersøgelser har antydet, at stress-tilbøjelige personligheder og coping stilarter, og faktorer som træk angst, der bidrager til øget stress, er forbundet med højere kræftforekomst, progression eller dødelighed [1] – [8]. Men mange undersøgelser undladt at finde en sammenhæng mellem stress-relaterede personlighedstræk og forekomsten af kræft og /eller dødelighed [9] – [13]. Forskelle i timingen af personlighed vurdering i forhold til kræft diagnose, interaktioner mellem personlighedstype, stressor sværhedsgrad og beslægtede faktorer [14], [15], metodisk heterogenitet blandt undersøgelser [16], og fokus på immunoresistant tumorer i nogle undersøgelser [17 ], menes at forklare den tvetydige karakter af resultater vedrørende personlighed faktorer og modtagelighed for kræft. Vigtigere, kræftpatienter på tværs af forskellige kulturer konsekvent rangerer stress som en væsentlig medvirkende faktor til deres sygdom [18] – [21] og talrige undersøgelser har vist, at langvarig stress er relateret til stigninger i tumorincidensen, progression, og metastase [22] – [29] (for en oversigt, se: [30]). I lyset af denne baggrund undersøgte vi sammenhængen mellem angst-relaterede adfærdsmæssige fænotyper og kræft modtagelighed under kontrollerede laboratorieforhold og i forbindelse med en immuno-responsive kræft. Tidligere undersøgelser under anvendelse af den samme tumormodel beskrevet her, havde vist, at kronisk stress øger modtageligheden for pladecellecarcinom (SCC) ved at undertrykke beskyttende immunitet og stigende regulering /suppressor-T-celler i tumoren mikromiljø [25]. Angst kan defineres som øget følsomhed og /eller reaktivitet til faktiske og fysisk eksisterende, eller ikke-eksisterende, men opfattede eller forventede trusler /stressfaktorer. Fordi det er sandsynligt, at en høj-ivrig adfærdsmæssig fænotype kan inducere større stress-reaktivitet og føre til en øget kronisk stress belastning over tid, testede vi
overordnede hypotese, at angst-relaterede adfærdsmæssige fænotyper målt ved baseline (pre-cancer) ville være forbundet med fysiologiske indekser for øget kronisk stress, mindre beskyttende immunitet, og øget følsomhed over for UV-induceret SCC
SCC model beskrevet her har flere fordele:. det involverer en normal, immuno-kompetente , udavlede mus stamme, der ikke er blevet genetisk manipuleret, ikke indebærer kirurgi eller injektion af exogene tumorceller eller cellelinier, og tillader undersøgelse af naturalistiske tidsforløbet af alle faser af tumorudvikling [25] med læsioner og stadier, der nøje ligner den humane SCC [31] – [33]. Vigtigt er det, er den offentlige sundhed relevans af disse undersøgelser understreges af, at huden er den mest almindelige site af kræft hos mennesker [34], med en anslået 2-3 millioner tilfælde af ikke-melanom hudkræft forekommer hvert år på verdensplan [35 ]. SCC er den anden mest almindelige form for kræft i USA, med omkring 700.000 sager bliver diagnosticeret og resulterer i ca. 2.500 dødsfald hvert år [36]. Endvidere den ultraviolette B (UVB) -delen af sollys (samme bølgelængder, 290-320 nm, anvendes til at inducere SCC i den foreliggende model) er en komplet carcinogen, og er ansvarlig for de fleste ikke-melanom hudcancer [37], [38] . Vigtigere, SCC’er er immunogene og kan elimineres ved endogene cellemedierede immunresponser [39] – [41], men UV-eksponering undertrykker lymfocyttrafik, og T og NK-celle funktion [42], og inhiberer anti-SCC immunitet [43 ] – [45], som alle kan gøre det muligt for SCC tumorer at undslippe immune clearance [25], [46]. I lyset af vigtigheden af angst, der genereres under diagnosticering og behandling af kræft, og den globale sundhed relevans og videnskabelig værdi af hudkræft model under studiet, her undersøger vi endokrine (fysiologiske indekser af kronisk stress byrde), immun (indeks for beskyttende versus undertrykkende immunforsvar i tumor mikromiljø), og tumor vækstfremmende (VEGF) mekanismer medierer effekten af høj versus lav-angste adfærdsmæssige fænotyper på tumor opståen og progression.
Resultater
Klassificering af Mus i High- versus lav-angste fænotyper ved baseline
Vi brugte to etablerede etologiske tests af angst-relaterede adfærd, den forhøjede plus labyrint (EPM) og lys-mørke arena (LDA), til bestemme angst-relaterede adfærdsmæssige fænotype af hver mus [47] – [49] ved baseline, dvs. før tumorinduktion. To forskellige tests blev brugt, fordi angst er en kompleks adfærdsmæssig fænotype, og vi ønskede at undersøge, om forskellige dimensioner af angst (som sandsynligvis vil blive fremkaldt og kvantificeres i forskellige test arenaer) ville være forbundet med særlige aspekter af tumor progression og /eller tumor- relevant immunfunktion. Desuden blev den åbne mark arena (OFA), der anvendes til at bestemme den samlede aktivitet /bevægelse som en kontrolforanstaltning, at sikre, at relationer observeret ved hjælp af EPM eller LDA angst foranstaltninger ikke var resultatet af inter-individuelle forskelle i den samlede aktivitet niveauer [48], [50]. Musene blev klassificeret som høj eller lav ængstelig på grundlag af en median-split af scorer for hver test. De resulterende medianer og gruppe midler er vist i tabel 1. Forskellen mellem mus, der viser høj versus lav ivrig adfærdsmæssig fænotype på hver test var stærkt signifikant (p = 0,0001), når de ovenfor versus nedenfor- mediane grupper var sammenlignet for testen, som medianen split var baseret, hvilket indikerer uafhængighed blandt de adfærdsmæssige foranstaltninger.
High-angste Mus Vis Øget Tumor Emergence and Progression
Mus, der viste en høj ængstelig fænotype ved baseline (målt ved EPM) udviste en større tumor byrde i alle faser af tumor udvikling (fig. 1): papilloma fremkomsten og regression (~weeks 11-19), overgang fra papilloma til SCC (~weeks 20- 25), og SCC progression (~week 26 og frem). Interessant, blev der ikke observeret nogen statistisk signifikante forskelle i gennemsnitlige tumor tæller, når mus blev grupperet i høj versus lav bekymrede fænotyper på grundlag af deres adfærd i LDA. Brug samlede distance i OFA som en kontrolforanstaltning for forskelle i de samlede aktivitetsniveau mellem de enkelte mus, fandt vi ingen forskel på tumor tæller mellem høj versus lav bevægelsesaktivitet fænotyper (p 0,1). Dette antydede, at det observerede forhold mellem høj-ivrig fænotype og øget tumor byrde er ikke resultatet af forskelle i den samlede bevægelsesaktivitet, men er relateret til angst. Ingen statistisk signifikante forskelle blev observeret i gennemsnit tumor område, eller tid til 50% tumor forekomst, når mus blev grupperet efter høj- versus lavt ængstelige fænotyper, eller ved at fremhæve versus lav bevægelsesaktivitet (p 0,1). Dette antydede, at mens den høje-ivrig adfærdsmæssig fænotype blev forbundet med en højere optælling af tumorer, blev ingen association detekteret med tumorstørrelse eller tid til 50% tumorhyppighed.
Sammenlignet med lavt ivrig mus (hvide søjler) høj-ivrig mus (sorte søjler) viste en højere betyde tumor tæller i alle faser af tumor udvikling: papilloma fremkomsten og regression (~weeks 11-19), overgang til SCC (~weeks 20-25), og SCC progression (~week 26 og frem). Data er udtrykt som middelværdi ± SEM. Statistisk signifikante forskelle mellem faser er angivet (**
s
0,05; ***
s
0,01). Analyse ansat en generaliseret lineær model for en Poisson-fordeling på en logaritmisk link funktion med hensyn til overdispersion af området data.
Den kvantitative vurdering af tumorer beskrevet ovenfor blev komplimenteret med histopatologisk undersøgelse og identifikation af væv egenskaber af tumorer ved uge 31. fra de mus, der blev aflivet i uge 31 vi indgav en tumor fra hvert dyr, der havde en tumor med en diameter 3 mm for histopatologisk klassifikation. I alt atten tumorer blev klassificeret. Hos mus karakteriseres som high-ivrig (HiAnx) i EPM blev en tilsyneladende tumor omklassificeres som omdrejningspunkt epidermal hyperplasi, en papillomavirus forløber læsion. Af de resterende tumorer, fire var papillomer, to var microinvasive SCC (miSCC), og to var fuldt invasiv SCC. Hos mus karakteriseres som lav-ivrig (LoAnx) i EPM blev fem tumorer klassificeret som papilloma, fire som miSCC, og ingen som SCC. Mus karakteriseret som HiAnx i LDA havde fire papillomer, fire miSCC, og to SCC. Blandt tumorer stikprøven i mus karakteriseres som LoAnx i LDA blev en omklassificeret som omdrejningspunkt epidermal hyperplasi, fem var papillomer, to var miSCC, og ingen var SCC. Derfor er det kun mus karakteriseret som HiAnx i enten EPM eller LDA havde fuldt invasiv SCC. Desuden har begge grupper af HiANx mus havde en højere andel af invasiv miSCC eller SCC sammenlignet med ikke-invasive papillomer (≥50% af tumorer). Kvalitativt disse resultater tyder accelereret tumor progression i høj-ivrige individer.
Effekter af High versus lav-angste fænotyper på Chemokin og Cytokine genekspression i UV Udsat Hud og UV-inducerede tumorer
vi undersøgte virkningerne af høj versus lav-ivrig adfærdsmæssige fænotyper på middel niveauer af genekspression af kritiske chemokiner og cytokiner, der er kendt for at have vigtige beskyttende (kutant T-celle tiltrækker chemokin (CTACK også kendt som CCL27), interleukin (IL) – 12, interferon gamma (IFN-γ)) versus tumorfremmende (CCL22, IL-10, IL-4) virkninger i forbindelse med SCC [25], [51]. Da den samlede biologiske funktion i sidste ende er påvirket af de relative andele af modvirkende faktorer, vi undersøgte også virkningerne af angst fænotype på forholdene mellem beskyttende versus skadelige chemokiner (CTACK /CCL22) og cytokiner ((IL-12 + IFN-γ) /(IL -10 + IL-4)). For at vurdere robustheden af resultater, effekt størrelse beregninger (Cohens
d
), og multivariate regressionsanalyser blev udført i tillæg til
t
-tests. Derfor
t
-test
s
værdier med effekt størrelse beregnet som Cohens
d
, og /eller regression
p
værdier med regressionshældning, er nedenfor for alle analyser viser statistisk signifikans (
s
0,05) eller tendens (
s
0,09). Vigtigt er det, for alle sammenligninger, hvor den ene af de to analyser,
t
-test eller regression hældning, viste en statistisk tendens, den resterende analyse viste statistisk signifikans, de eneste undtagelser bliver genekspression i UV eksponeret hud ved uge 17 for IFN-γ og ved uge 31 for forholdene mellem CTACK /CCL22 og (IL-12 + IFN-γ) /(IL-4 + IL-10), for hvilke
t
-test ikke var betydelige og regression skråninger viste kun statistiske tendenser
Genekspression blev kvantificeret i UV-eksponerede hud uden synlige læsioner på ugen 17 og 31 for at undersøge forstadier til kræft ændringer (figur 2).:. i uge 17 viste HiAnx mus lavere niveauer af genekspression for CTACK (regressionshældning = -0,5,
s
0,05), IL-12 (
t
-test
s
0,05, effekt size = 0,9; regressionshældning = -0,5,
s
0,09) og IFN-γ (
t
-test
s
0,09 , effekt size = 0,7) og højere genekspression for IL-4 (
t-
test
s
0,05, effekt size = 0,8; regressionshældning = 0,5,
p
0,05), mens CCL22 og IL-10 genekspressionsniveauer var ikke detekterbart forskellige mellem de to grupper (fig. 2). I uge 31 viste UV eksponeret hud af HiAnx mus lavere genekspression for CTACK (
t-
test
s
0,05, effekt size = 0,6; regressionshældning = -0,4,
s
0,01), IL-12 (regressionshældning = -0,4,
s
0,05) og IFN-γ (
t-
test
p
0,05, effekt size = 0,7; regressionshældning = -0,5,
s
0,01). CCL22, IL-4 og IL-10 genekspression ved uge 31 var ikke påviseligt forskellig mellem HiAnx og LoAnx mus udviste imidlertid HiAnx mus en lavere andel af CTACK /CCL22 (regressionshældning = -0,2
s
0,09), og beskyttende (IL-12 + IFN-γ) for skadelige (IL-10 + IL-4) cytokiner (regressionshældning = -0,5,
s
. 0,09)
genekspression i dorsale hud blev målt ved kvantitativ PCR på ugen 17 og 31 i lav- (hvide søjler) og høj (sorte søjler) angst mus. mRNA-niveauer af kemokiner og cytokiner vides at være beskyttende (CTACK, IL-12, og IFN-γ) eller sundhedsskadelige (IL-4 og IL-10) i forbindelse med SCC blev kvantificeret. Niveauer af mRNA-ekspression normaliseret til glyceraldehyd-3-phosphatdehydrogenase (GAPDH) mRNA er vist. Data er udtrykt som middelværdi ± SEM. Resultaterne blev optimalt Box-Cox forvandlet før analyse. For hvert resultat blev midler sammenlignet mellem grupper ved hjælp af en to-stikprøve
t
-test med Satterthwaite justering for ulige varianser. Statistiske tendenser (*
s
0,09) og signifikante forskelle (**
s
0,05) er angivet, og tilsvarende effekt størrelser er nævnt i teksten. For alle sammenligninger, hvor
t
-test viste en statistisk tendens viste regressionsanalyse statistisk signifikans, den eneste undtagelse er uge 17 IFN-γ genekspression.
Genekspression blev kvantificeret i tumorer ved uge 31 (. figur 3): tumorer fra HiAnx mus viste en højere CCL22 genekspression (
t-
test
s
0,09, effekt size = 0,5; regression hældning = 0,4,
s
0,05), en lavere andel af CTACK /CCL22 (
t-
test
s
0,05, effekt size = 0,6; regression hældning = -0,3
s
0,05), og en lavere andel af beskyttende (IL-12 + IFN-γ) for skadelige (IL-10 + IL-4) cytokiner (
t-
test
s
0,09, effekt size = 0,8; regressionshældning = -0,5,
s
0,05). Forskellene i genekspression mellem HiAnx og LoAnx mus beskrevet i dette afsnit, var baseret på angst fænotype bestemt af LDA, undtagen for forskelle i IL-4-genekspression som var baseret på angst fænotype bestemt af EPM.
genekspression i tumorer blev målt ved kvantitativ PCR i uge 31 i lav- (hvide søjler) og høj (sorte søjler) angst mus. mRNA-niveauer af kemokiner og cytokiner vides at være beskyttende (CTACK, IL-12, og IFN-γ) eller sundhedsskadelige (IL-4 og IL-10) i forbindelse med SCC blev kvantificeret. Da den samlede biologiske funktion i sidste ende er påvirket af de relative andele af modvirkende faktorer, vi også undersøgt virkningerne af angst fænotype på forholdene mellem beskyttende versus skadelige faktorer: CTACK /CCL22 og (IL-12 + IFN-γ) /(IL-10 + IL-4). Niveauer af mRNA-ekspression normaliseret til glyceraldehyd-3-phosphatdehydrogenase (GAPDH) mRNA er vist. Data er udtrykt som middelværdi ± SEM. Statistiske tendenser (*
s
0,09) og signifikante forskelle (**
s
0,05) er angivet. Resultaterne blev optimalt Box-Cox forvandlet før analyse. For hvert resultat blev midler sammenlignet mellem grupper ved hjælp af en to-stikprøve
t
-test med Satterthwaite justering for ulige varianser.
Tumorer i Høje-ivrig Mus Vis Lavere Antal Protective T-celler og højere antal Regulatory /suppressor-T-celler
Vi kvantificerede antallet af kritiske tumor infiltrerer lymfocytpopulationer, der vides at have vigtige beskyttende (helper og cytolytiske T-celler) eller skadelige (regulatoriske T-celler) virkninger i forbindelse med SCC i LoAnx og HiAnx mus (fig. 4). Repræsentative mikrofotografier er også vist (fig. 5). HiAnx mus som fænotype på grundlag af adfærd i LDA viste lavere antal tumor infiltrerer Th-celler (
t-
test
s
0,07, effekt size = 0,6; regressionshældning = – 0,5,
s
0,05) og CTL (
t-
test
s
0,05, effekt size = 0,8), højere antal tregs (regressionshældning = 0,37,
s
0,09) og lavere forhold mellem Th /treg (
t-
test
s
0,05, effekt size = 1,0; regressionshældning = – 0,5,
s
0,05), CTL /treg (
t-
test
s
0,05, effekt size = 0,7; regressionshældning = -0,4,
s
0,09), og (Th + CTL) /treg (
t-
test
s
0,05, effekt size = 1,1; regressionshældning = -0,6 ,
s
0,05). Dette tyder på, at balancen mellem immuno-beskyttende versus immuno-regulering /undertrykkende celler blev flyttet til fordel for aktiv Treg-medieret undertrykkelse af anti-tumor immunitet i HiAnx mus.
Tumor infiltrerende T-celler blev kvantificeret i lav- (hvide søjler) og høj (sorte søjler) angst mus ved uge 31. Antallet af tumorinfiltrerende celler, som vides at være beskyttende (TH og CTL) eller sundhedsskadelige (Treg) i forbindelse med SCC blev kvantificeret. Da den samlede biologiske funktion i sidste ende er påvirket af relative proportioner af modvirke celler, vi også undersøgt virkningerne af angst fænotype på forholdene mellem beskyttende versus skadelige faktorer: Th /treg, CTL /treg, og (Th + CTL) /treg. Antallet af positive celler pr standardiseret felt blev talt af en blindet observatør. Fem felter ved 60x blev analyseret pr farves tumor sektion per mus. Data er udtrykt som middelværdi ± SEM. Statistiske tendenser (*
s
0,09) og signifikante forskelle (**
s
0,05) er angivet. Resultaterne blev optimalt Box-Cox forvandlet før analyse. For hvert resultat blev midler sammenlignet mellem grupper ved hjælp af en to-stikprøve
t
-test med Satterthwaite justering for ulige varianser.
immunhistokemisk farvning for CD4 (øverste række), CD8 ( midterste række), og CD25 (nederste række) blev anvendt til tælling (tællinger er vist i fig. 4) tumorinfiltrerende T-celler fra lav- (venstre kolonne) og høj (højre kolonne) ængstelige mus ved uge 31. Scale bar betegner 100 um.
skildvagtslymfekirtel af High-ivrig Mus Vis en lavere andel af CD4 + Hjælper T-celler og en højere andel af B-celler
De relative procentdele af Th (CD3 + CD4 + ), CTL (CD3 + CD8 +) og B (B220 +) celler i venstre og højre brachial lymfeknuder (2 lymfeknuder per mus) opsamlet ved uge 31 er vist i tabel 1. brachial lymfeknuder blev undersøgt, fordi de er repræsentative for sentinel lymfeknuder knuder der dræner dorsum, hvor et flertal af de tumorer blev observeret. Lymfeknuder af høj ængstelige mus, fænotype på grundlag af deres adfærd i LDA, viste en lavere procentdel af Th-celler (
t-
test
s
0,05, effekt size = 0,7; regressionshældning = -0,5,
s
0,01) og højere procentdel af B-celler (
t-
test
s
0,01, effekt size = 0,8 ; regressionshældning = 0,6,
s
0,01) sammenlignet med dem af lave-ængstelig mus. Ingen påviselige forskelle i procentdele af CTL blev observeret.
Høje-ivrig Mus Express højere niveauer af alt Adrenal og Peak Stress corticosteron
Vi undersøgte sammenhængen mellem høj- versus lav-ivrig fænotype og stress -reactivity af hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) akse, målt ved plasma corticosteron sekretion, som en mulig mekanisme mediere virkningerne af angst fænotype på immunfunktion og tilbøjelighed til cancer. HiAnx mus, fænotypebestemt på grundlag af deres adfærd i EPM (men ikke LDA), viste højere samlede adrenal corticosteron niveauer end LoAnx mus (HiAnx = 98,7 ± 11,5 pg, LoAnx = 73,9 ± 9,4 pg,
t-
test
s
0,05, effekt size = 0,6; regressionshældning = 0,3,
s
0,09). Hviletilstand plasma corticosteron niveauet var ikke signifikant forskellig mellem HiAnx og LoAnx mus. Men når de udsættes for en akut stressor (0,5 time tilbageholdenhed), HiAnx mus, fænotypebestemt på grundlag af deres adfærd i LDA (men ikke EPM), viste også højere peak stress corticosteron niveauer i forhold til LoAnx mus (high-ivrig = 62,3 ± 6,3 ug /dl, low-ivrig = 47,6 ± 8,2 ug /dl,
t-
test
s
0,05, effekt size = 0,7). Tilsammen indikerer disse data, at HiAnx mus kan kronisk udsat for højere niveauer af corticosteron, med højere peak stress corticosteron tyder på, at høj-angste mus var sandsynligvis at montere en større stressreaktion til moderat stressfaktorer såsom bur ændringer eller sociale interaktioner og med højere samlede adrenal corticosteron niveauer giver yderligere bevis på en langsigtet eller kronisk stigning i HPA-aksen aktivitet.
Høje-ivrig Mus Express højere niveauer af vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF)
Tissue VEGF har været anvendt som en prognostisk indikator for SCC [52], [53]. Vi undersøgte forholdet mellem høj- versus lav-angste fænotype og VEGF-koncentrationer i vævet mikromiljø HiAnx versus LoAnx mus. HiAnx mus, fænotypebestemt på grundlag af deres adfærd i LDA (men ikke EPM), viste højere koncentrationer VEGF i hudlæsioner (diameter 2 mm), som repræsenterer en overgang fra omdrejningspunkt epidermal hyperplasi til sand papilloma og er en del af spektrum af læsioner fører i sidste ende til SCC [54], [55] (HiAnx = 76,0 ± 16,7 pg /ml, LoAnx = 45,1 ± 10,1 pg /ml,
t-
test
s
0,09, effektstørrelse = 0,6). HiAnx mus viste også højere koncentrationer VEGF i UV-eksponerede huden, hvor der ikke var nogen synlige læsioner (HiAnx = 29,9 ± 5,5 pg /ml, LoAnx = 20,0 ± 2,7 pg /ml,
t-
test
s
0,09, effekt size = 0,6; regressionshældning = 0,5,
s
. 0,05)
diskussion
Talrige undersøgelser har vist, at stress-tilbøjelige personlighed og coping stilarter og faktorer som træk angst er forbundet med højere forekomsten af kræft og /eller øget dødelighed [1] – [8], men andre undersøgelser har undladt at finde sammenhænge mellem personlighedstræk og forekomsten af kræft og /eller dødelighed [9] – [13]. Indsigtsfulde anmeldelser tyder på, at tvetydige karakter af resultater vedrørende personlighed faktorer og modtagelighed for kræft skyldes timingen af personlighed vurderinger i forhold til kræftdiagnoser; samspil mellem personlighed type, stressor sværhedsgrad og beslægtede faktorer [14], [15]; metodiske heterogenitet blandt undersøgelser [16]; og fokus på immuno-resistente tumorer i nogle undersøgelser [17]. Den her beskrevne studie undersøgte sammenhængen mellem baseline (præ-kræft) angst fænotype og kræft modtagelighed under kontrollerede laboratorieforhold og i forbindelse med en immuno-reagerende tumor.
Angst fænotype og tumorbyrde
Vi testede hypotesen om, at mus, der udviser en høj ivrig adfærdsmæssig fænotype ved baseline ville være mere modtagelige for UV-induceret SCC sammenlignet med mus, der udviser en lav-ivrig fænotype. Støtte denne hypotese, fandt vi, at HiAnx mus udviste en større tumor byrde i alle faser af tumor udvikling (fig. 1): papilloma fremkomsten og regression (~weeks 11-19), overgang fra papilloma til SCC (~weeks 20-25) , og SCC progression (~week 26 og frem). Vi fandt ingen yderligere sammenhæng mellem angst fænotype og tid til tumor debut. Dette viser, at en høj ængstelig fænotype ikke skynde tumorincidens men er forbundet med øget tumor tæller og progression, når tumorer begynder at dukke op. Disse resultater antyder, at det kan være gavnligt, især for høj nervøse patienter, til at modtage adfærdsmæssige og /eller kemoterapi-kompatibel farmakologisk anxiolytisk behandling hurtigt efter cancerdiagnose og under og efter kræftbehandling. Disse resultater er i overensstemmelse med elegante studier på rotter viser, at en høj ængstelig, neophillic fænotype [56], eller de anxiogene og stress-fremkaldende virkninger af social isolation [57], kan bidrage til øget følsomhed over for mamma tumorer.
chemokin og Cytokine mediatorer
for at identificere immunologiske mekanismer, der kan mediere forskelle i tumor modtagelighed mellem HiAnx og LoAnx mus, vi undersøgte genekspression af kritiske chemokiner og cytokiner er kendt for at udøve beskyttende versus skadelige virkninger i forbindelse med SCC. Faktorer, der kan øge beskyttende immunitet mod SCC var CTACK (også kendt som CCL27), en chemokin, der er afgørende for rekruttering hud-homing T-celler til steder med kutan immunaktivering [58] – [60], og IL-12 og IFN γ, cytokiner der er kritiske for initieringen og opretholdelsen af cellemedieret [61], [62] og anti-tumor immunitet [63] – [67]. Faktorer, der vides at fremme SCC progression og har været forbundet med dårlig prognose inkluderet CCL22, et chemokin, der tiltrækker regulatoriske T-celler (tregs), der lukker immunresponset anti-tumor [68] – [71], IL-10, et immuno-regulatoriske /undertrykkende cytokin [72] – [75], og IL-4, en prototypisk Th2 cytokin [76] – [79]. Genekspression blev kvantificeret i hud, der var blottet for detekterbare læsioner for at undersøge tidlige ændringer i kutan immunitet i fravær af tumorer (figur 2), samt i tumorer (figur 3). Resultaterne viste, at UV-eksponeret hud samt tumorer af HiAnx mus udtrykte lavere niveauer af beskyttende chemokiner og cytokiner end LoAnx mus. Da de biologiske virkninger af kemokiner og cytokiner ofte indebærer ændringer i balancen mellem at modvirke faktorer, vi også undersøgt virkningerne af høj versus lav-ivrig fænotype på forholdet mellem beskyttende for skadelige faktorer. Tumorer fra HiAnx mus udviste lavere forhold mellem CTACK /CCL22 og (IL-12 + IFN-γ) /(IL-10 + IL-4).
Taget sammen antyder disse data, at chemokin balance i tumorer i HiAnx mus forskydes mod CCL22, der tiltrækker regulatoriske /suppressor T-celler, der undertrykker anti-tumor-immunitet, og væk fra CTACK, som kan tiltrække beskyttende anti-tumor T celler
.
Tilsvarende er cytokin balance i HiAnx mus skiftet til immuno-regulering /undertrykkende (IL-10) og type-2 (IL-4) cytokiner og væk fra Type-1 cytokiner som IL-12 og IFN
γ
, der er kendt for at beskytte mod SCC
.
Immun cellemediatorer
på grund af forskellene i chemokin og cytokin genekspression beskrevet i det foregående afsnit, vi kvantificerede virkningerne af høj versus lav-ivrig fænotype på størrelser af kritiske tumorinfiltrerende lymfocytpopulationer, der vides at have vigtige beskyttende eller skadelige virkninger i forbindelse med SCC (fig. 4). Repræsentative mikrofotografier er også vist (fig. 5). Celletyper, der vides at montere anti-tumor immunrespons mod SCC inkluderet CD4 + hjælper T-celler (Th) og CD8 + cytolytiske T-celler (CTL) [40], [80] – [85]. Celletypen kendt for at favorisere tumorprogression ved at undertrykke antitumorimmunitet, var CD25 + regulerende /suppressor T-celle (Treg) [68] – [71], [86], [87]. Da de biologiske virkninger af disse immune celle subpopulationer ofte medføre ændringer i balancen mellem konkurrerende celletyper, vi også undersøgt virkningerne af høj versus lav-ivrig fænotype på forholdet mellem beskyttende for skadelige celler: Resultaterne viste lavere tal infiltrere Th celler , højere antal tregs og lavere forhold mellem CD4 /CD25, CD8 /CD25 og (CD4 + CD8) /CD25 i tumorer i HiAnx mus.
Dette antyder, at balancen mellem immuno-beskyttende versus immuno-regulerende /undertrykkende celler forskydes til fordel for aktiv undertrykkelse af beskyttende anti-tumor-immunitet ved tregs i HiAnx mus.
Vi har også undersøgt
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.