PLoS ONE: Stromal Afledt Factor-1 (SDF-1) og dets receptorer CXCR4 og CXCR7 i livmoderkræft

Abstrakt

Formål

En af de vigtigste funktion stromal afledt faktor-1 (SDF-1) og dets receptorer, der regulerer processen med metastaser formation. Formålet med vores undersøgelse var at undersøge sammenhængen mellem SDF-1, CXCR4 og CXCR7 proteinniveauer målt ved immunohistokemi med de klinisk-patologiske træk og overlevelse endometriale kræftpatienter.

Materialer og metoder Salg

92 patienter i alderen 37-84 (middel 65,1 ± 9,5) blev indskrevet til vores studie mellem januar 2000 og december 2007. Efter diagnosen for endometriecancer, alle kvinder undergik total abdominal hysterektomi, med bilateral salpingoophorectomy og bækken lymfeknude dissektion. I alle patienter klinisk fase (ifølge FIGO klassifikation), histologiske kvalitet, myometrisk invasion, lymfeknude og fjernmetastaser blev determined.Furthermore, overlevelsestiden blev vurderet. Immunohistokemiske analyser af SDF-1, blev CXCR4 og CXCR7 udført på arkiv formalinfikserede paraffinindlejrede vævssnit

Resultater Salg

Statistisk signifikante korrelationer (p 0,01). Blev rapporteret mellem SDF-1 og den klinisk stadium af sygdommen, lymfeknudemetastaser, fjernmetastaser, dyb myometrisk invasion (≥50%), livmoderhalskræft engagement, involvering af adnexa. Statistisk signifikant korrelation (p 0,01) blev fundet mellem SDF-1-ekspression og risikoen for tilbagefald. Højere SDF-1-ekspression var forbundet med ahigher risiko for tilbagefald (p = 0,0001). Resultaterne af CXCR4and CXCR7 udtryk afslørede ingen signifikante forskelle (p 0,05) mellem proteiner udtryk i de primære tumorceller og klinisk-patologiske træk. Desuden analyser Kaplan-Meier vist en trinvis forringelse af kræft samlet overlevelse (OS) med stigende SDF-1-ekspression.

Konklusion

Den vigtige rolle SDF-1 som en indikator for negativ klinisk-patologiske karakteristika atumor tyder på, at ekspressionen af ​​denne stromale faktor bør indgå i panelet af tilbehør pathomorphological tests og kunne være nyttigt at etablere en mere præcis prognose i endometrie kræftpatienter

Henvisning:. Walentowicz-Sadlecka M, Sadlecki P, Bodnar M, Marszałek A, Walentowicz P, Sokup A, et al. (2014) Stromal Afledt Factor-1 (SDF-1) og dets receptorer CXCR4 og CXCR7 i livmoderkræft. PLoS ONE 9 (1): e84629. doi: 10,1371 /journal.pone.0084629

Redaktør: Kaustubh Datta, University of Nebraska Medical Center, USA

Modtaget: September 28, 2013; Accepteret: November 25, 2013; Udgivet: 9 Jan 2014

Copyright: © 2014 Walentowicz-Sadlecka et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

betingelser, hvor tumorceller er i stand til at igangsætte lokale eller fjern spreadare meget vigtig, men stadig ukendt klinisk problem. Tumorvækst og evnen til at initiere metastaser er forbundet med den løbende interaktion mellem cancerceller og værtens mikromiljø. Tumormikromiljøet spiller en vigtig rolle i hvert trin i udvikling af cancer. Der er kontinuerlig vekselvirkning mellem cancerceller og ekstracellulær matrix (ECM), med fibroblaster, endothelceller og inflammatoriske celler [1]. Adskillige studier har indikeret, at tumormikromiljøet reagerer på faktorer afledt af tumorcellerne, samt omvendt og følgelig har en indvirkning på den neoplastiske transformation [2]. Den mikromiljø kan være involveret i at fremme mutagenese af tumorceller samt modifikation af tumor stroma rum. Neoplastictransformationleads til phenotypicmodifications i stromalcells [3], [4].

Endometrialcancer (EF) er den sjette mest commonlydiagnosedcanceramongwomenglobally, med cirka 288.000 newcases og 50.327 deathsoccurringworldwideeachyear.However, blandt alle kræft i kvindelige reproduktive system, endometrie kræft blev den mest fælles med kvinder i Europa og USA [5] Stater. 5125 nye ECcases blev diagnosticeret i 2010 i Polen, hvad der gør endometriecancer den tredje mest almindelige kræftform, efter bryst- og lungekræft i den polske befolkning [polske nationale CancerRegister].

Den naturlige forløb endometriecancer er langsom og sygdommen er karakteriseret ved en temmelig god prognose. En tidlig indtræden af ​​kliniske symptomer gør det muligt at indstille diagnosen på det tidlige stadium af sygdommen. Det 5-års samlet overlevelse (OS) for kvinder med endometriecancer er mere end 80% for alle faser og mere end 90% for trin I [6]. Endometriecancer er held behandles med kirurgi og /eller stråleterapi [7]. Men for patienter med en avanceret eller tilbagevendende sygdom, eller for dem, der ønsker at bevare deres fertilitet, behandlingsmuligheder arelimited. Men der er en gruppe af patienter med en dårlig prognose, der vil drage fordel af mere aggressiv behandling. Denne gruppe har brug for adjuverende kemo- eller strålebehandling. Forskningen af ​​de prædiktive faktorer for tilbagefald eller død er af stor betydning.

Anerkendte dårlige prognostiske faktorer for endometriecancer er avancerede FIGO stadie, en ikke-endometrioide histologisk undertype, høj kvalitet (G3), dyb invasion af myometriet ( 50%), tilstedeværelse af lymfeknudemetastaser, cervikal involvering og lymphovascular plads invasion (LVSI) [6]. Alle risikofaktorer ovennævnte identificeres efter en omfattende operation.

Selvom vores viden om tumorceller har forbedret meget gennem de seneste år, de præcise mekanismer, der styrer processen med metastaser dannelse forbliver ukendt. Kemokiner tilhører en superfamilie af små (7-16 kDa), proinflammatoriske cytokiner, som oprindeligt blev karakteriseret ved deres egenskaber til at inducere migrationen af ​​leukocytter [8]. De blev vist sig at spille en vigtig rolle i mange biologiske processer, der er forbundet med inflammation, såsom embryogenese, angiogenese, atherosclerose og cancer. Det er kendt, at det molekylære niveau af cancer er forårsaget af forringet inflammatorisk response.Tumor vækst og dets evne til at initiere metastaser er forbundet med den løbende interaktion mellem cancerceller og værtens stroma [4].

Stromal afledt faktor -1 (SDF-1), også kendt som CXCL 12 spiller en afgørende rolle i inflammation og hematopoesis ved at fungere som kemoattraktant af celler involveret i inflammation og stamceller migration [9] .SDF-1 kodende gen er placeret på kromosom 10 .q.11.1 [10] .SDF-1 har to store isoformer, α og β. Begge afledes fra et enkelt gen, som følge af alternativ splejsning. SDF-1 α er den fremherskende isoform, der udskilles af stromale knoglemarvsceller og endotelceller og findes i næsten alle organer [10]. Chemokine SDF-1 er en vigtig α-kemokin, der binder primært til dens beslægtede receptor CXCR4 og således regulere handel med normale og maligne celler [11]. Man mente, at CXCR4 var den eneste receptor for SDF-1, men nylige undersøgelser har vist, at SDF-1 binder også til en anden receptor kaldet CXCR7 [12], [13]. CXCR4 og CXCR7 mediere tumormetastase i flere typer cancer (fx bryst-, lunge- cancer, lymfom) [14].

En af de vigtigste functionsof SDF-1 og dets receptorer, regulerer dannelsen af ​​metastaser. Kemokinreceptorer kan potentielt lette formidlingen tumor ved hver af de afgørende trin i metastase, herunder adhærens af tumorceller til endotel ekstravasation fra blodkar, metastatisk kolonisering, angiogenese, proliferation og flugten fra værtens respons gennem aktivering af visse veje , såsom ERK /MAPK, PI-3K /AKT /mTOR, eller JAK /STAT og andre. eksisterer voksende beviser, at kemokiner, herunder SDF-1, lette kommunikationen mellem kræftceller og ikke-neoplastiske celler i tumor mikromiljø, fremme infiltration og aktivering af tumor-associerede makrofager og neutrofiler i stroma [15].

Fordi SDF-1 /CXCR4 /CXCR7 akse spiller en afgørende rolle i cancer udvikling, fremskridt, metastaser og tilbagefald, vi hypotesen, at SDF-1 og dets receptorer CXCR4 og CXCR7 også kan være forbundet med resultatet af behandlingen af endometrie kræftpatienter. Enhver faktor, der giver os mere viden om tumor aggressivitet vil være afgørende for omfanget af treatment.It ville være af særlig interesse for at kende de specifikke molekylære mekanismer, der er ansvarlige for udviklingen af ​​lymfeknude og fjernmetastaser, og lokal spredning af svulst. Når vi er blevet mere fortrolige med de molekylære mekanismer bag denne proces, kan vi være i stand til at understrege nødvendigheden af ​​target regimer, der kan ændre eller hæmme disse processer. Formålet med vores undersøgelse var at undersøge sammenhængen mellem SDF-1, CXCR4 og CXCR7 protein niveauer målt ved immunhistokemi med theclinicopathological funktioner og overlevelse endometrie kræftpatienter.

Materialer og metoder

Undersøgelsen blev godkendt af forfatternes institutionelle gennemgang board.The Etisk udvalg ved LudwikRydygier Collegium Medicum, Nicolaus Copernicus University of Torun godkendt denne undersøgelse protokol (afgørelse nr KB 332/2007). Alle deltagere har givet theinformed, skriftlig tilladelse. Patienternes baseline karakteristika blev anonymt taget for at dokumentere processen. Etiske komitéer godkender denne tilladelsesproceduren.

Patienter

Ninety to patienter med endometriecancer, alderen 37-84 (gennemsnit 65,1 ± 9,5) blev indskrevet til vores studie mellem januar 2000 og december 2007. Efter diagnosticering af endometriecancer baseret på prøver taget fra curettage, alle patienter undergik total abdominal hysterektomi, med bilateral salpingoophorectomy og bækken lymfeknude dissektion udføres af erfarne gynækologiske onkologer ved Institut for Oncologic Gynækologi af LudwikRydygier Collegium Medicum i Bydgoszcz, Nicolaus Copernicus University.

den kliniske fase blev vurderet baseret på en evaluering af de kirurgiske prøver udført af to uafhængige erfarne patologer ifølge International Federation of Gynækologi og obstetrik (FIGO) 2009-system.

undersøgelsen inkluderede 27 patienter med stadie IA, 18 med scene IB, 14 med II, 10 kvinder med stadie IIIA, 17 med IIIC og 6 med IV. Histologisk kvalitet blev vurderet ifølge WHO klassifikationen. Histologisk grad 1 (G1) blev bemærket i 7 patienter, G2 i 66 og G3 i 19 kvinder. Deep myometrielle invasion ( 50%) blev observeret hos 36 patienter, lymfeknudemetastaser i 23 kvinder, fjerne metastaser i 6, cervikal involvering i 38 og adnexal involvering i 11 patienter. Baseline karakteristika af studiegruppen er omgivet af tabel 1.

Alle patienter blev inddelt i faktor grupper tre risikofaktorer: lav risiko – FIGO IA, G1 eller G2, Bokhman type I (endometrioide); mellemliggende risiko – IA G3, IB G1 eller G2, Bokhman type I (endometrioide); høj risiko – alle patienter i type II (ikke-endometrioide), IB G3, FIGO II og højere. Patienter fra gruppen lav risiko modtog ikke nogen yderligere behandling efter operationen, kvinder fra den mellemliggende risikogruppe fik brachyterapi (VBT) 5 uger efter operationen, og patienterne fra risikogruppe høj undergik teleradiotherapy og VBT. Adjuverende kemoterapi blev administreret til ti patienter med ikke-endometrioide histopatologisk undertype (kemoterapi bestod af carboplatin og paclitaxel).

I alle tilfælde samlet overlevelse blev bestemt (i måneder). Blandt alle de sager, blev analyseret eneste patient bevist død relateret til kræft. Opfølgningen tid var 60-80 måneder.

Metoder

Undersøgelserne blev udført på arkiv formalin fast paraffin vævssnit afledt fra Institut for Klinisk Pathomorphology Collegium Medicum Nicolaus Copernicus University.

at etablere immunhistokemiske procedurer, blev en række positive kontrolreaktioner udført. De positive kontroller blev udført på et model væv, for whichthe tilstedeværelse af de analyserede antigener blev angivet i referencekilder (det humane protein Atlas), samt i fremstillede antistoffer dataarket, (tabel 2). De negative kontrolreaktioner blev udført på yderligere studier, såvel som på vævssnit kontrol under ordentlig immunhistokemisk farvning med at substituere det primære antistof ved opløsning af fortyndet 1% BSA (bovint serumalbumin) i PBS (phosphatpufret saltvand).

De immunhistokemiske undersøgelser blev udført i overensstemmelse med standard-protokol ved hjælp kanin polyclonalantibodies imod: SDF-1 (ab9797, Abcam, Cambridge, UK), CXCR4 (ab7199, Abcam), CXCR7 (ab38089, Abcam). Farvningen af ​​SDF-1α og CXCR7 blev udført automatisk i Dako AurostainerLink48, og CXCR4-farvning blev udført manually.Epitopes blev afsløret under anvendelse af epitop Retrieval Solution pH-9 i PT-Link (Dako, Glostrup, Danmark). Den endogene peroxidase aktivitet blev blokeret af Peroxidase Block (Dako) i 10 minutter, og den ikke-specifikke antistofbinding blev blokeret med 5% BSA (bovint albumin opløsning) i PBS (phosphatbufret saltvand). Vævssnit blev inkuberet med primært antistof mod SDF-1 og CXCR7 i 30 minutter. i RT (stuetemperatur) og natten over ved 4 ° C med anti-CXCR4. Et antigen-antistof-kompleks blev påvist under anvendelse EnVisionFLEX-HRP (Dako), og localizedaccording tothe tilstedeværelse OFA brownreaction productusing DAB (3-3’diaminobenzidine) som achromogen.

Evaluering af proteinekspression.

undersøgelserne blev udført på 20x oprindelige mål forstørrelse for hver af de undersøgte antibodiesusing ild microscopeECLIPSEE800 (Nikon Instruments Europe, Amsterdam, Holland).

proteinet immunhistokemisk udtryk blev estimeret ved hjælp morfometriske principper baseret på theRemmele-Stegner skala [16 ] [IRS: 0-12], ifølge forholdet mellem intensiteten af ​​proteinekspression (skala (0-3) 0 – negativ, 1 – lav farvning, 2 – moderat farvning, 3 – stærk farvning) og den positivt udtrykt nummer af celler eller væv område (skala (0-4) 0, negativ, 1, 10% positive område 2, 10-50% positive område 3, 50-80% positive område 4, ≥80% positive område).

de patologer, der var evaluerer den immunhistokemiske udtryk for undersøgte antigener arbejdede selvstændigt, og de er blevet blindet for patienternes kliniske samt andre data.

Statistisk analyse.

Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp thePQStat udgave 1.4.4.126.The statistiske signifikans af SDF-1, CXCR4 og CXCR7 korrelation i forhold til clinicopathologicalfeatures blev vurderet ved hjælp theKruskal-Wallis og U Mann-Whitney test. P-værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Den samlede overlevelse blev undersøgt for signifikans ved hjælp af log-rank test og Kaplan-Meier kurver.. Derudover blev univariate og multivariate Cox regressioner udført.

Resultater

Vi har vurderet ekspression af SDF-1, CXCR4 og CXCR7 i den primære tumor celler.Varens udtryk for SDF-1 blev fundet i 90% tilfælde, udtrykket ofCXCR4 og CXCR7was fundet i 100% af alle tilfælde af endometriecancer (figur 1) .Analysis af udtryk beregnet i det tilstødende normale væv afslørede meget lav ekspression (IRS = 1) af CXCR4 i normal endometrium. Desuden var der ingen udtryk for SDF-1 og CXCR7 i udvalgte områder af normal endometrium (IRS = 0) (Figur 1).

(A) Primær objektivforstørrelse 10 ×. (B) Primær objektivforstørrelse 20 × .

de opnåede for hver faktor i henhold til patienternes histopatologiske funktioner resultater er vist i tabel 3-5. Vejviser

Statistisk signifikant korrelation ( p 0,01) wasreported mellem SDF-1expresion og den kliniske fase af sygdommen. Højere udtryk blev observeret i hele øge Figo etaper. Der var imidlertid ingen statistisk signifikante korrelationer mellem histologisk bedømmelse (G) og Bokhman undertype af endometriecancer (tabel 3).

Ifølge lymfekirtelinvolvering højere SDF-1-ekspression blev opnået i den primære tumor af patienter med lymfeknudemetastaser sammenlignet med patienter uden lymfeknudemetastaser (p = 0,0005). SDF-1-ekspression var signifikant højere hos patienter med lymfeknudemetastaser (N1), fjernmetastaser (M1), dyb myometrisk invasion (≥50%), livmoderhalskræft involvering og inddragelse af adnexa (tabel 3).

statistisk signifikant korrelation (p 0,01) blev fundet mellem SDF-1-ekspression og risikoen for tilbagefald. Højere SDF-1-ekspression var forbundet med højere risiko for recidiv (p = 0,0001) (tabel 3)

Resultatet af CXCR4and CXCR7 expressionsdidn’t afslører nogen signifikant sammenhæng (p 0,05). Mellem proteinsexpression i primære tumorceller og theFIGOclinical fase, sortering, samt Bokhmansubtype og lymfeknuder og fjernmetastaser (tabel 4, 5) .Selv så, statistiske analyser afslørede ingen significantcorrelationbetween CXCR4 og CXCR7expressions og dyb myometrisk invasion (≥50% ), livmoderhalskræft og /eller adnexalinfiltration, ogKommissionens risikoen for recidiv (tabel 4, 5).

Desuden analyser Kaplan-Meier vist en trinvis forringelse af kræft samlet overlevelse (OS) med stigende SDF-1-ekspression. The Log-rank test viste statistisk signifikant sammenhæng mellem SDF-1-ekspression og overlevelse, i gruppen af ​​patienter med høj ekspression af SDF-1shorter overlevelse blev rapporteret (p = 0,00099) (Figur 2)

associationbetweenSDF-1 expressionand survivalrate blev alsoperformed efter theunivariable og multivariable Cox regressionsanalyse (herunder variabler såsom: avanceret FIGO stadie, høj kvalitet (G2 + G3), ikke-endometrioide undertype (Bokhman II), lymfeknudemetastaser og dyb myometrisk infiltration (≥50%) (tabel 6).

SDF-1-ekspression, avanceret FIGO stadium, lymfeknude infiltration og dyb myometrisk invasion blev bevist statistisk vigtige prognostiske faktorer i univariat analyse for samlet overlevelse. Grade og non-endometrioide undertype ikke var vigtigt i univariate analyser (tabel 6). i multivariate analyse kun SDF-1-ekspression og dyb myometrisk invasion blev bevist betinget vigtigt (tabel 7).

diskussion

Neoplasma er sammensat af celler, hvor ændringer er afspejlet af værdiforringede kontrol vækst mekanismer. findes kræftceller i en bestemt mikromiljø, der udøver en betydelig indflydelse på de forskellige stadier af tumor udvikling. Der er talrige interaktioner, ikke kun mellem cancercellerne, men også mellem den ekstracellulære matrix (ECM) og fibroblaster, endotel- og inflammatoriske celler.

Det bør erindres, at neoplasme betegner en systemisk tilstand, der er forbundet med lidelser, der involverer adskillige komponenter af tumoren og dens stroma, som interaktioner udgør en forudsætning for processen med invasion og dannelse af metastaser [17].

resultaterne af mange undersøgelser bekræftede den vigtige rolle, det stromale faktor SDF- 1 i tumorudvikling. Forøget ekspression af SDF-1 i fibroblaster, og især ekspressionen af ​​CXCR4-receptoren på membranerne af kræftceller, især i de hypoxemiske områder af tumoren, indebærer vækst, mobilitet, og invasivitet af malignitet. Cancer forbundet fibroblaster (CAF), blev bevist at stimulere udviklingen af ​​malignitet gennem frigivelse af SDF-1. Til gengæld SDF-1 forårsager rekruttering af stamcelle endotelceller, stimulere angiogenese. Tumormetastaser til områder rige på SDF-1 er associeret med ekspressionen af ​​CXCR4 på overfladen af ​​cancerceller og deres optagelse til SDF-1-rige lokaliteter langs en koncentrationsgradient. Dette afspejles ved invasionen af ​​kræftceller til stedet for metastase og resulterende destruktion af omgivende væv. Derudover er ekspressionen af ​​CXCR4 moduleres af stroma, som også er forbundet med progression af tumoren [17].

Ekspressionen af ​​SDF-1-signaleringsveje, moduleret af dets specifikke receptorer, især CXCR4 var godt etableret [18]. Aktiveringen af ​​CXCR4occurs i multiple signalveje, og consequentlye fører til variety biologisk cellereaktioner [19]. Det blev klart bevist, at CXCR4 er målet for negativ regulering tilsluttet medG-protein-signalering, som er i stand til at regulere CXCR4 ekspression på flere måder. To veje blev identificeret. Første G-proteinet afhængig signalering knyttet til transkription og ekspression gennem PI3K-AKT-NF-κβ, MEK1 /2 og ERK1 /2-signaltransduktion. For det andet G-proteinet uafhængig signalering pathway via JAK /STAT investigated.Numerous studier indikerer rolle receptor CXCR7 i SDF-1-aktivering, som G-proteinet uafhængige vej [20]. Men theresults af førnævnte rapporter partlystill fortsat uklart. Lee et al.evaluatedthe migration af melanocytter mod SDF-1. Forfatterne undersøgte, at SDF-1 inducerer migreringen af ​​melanocytter gennem CXCR7, og ikke CXCR4. Forfatterne fastslog også, at SDF-1 /CXCR7 komplekset fremmer aktiveringen af ​​β-arrestin 2-afhængige signalvej. Derfor er det meget vigtigt at søge efter egnede SDF-1signalling veje gennem CXCR (både CXCR4 og CXCR7) i forskellige kræftformer, der ville suggestnew terapeutiske strategier.

De mekanismer ved hjælp af hvilke SDF-1 /CXCR4 /CXCR7 pathway øger progressionen af ​​malignitet forbliver uforklaret. En række undersøgelser med tumormodeller, især ovariecancer, blev udført for at answerthis spørgsmål. Det blev bekræftet, at SDF-1 stimulerer angiogenese, hovedsagelig ved at forbedre syntesen af ​​VEGF. Måske, SDF-1 fremmer overlevelsen af ​​celler gennem aktivering af signalering kaskader af PI3 og MAP-kinaser, uden cellecyklus progression. SDF-1 modulerer apoptose via Bcl-2 /BAD, og ​​MEK, S6, og PI3K kinase veje. Endvidere kan gener whichexpressions er forbundet med forøget overlevelse af celler aktiveres ved eksponering for SDF-1. Derfor SDF-1 kan fremme overlevelsen af ​​celler ved hjælp af to mekanismer: posttranslationel inaktivering af apoptose og øget transkription af gener associeret med celleoverlevelse. Mere aggressiv fænotype af SDF-1-positive tumorer kan være forbundet med øget syntese af metalloproteinaser og øget transkription af gener, der er ansvarlige for aktiveringen af ​​metaboliske veje fremmer invasionsevne og dannelsen af ​​metastaser [21], [22], [23].

resultaterne af sparsom offentliggjorte undersøgelser, der beskæftiger sig med rollen som SDF-1 /CXCR4 /CXCR7 vej i endometriecancer er selvmodsigende og overbevisende. Formålet med denne undersøgelse var at analysere ekspressionen af ​​SDF-1, CXCR4, og CXCR7 proteiner i primær endometrisk cancer.

I denne undersøgelse ekspressionen af ​​SDF-1 blev dokumenteret hos 90% af patienterne, mens alle af dem viste tilstedeværelsen af ​​CXCR4 og CXCR7 receptorer. Vi har vist, at ekspressionen af ​​SDF-1 steg proportionalt med FIGO fase (p 0,001). I modsætning hertil har vi ikke observere statistisk signifikant correlationsbetweenSDF-1-ekspression og graden af ​​histologiske differentiering, eller forskellige typer af tumor efter Bokhman klassificering. Patienter med lymfeknudeinvolvering, fjerne metastaser, infiltration af den cervikale stroma, og infiltration af myometriet overstiger 50% af dets tykkelse viste signifikant højere niveauer af SDF-1-ekspression. Ekspressionen af ​​SDF-1 viste sig en signifikant prædiktor for tilstedeværelsen af ​​disse negative prognostiske faktorer i endometriale cancerpatienter.

I modsætning hertil blev ingen signifikante associationer dokumenteret mellem ekspressionen af ​​CXCR4 og CXCR7 proteiner, og de klinisk-patologiske karakteristika endometriecancer; på samme måde, blev disse parametre ikke vist sig at spille rollen som negative prognostiske faktorer af denne malignitet.

Antallet af offentliggjorte rapporter om den prognostiske værdi af komponenterne i SDF-1 /CXCR4 /CXCR7 vej i endometrie kræftpatienter er sparsom. Desuden er resultaterne af disse undersøgelser er ikke entydige og undertiden modstridende.

Mizokami et al. [24] analyserede forholdet mellemnaturvidenskab graden af ​​histologicaldifferentiation, animportantprognosticfactor af endometrialcancer, og udtryk for SDF-1 protein og CXCR4 i 41 patientsaffected med thismalignancy. Forfatterne viste en omvendt korrelation mellem graden af ​​histologiske differentiering og ekspressionen af ​​både SDF-1 og CXCR4. De stromale udtryk for SDF-1 og CXCR4 ikke vise sig at være forbundet med tumoren klasse.

Kodama et al. hævdede, at der er sammenhæng mellem CXCR4 udtryk og den kliniske fase af tumor [25]. Forfatterne har analyseret gruppen af ​​55 endometriske kræftpatienter og afslørede, at højere kliniske stadier af denne malignitet er forbundet med lavere niveauer af CXCR4 ekspression. De observerede nedsat ekspression af CXCR4 hos patienter med højere figo stadier, dyb myometrielle invasion, lymfeknude og adnexal metastaser, og mere aggressiv fænotype af tumoren. Desuden ligner vores undersøgelse afslørede forfatterne, at CXCR4 ikke udgør en selvstændig indikator for overlevelse.

Resultaterne af disse to undersøgelser var contradictive til fund dokumenteret hos patienter med andre maligniteter (bryst-, prostata- og lungekræft ), og bekræftede ikke sammenslutningen af ​​SDF-1 /CXCR4 signalvejen med en mere aggressiv fænotype af tumor, som udtryk for proteiner involveret i denne vej viste sig lavere i tumorer karakteriseret ved dårligere prognose [15].

en anden undersøgelse af den rolle, SDF-1 /CXCR4-signalvejen blev gennemført af Tsukamoto et al. [26]. Disse forfattere analyserede forholdet mellem SDF-1 og CXCR4 udtryk og tumor potentiale for myometrisk invasion. Dybden af ​​myometrielle infiltration udgør en vigtig prognostisk faktor i endometriske cancerpatienter, som den dybe invasion er mere ofte associeret med tilstedeværelsen af ​​fjerne metastaser og lymfeknude involvering. Forfatterne undersøgte fem linjer for endometriecancer-celler og materiale opnået fra 34 patienter med denne malignitet [24]. Det gennemsnitlige niveau af CXCR4-ekspression var højere hos patienter, hvor infiltrationen oversteg 50% af myometrisk tykkelse end i kvinder uden dyb myometrisk invasion. Forsøg med endometriecancer linjer afslørede, at SDF-1 aktiverer PIK3 /Akt signalvejen, som er nødvendig for de processer af endometriecancer celle migration. Denne undersøgelse var den første til at foreslå, at SDF-1α /CXCR4 akse spiller en rolle i invasionen for endometriecancer.

En anden undersøgelse, foretaget af Gelmini et al., Analyseret tilstedeværelse af mRNA og ekspression af SDF -1, CXCR4, og CXCR7 proteiner i 41 patienter opereret på grund af endometriecancer [27]. CXCR7, opdagede for nylig af Burns et al., Fremmer væksten og vedhæftning af mange cancerceller linjer in vitro [13]. Gelmini et al. bestemmes niveauerne af mRNA ved hjælp af RT-PCR og analyseret ekspressionen af ​​proteiner under anvendelse af en 3-punkt immunhistokemisk skala. De bemærkede, at tumoren niveau af CXCR4 mRNA var højere og niveauet af SDF-1-ekspression er lavere end i normalt væv. Endvidere CXCR4-positive cancerceller kunne migrere til højere niveauer af SDF-1, der var forbundet med større invasivitet af tumoren og dannelse af fjerne metastaser. Forfatterne viste, at ekspressionen af ​​CXCR4 i stærkt differentierede tumorer (G1) blev reduceret sammenlignet med dårligt differentierede dem (G3). I modsætning hertil blev ingen signifikant correlationsassociated med graden af ​​histologiske differentiering dokumenteret i tilfældet med CXCR7 mRNA-niveauer. Svarende til vores undersøgelse, har forfatterne ikke afsløre nogen statistisk signifikant correlationsin udtrykkene for CXCR4 og CXCR7 proteiner forbundet med de forskellige histologiske kvaliteter af primær tumor [27].

En nyligt offentliggjort undersøgelse af den rolle, SDF- 1 /CXCR4 akse i endometriecancer involverede 199 patienter, hos hvem østrogen receptor status blev undersøgt bortset fra SDF-1 og CXCR4 udtryk [28]. Forfatterne af denne undersøgelse fandt ikke en signifikant sammenhæng mellem østrogen-receptor status og ekspression af SDF-1.

Dette tyder på, at rollen som SDF-1 /CXCR4 /CXCR7 akse i progression af endometrie kræft stadig uforklaret. Forfatterne af de to første nævnte undersøgelser rapporteret et omvendt forhold mellem udtryk for proteiner involveret i SDF-1 /CXCR4 vej og graden af ​​histologiske differentiering eller klinisk fase af tumor. I modsætning hertil ifølge forfatterne af de resterende undersøgelser, højere ekspression af SDF-1 /CXCR4 akse komponenter er associeret med en dårligere prognose. Det skal dog bemærkes, at ingen af ​​de førnævnte undersøgelser analyserede de nøjagtige samme sæt af prognostiske faktorer. De undersøgte parametre omfattede tumorklassificering og FIGO stadium, dybden af ​​myometrielle invasion, eller inddragelsen af ​​livmoderhalsen, adnexa, og lymfeknuder [24], [25], [26], [27]. For det andet, forfatterne af disse undersøgelser anvendte forskellige klassifikationssystemer af protein-ekspression. I vores undersøgelse blev ekspressionen af ​​antistoffer vurderes med Remmele-Stegner skala, overvejer både procentdelen af ​​antistof-mærkede celler og intensiteten af ​​deres farvning.

I vores undersøgelse, den forøgede ekspression af SDF-1 blev dokumenteret hos patienter med negative prognostiske faktorer på endometriecancer, såsom en høj klinisk stadium, en lymfeknude involvering, en dyb myometrielle invasion, en infiltration af livmoderhalsen og adnexa, og tilstedeværelsen af ​​fjerne metastaser. SDF-1 viste sig den vigtigste prædiktor for dårlig prognose i endometriske kræftpatienter, og i lighed med andre maligniteter, forøget ekspression af dette molekyle var forbundet med en mere aggressiv fænotype af tumoren. Desuden provedstatistically vi signifikante forskelle i 5-års overlevelsen tid. Overlevelsen af ​​patienter, der viser høj ekspression af SDF-1 ( = 6) var signifikant kortere end dem med den lave ekspression ( = 4).

Zhang et al. viste, at udtrykkene for SDF-1 og CXCR4 i prostatacancer var højere end i tilfælde af godartet hyperplasi. Endvidere blev forøget ekspression af SDF-1 forbundet med større invasivitet af tumoren og tilstedeværelsen af ​​fjernmetastaser [29]. Også Kajiyama et al. Liu et al.