PLoS ONE: Prognostisk Betydningen af ​​Neutrofil-til-lymfocyt Ratio i primær leverkræft: en meta-analyse

Abstrakt

neutrofile-til-lymfocyt-forholdet (NLR) er et nyttigt biomarkør, der afspejler systemisk inflammation svar. Men den prognostiske værdi af NLR hos patienter med primær leverkræft (PLC) forbliver kontroversiel. Vi udførte en meta-analyse af 26 studier (omfattende 4.461 patienter) til at vurdere sammenhængen mellem forbehandling NLR og kliniske resultater af samlet overlevelse (OS) og sygdomsfri overlevelse (DFS) hos patienter med PLC. Korrelationen mellem NLR og tumor egenskaber eller andre inflammationsrelaterede parametre blev også vurderet. Data blev syntetiseret under anvendelse af random-effects model af DerSimonian og Laird, og hazard ratio (HR) eller odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI) blev anvendt til at estimere effekten størrelse. Vores analyse viste, at en høj NLR forudsagt dårlig OS (HR, 2,102; 95% CI: 1,741-2,538) og DFS (HR, 2,474; 95% CI: 1,855-3,300) for PLC. En høj NLR var forbundet med tilstedeværelsen af ​​tumor vaskulær invasion (OR: 1,889, 95% CI: 1,487-2,400;

s

0,001) og en forhøjet alfa-fetoprotein niveau (OR: 1,536; 95% CI: 1,152-2,048;

s

= 0,003). Konkluderer vi derfor, at en høj NLR indikerer en dårlig prognose for patienter med PLC og kan også være prædiktiv for PLC invasion og metastase. Undergruppe analyse foreslog, at den prædiktive rolle NLR i kolangiokarcinom er begrænset, og en yderligere stor undersøgelse for at bekræfte disse resultater er berettiget

Henvisning:. Xue TC, Zhang L, Xie XY, Ge NL, Li LX, Zhang BH, et al. (2014) Prognostisk Betydningen af ​​Neutrofil-til-lymfocyt Ratio i primær leverkræft: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (5): e96072. doi: 10,1371 /journal.pone.0096072

Redaktør: Ferruccio Bonino, University of Pisa, Italien

Modtaget: 17. december, 2013; Accepteret: April 2, 2014; Udgivet: Maj 2, 2014

Copyright: © 2014 Xue et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af The National Clinical Key Special Genstand for Kina, The National Natural Science Foundation of China (81172275 og 21272565) og The National Basic Research Program Kina (973 Program, 2009CB521700). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Inflammatoriske reaktioner har vist sig at korrelere tæt med tumor progression, herunder fremme af angiogenese og tumor invasion gennem opregulering af cytokiner. Kapaciteten af ​​tumorceller at invadere, adgang vaskulaturen, og metastaserer moduleres ved signaler fra den primære tumor mikromiljø, blodbanen, og den nye mikromiljø (sekundær site). [1] [2] akkumulerende beviser tyder på, at disse signaler er korreleret nøje med inflammationsrelaterede celler, herunder neutrofiler, [3], [4] blodplader, [5] og lymfocytter. Neutrofiler og lymfocytter i den primære tumor mikromiljø er korreleret tæt sammen med lokale inflammation og immunreaktioner henholdsvis og spille fremtrædende regulatoriske roller i tumor progression. [4]

neutrofile-til-lymfocyt-forholdet (NLR) angiver balance af de inflammatoriske og immune systemer, hvilket gør NLR en nyttig indeks, der afspejler systemisk inflammation responser. Meget tyder på, at tilstedeværelsen af ​​neutrofiler i tumoren stroma er associeret med en dårlig prognose, [4], [6], mens er rapporteret lymfocytinfiltration omkring en tumor at være forbundet med en bedre prognose. [7], [8] Derfor den NLR har attraktive prognostisk værdi for patienter med tumorer. [9]

Primær leverkræft (PLC) maligniteter, primært hepatocellulært carcinom (HCC) eller intracholangiocarcinoma (ICC), optræder over hele verden med høj dødelighed og sygelighed. Akkumuleret tyder på, at udviklingen af ​​PLC er korreleret tæt sammen med både betændelse [10] og immunocytter. [11] Nylige undersøgelser tyder på en potentiel prognostisk rolle NLR i behandlingsstrategier af PLC, herunder hepatisk resektion, [12], [13 ], [14] levertransplantation, [15], [16], [17] radiofrekvens ablation (RFA), [18], [19] og trans-arteriel kemo-embolisering (TACE) [20], [21]. Men de fleste af disse undersøgelser blev sammensat af relativt små prøver. Desuden er nogle undersøgelser havde negative resultater. [22] [23] Derfor, uanset om NLR er en egnet prognostisk faktor for leverkræft forbliver kontroversiel.

I de senere år er der sket betydelige fremskridt i leverkræft behandling. den passende lagdeling af kræftpatienter og efterfølgende tildeling til kirurgiske og palliative behandlinger er imidlertid fortsat en udfordring. De konventionelle prognostiske faktorer for PLC har begrænsninger. For eksempel alpha-fetoprotein (AFP) er ikke egnet til at forudsige prognosen for HCC patienter med normalt AFP-niveau eller patienter med ICC. I den foreliggende metaanalyse, vi evaluerede prognostiske roller NLR for overlevelse efter behandling af PLC. Vores resultater viser, at en høj NLR stærkt kan forudsige dårlig overlevelse PLC, med angivelse af prædiktive værdi af NLR som en ny biomarkør i PLC.

Materialer og metoder

kriterier

Søg strategi og udvælgelse

Vi udførte en ransagning af Ovid Medline (1945 til at præsentere med daglig opdatering, i-proces, og andre ikke-indekserede citater), EMBASE (fra 1974 til den 16. oktober, 2013), Web of Knowledge herunder SCIE (Science Citation Index Expanded), CPCI-S (Conference Proceedings Citation Index-Science) fra 1997 til i dag, og Cochrane biblioteket frem til oktober 2013. hovedvilkårene “hepatocellulært carcinom”, “leverkræft”, “hepatoma”, og “intracholangiocarcinoma “i titlen samt” neutrofil * “og” lymfocyt * “i titlen /abstract, blev anvendt. Referencer citeret i de hentede artikler blev også søgt efter relevante titler. Denne meta-analyse blev gennemført i overensstemmelse med de retningslinjer, som den PRISMA erklæring (Checkliste S1).

Undersøgelser af prognostiske rolle NLR i leverkræft, herunder HCC eller ICC, var det første valg for inklusion . Yderligere kriterier for udvælgelse inkluderet data om samlet overlevelse (OS) eller sygdomsfri overlevelse (DFS) for evaluering og forbehandling bestemmelse af NLR. Hver inkluderet undersøgelse blev godkendt af en etisk komité eller institutionel Review Board. Eksklusionskriterier var: (1) ingen adgang til den fulde tekst for kvalitetsvurdering og dataudtræk; (2) oversigtsartikler; og (3) ikke-kliniske studier eller tilfælde rapporter.

Data udvinding og kvalitetsvurdering

Tre efterforskere uafhængigt revideret alle potentielt støtteberettigede undersøgelser og indsamlede data om patienten og studere karakteristika. Uoverensstemmelser blev løst ved diskussion og konsensus. Newcastle-Ottawa Scale (NOS) blev anvendt til at vurdere undersøgelse kvalitet. NOS består af tre parametre for kvalitet: udvælgelse (0-4 point), sammenlignelighed (0-2 point), og resultatet vurdering (0-3 point). Den maksimalt mulige score er 9 point, der repræsenterer den højeste kvalitet metodiske undersøgelse.

Data syntese og analyse

OS og DFS blev vurderet som de primære mål for behandlingseffekten ved hjælp af hazard ratio ( HR) med 95% konfidensinterval (CI). Fremgangsmåderne til inkorporering over tid-til-hændelse data i meta-analyse blev beskrevet tidligere. [24] Ud over overlevelse analyse, forholdet mellem NLR og klinisk-patologiske karakteristika blev også vurderet.

poolede analyser blev udført ved hjælp DerSimonian-Laird tilfældige-effects modeller. Følsomhed analyser blev udført for at bestemme stabiliteten af ​​den samlede behandlingseffekt. Vi udelukkede en undersøgelse på et tidspunkt til at sikre, at ingen enkelt undersøgelse ville være eneansvarlig for betydningen af ​​noget resultat. Akkumulerede analyser blev anvendt til at evaluere den samlede tendens af undersøgelserne. Statistisk heterogenitet blev målt under anvendelse I-kvadrerede statistikker. Undergruppe analyse og meta-regression analyser blev udført for at udforske og forklare mangfoldigheden (heterogenitet) blandt resultaterne af forskellige undersøgelser. Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved hjælp af Begg s tragt plot og Egger test. Alle

p

værdier var to-sidede, og statistisk signifikans blev sat til 0,05. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af STATA-version 12.0 (StataCorp, College Station, TX, USA) og omfattende metaanalyse version 2.0 (Biostat, Inc., Englewood, NJ, USA).

Resultater

Inkluderet støtteberettigede undersøgelser

flowdiagram af udvælgelsen studiet for metaanalysen er vist i figur 1. Kort fortalt af de oprindelige 421 hits, blev 61 artikler hentet til detaljeret evaluering og 26 undersøgelser [12] – [ ,,,0],38] opfylder inklusionskriterierne blev endeligt analyseret. Ti forsøg var fra vestlige lande, herunder fire undersøgelser fra USA, to undersøgelser fra Det Forenede Kongerige, tre undersøgelser fra Italien, og en undersøgelse fra Brasilien. Seksten studier var fra østlandene, herunder 10 fra Kina, fem fra Japan, og en fra Sydkorea. På grund af mangel på fuldtekst blev konference abstracts ikke inkluderet. En undersøgelse af hilar cholangiocarcinom blev også udelukket. [39] Kvalitetsvurdering af forsøgene er vist i tabel 1.

De vigtigste elementer i de 26 undersøgelser, der indgår i meta-analyse er vist i tabel 1. Alle undersøgelserne var retrospektive kohorteundersøgelser. Alle blev indberettet inden for de seneste 5 år, og 50% blev rapporteret i 2013. Undersøgelserne omfattede 4.461 patienter, 1732 hvoraf modtaget hepatisk resektion, 336 modtog RFA behandling, 1281 modtog levertransplantation, og 775 fik TACE behandling. De fleste af de berørte HCC undersøgelser; kun én undersøgelse vedrørte ICC. Tre studiecentre hver rapporterede to undersøgelser; blev dog alle undersøgelser vurderet i den endelige metaanalyse, fordi de involverede forskellige cancertyper, behandlinger eller NLR afskæringsværdier. Den procentdel af mænd varierede fra 31% til 93%, og den gennemsnitlige alder varierede fra 31 til 72 år. HRs blev estimeret for hver undersøgelse ved hjælp af de tilgængelige data eller metoder beskrevet ovenfor. Hver enkelt undersøgelse rapporteret en “høj” NLR niveau med overlevelse data NLR cut-off værdi blev bestemt ved hjælp af forskellige metoder blandt studier.

NLR og overlevelse (OS og DFS)

Pooled HR.

Enogtyve undersøgelser givet oplysninger om OS. Den prognostiske rolle en høj NLR til OS er vist i figur 2A. Dataene indikerer høj statistisk heterogenitet med I-kvadreret værdi på 81,3% (

s

0,001) og 95% initiativerne for resultaterne af de enkelte forsøg havde en bred vifte. Den prognostiske rolle af høj NLR i overlevelse blev foretrukket i de fleste undersøgelser, bortset fra tre, havde ingen signifikante resultater. Den poolede estimat af den høje NLR var signifikant (HR, 2,102; 95% CI: 1,741, 2,538,

s

0,001), hvilket indikerer, at patienter med en høj baseline NLR havde dårlig OS. Derudover 17 studier forudsat data om DFS. Som vist i figur 2B, den poolede estimat af den høje NLR for DFS var signifikant (HR, 2,474; 95% CI: 1.855, 3.300,

s Restaurant 0,001), hvilket indikerer, at patienter med højt forbehandling NLR havde dårlig DFS.

En random-effects model blev anvendt. (A) Forest plot af sammenhængen mellem NLR og OS af 21 studier. (B) Forest plot af sammenhængen mellem NLR og DFS af 17 studier. Blå repræsenterer HR estimat af hver undersøgelse, mens rød repræsenterer det samlede pooled effektive størrelse. NLR = neutrofil-til-lymfocyt-forhold; OS = samlet overlevelse; DFS = sygdomsfri overlevelse; *, De forskellige undersøgelse fra Gomez; **, Analyserer de forskellige undersøgelse af Wang.

Følsomhed foreslået, at pooled effekt af NLR på OS ikke var påvirket af sekventiel udelukkelse af hver undersøgelse (fig. S1). Desuden akkumulerede analyser viste, at den poolede tendens HR for NLR om OS ikke var påvirket efter sekventiel inddragelse af hver undersøgelse (fig. S2). Svarende til OS, analyser følsomhed foreslået, at pooled effekt af NLR på DFS ikke blev påvirket efter sekventiel udelukkelse af hver undersøgelse til gengæld (data ikke vist).

Undergruppe-analyser.

Vi nærmere potentielle årsager til heterogeniteten i meta-analysen. Først analyserede vi betydningen af ​​en høj NLR med hensyn til OS til patienter, der modtog forskellige behandlinger. Blandt seks resektion studier, to RFA undersøgelser, fem TACE undersøgelser, og fem levertransplanterede undersøgelserne blev prognostiske rolle NLR i OS begunstiget i de fleste undersøgelser og den poolede estimat af NLR var signifikant (HR, 1,679; 95% CI: 1,529, 1,843,

s

. 0,001) (figur 3A). Statistisk heterogenitet blev fundet i de undergrupper, der modtog flere behandlinger (I-squared = 90,72%;

s

0,001) og resektion (I-squared = 49,4%,

s

= 0,078) ; heterogenitet blev ikke fundet i de undergrupper, der modtog RFA (I-squared = 0,0%;

s

= 0,322), TACE (I-squared = 6,97%,

s

= 0,367), eller transplantation (i-squared = 0,0%;

s

= 0,487)

(A) undergruppe analyse i patienter, der fik forskellige behandlinger.. (B) Undergruppe analyser i studier med en NLR afskæringsværdi mindre end eller større end 5. (C) Undergruppe analyse er baseret på den region, hvor undersøgelsen blev rapporteret, herunder 13 østlige undersøgelser og 8 vestlige studier. Grøn repræsenterer undergruppen poolet effektive størrelse, hvorimod rød repræsenterer det samlede poolede effektive størrelse. NLR = neutrofil-til-lymfocyt-forhold; OS = samlet overlevelse; CI = konfidensinterval; TL = transplantation; *, De forskellige undersøgelse fra Pinato.

Fordi NLR afskæringsværdier var klart anderledes blandt de studier, der spænder fra 1,9 til 5,0, vi udførte undergruppe analyse baseret på NLR cut-off værdi. I 10 studier med en NLR cut-off mindre end 5 og 10 studier med en NLR større end 5, blev den prognostiske rolle NLR i OS begunstiget i de fleste undersøgelser, og den poolede estimat af NLR var signifikant (HR, 1,779; 95 % CI: 1,522, 2,079,

s

0,001) (figur 3B).. Statistisk heterogenitet blev fundet i undergrupper med en NLR større end 5 (I-squared = 87,4%;

s

0,0001 og i undergrupper med NLR 5 (I-squared = 62,6%;

s

= 0,004).

Fordi patienter med HCC i de vestlige eller østlige lande har en anden medicinsk baggrund med hensyn til leversygdom blev undergruppe analyser baseret på region også udføres. Selvom to undersøgelser fra vestlige gruppe og en undersøgelse fra den østlige gruppe foreslog en ubetydelig rolle NLR i OS, blev den prognostiske rolle NLR i OS begunstiget i de fleste undersøgelser og den poolede estimat af NLR var signifikant (HR, 1,988; 95% CI: 1,664 , 2,375;

s

. . 0,001) (figur 3C) Statistisk heterogenitet blev bemærket (i-squared = 59,4%,

s

= 0,031) i både den østlige (i-squared = 72,7%;

s

= 0,001) og Western (I-squared = 87,9%;

s

. 0,001) grupper

af alle de 26 undersøgelser, der kun en klart rapporteres den prognostiske rolle NLR i OS til ICC. derfor undergruppe analyse foreslog, at pooled skøn over NLR om OS i ICC patienterne ikke var signifikant (

s

= 0,330). I modsætning hertil pooled skøn over NLR om HCC var meget stærk (HR, 2,203; 95% CI: 1,828, 2,655,

s

0,001) (figur S3A.). Desuden analyser undergruppe foreslået en prognostisk rolle NLR i OS baseret på medianen follow-up tid (fig. S3B) eller prøveudtagningsmetode (fig. S3C).

Med hensyn til DFS, undergruppe analyser blev også udført baseret på behandling, NLR cut-off værdi, region, kræft type, follow-up tid, og prøveudtagningsmetode, som vist i figur S4. De samlede resultater svarede til dem til OS, bortset fra at NLR havde nogen prognostisk rolle i DFS i undergruppen med RFA (HR, 1,043; 95% CI: 0,948, 1,148,

s

= 0,385)

Meta-regressionsanalyser.

Meta-regressionsanalyse blev også brugt til at udforske heterogenitet i undersøgelserne til OS. Enogtyve studier blev analyseret, og 10 funktioner-publikation år, stikprøvestørrelse, gennemsnitsalder, andelen af ​​mænd, antallet af høje NLR værdier, forskning region, behandling type, kræft type, prøveudtagningsmetode, og NLR cut-off værdi-var undersøgt [6], [7], [9] -. [13] data om median follow-up tid ikke kunne analyseres, fordi de var ufuldstændige. Den justerede R-kvadreret værdi fra univariat meta-regression foreslog, at NLR cut-off værdi kunne forklare 18,85% heterogenitet alene (

s

= 0,025, 95% CI: 1,027, 1,417) (. Figur 4), mens kræft typen potentielt kunne forklare en anden 18,85% heterogenitet alene (

s

= 0,143). Andre faktorer havde ikke nogen væsentlig rolle heterogenitet fordi de havde justeret R-squared værdier på mindre end 5%. Derudover foreslog de justerede R-squared værdier, som NLR cut-off værdi (

s

= 0,001, 95% CI: 1,119, 1,431) og cancer type (

s

0,001, 95% CI:. 0,265, 0,628) kombineret kunne forklare 84,46% heterogenitet, hvilket indikerer, at NLR cut-off værdi og kræft typen var de vigtigste kilder til heterogenitet

NLR = neutrofil-til-lymfocyt-forhold; lnhr = log af hazard ratio.

NLR og clinicopathologic egenskaber

NLR og vaskulær invasion.

Tolv studier rapporteret data vedrørende høj NLR og tumor vaskulær invasion i PLC, herunder 11 HCC undersøgelser og en ICC undersøgelse. En høj NLR syntes at være forbundet med tilstedeværelsen af ​​vaskulær invasion i de fleste undersøgelser, og statistisk signifikans blev observeret i to undersøgelser. Omvendt, en undersøgelse viste en sammenhæng mellem en lav NLR og vaskulær invasion. Kombinerede data fra alle 12 studier viste en tendens til en sammenhæng mellem en høj NLR og vaskulær invasion (odds ratio (OR): 1,889; 95% CI: 1,487-2,400;

s

0,001), selv om heterogenitet var tydelig i undergruppen med HCC (i-squared = 87,3%;

s

0,001). Undergruppe analyse viste, at en høj NLR var forbundet med vaskulær invasion i både HCC og ICC (fig. 5A).

(A) Sammenhængen mellem den NLR og vaskulær invasion. (B) Sammenhængen mellem den NLR og en forhøjet AFP niveau. Grøn repræsenterer undergruppen poolet effektive størrelse, hvorimod rød repræsenterer det samlede poolede effektive størrelse. NLR = neutrofil-til-lymfocyt-forhold; AFP = alpha feto-protein; CI = konfidensinterval; *, De forskellige undersøgelse fra Gomez; **, De forskellige undersøgelse af Wang.

NLR og AFP.

Ud over sin diagnostiske rolle, AFP er blevet foreslået at være en prognostisk faktor for overlevelsen af ​​patienter, der modtaget forskellige behandlinger. Ni studier rapporteret data om høj NLR og AFP i PLC. Af disse seks foreslog ingen sammenhæng mellem en høj NLR og en forhøjet AFP niveau og tre rapporterede statistisk signifikans. Kombinerede data fra alle ni undersøgelser viste en sammenhæng mellem høj NLR og en forhøjet AFP-niveau (OR: 1,536; 95% CI: 1,152-2,048;

s

= 0,003) (figur 5B.)

NLR og CRP eller PLR.

C-reaktivt protein (CRP), en markør for akut inflammation, og det blodplade-til-lymfocyt-forhold (PLR) er begge potentielt anvendelige prognostiske faktorer for overlevelse i PLC. Af 26 inkluderede studier, fem [15], [25], [30], [31], [33] rapporterede den prognostiske rolle CRP i PLC. Fire undersøgelser [25], [30], [31], [33] bekræftede den prognostiske værdi af CRP; en undersøgelse [31] viste, at den kombinerede anvendelse af CRP og NLR forudsat trinvis prognostisk information, og en undersøgelse [30] foreslog en stærk korrelation mellem CRP og NLR. Kun to undersøgelser [25], [33] rapporterede den prognostiske rolle offentligt udlån i PLC.

NLR og differentiering eller ekstra-hepatisk spredning.

Syv studier rapporteret data om høje NLR værdier og dårligt differentierede celler; imidlertid kun én undersøgelse foreslog en potentiel korrelation mellem høj NLR og dårlig differentiering. Derudover kunne kombinerede data ikke støtte en korrelation (OR: 1,279; 95% CI: 0,911-1,797;

s

= 0,155, Fig S5A.). Fire studier rapporterede den potentielle sammenhæng mellem NLR og ekstra-hepatisk spredning. Selvom en undersøgelse foreslået, at en høj NLR korreleret med ekstra-hepatisk spredning, gjorde de samlede data ikke viser statistisk signifikans (OR: 1,570; 95% CI:. 0,706-3,491;

s

= 0,268, Fig S5B) .

offentliggørelse skævhed

resultatet af Egger test foreslog beviser for publikationsbias vedrørende DFS studier (

s

0,001). Imidlertid OS publikationsbias var ikke indlysende (fig. S6).

Discussion

Inflammation, som en beskyttende respons, er blevet vist at spille kritiske roller i tumorudvikling. Inflammationsrelaterede neutrofiler og immunocytter deltager i kommunikationen mellem mikromiljøet og tumorceller. Men disse celletyper spiller afvigende roller i systemisk inflammation reaktion. Den NLR potentielt afbalancerer funktioner neutrofiler og immunocytter, hvilket gør det til et nyttigt prognostisk faktor. Selvom akkumulerede beviser har foreslået prognostiske værdi af NLR i PLC, kontroversielle resultater fortsætter. Den nuværende metaanalyse er den første til at vise, at en høj NLR viser fremtrædende prognostisk betydning med hensyn til overlevelse af patienter med PLC, især dem med HCC. En prognostisk rolle blev påvist for både OS og DFS af patienter med PLC. Svarende til vores undersøgelse, en nylig meta-analyse bekræftede prognostiske værdi af NLR i colorektal cancer. [40]

Vedrørende leverkræft, har nogle tumorkarakteristik vist sig at have prognostisk værdi, herunder vaskulær invasion [41 ] og en øget AFP-niveau [42]. Den aktuelle meta-analyse viste, at en høj NLR tæt korreleret med vaskulær invasion og et forhøjet AFP-niveau, som begge er kendt for at være korreleret med invasion af tumorceller og være prognostiske faktorer for ringe overlevelse af patienter. Svarende til NLR som prognostisk faktor relateret til inflammation, CRP, Glasgow Prognostic Score [43] og PLR har også vist sig at være potentielle prognostiske faktorer. Tidligere undersøgelser har antydet, at en forhøjet CRP-koncentration er forbundet med dårlig overlevelse hos patienter med HCC. [44] Desuden har blodplader blevet vist at inducere et epitel-mesenchymal-lignende overgang [45] og blodpladeafledte nucleotider blev vist sig at fremme tumor celle transendothelial migration og metastase. [5] Derfor retten til offentligt udlån, bør også undersøges som en potentiel prognostisk faktor. Der kræves yderligere forskning for at sammenligne de prognostiske roller disse betændelse-baserede indeks i PLC.

Kun én undersøgelse [27] i den nuværende meta-analyse bruges CD66b + /CD8 + forholdet i stedet for NLR og prognostiske rolle CD66b + /CD8 + i den aktuelle undersøgelse synes at være stærkere end i andre undersøgelser ifølge undergruppe analyser. Det er blevet vist, at CD4 + T-celler og CD8 + T-celler spiller afvigende, og endda modsatrettede roller i tumormikromiljøet. CD8 + -lymfocytter fremmer drab af tumorceller, hvorimod regulatoriske CD4 + T-celler potentielt fremme udviklingen af ​​leverkræft. Desuden kan betændelse fremme tumor invasion og metastase gennem rekruttering af regulatoriske T-lymfocytter. Derfor kan neutrofil-til-CD8 + T-celle-forhold [46] har stærkere prognostisk værdi for overlevelse end den konventionelle NLR-indekset, en konstatering, der kræver fremtidig bekræftelse. Derudover prognostiske rolle osteopontin i PLC foreslået af er blevet bekræftet en meta-analyse, hovedsagelig på grundlag af immunhistokemiske farvningsmetoder. [47] Derfor er kombinationen af ​​osteopontin og NLR, en værdi, der finder mikromiljøet for både lokale og systemiske effekter kan have en stærkere prognostisk værdi i PLC.

undergruppen estimering i nærværende undersøgelse viste, at en høj NLR var en effektiv prognostisk faktor for dårlig overlevelse for patienter, der fik forskellige former for behandling, herunder radikal resektion, RFA, transplantation, og ikke-radikal TACE. Selvom den prædiktive rolle NLR for poolet OS af patienter, der modtog RFA var positiv, viste den poolede DFS en negativ prædiktiv rolle NLR hos disse patienter, dels på grund af de få RFA undersøgelser og forskelle mellem undersøgelserne. For nylig, en anden undersøgelse, der blev offentliggjort efter vores søgen periode for den aktuelle meta-analyse foreslog prognostiske værdi af NLR for patienter, der fik sorafenib monoterapi. [48] Selvom leverkræft har en ujævn verdensomspændende distribution, undergruppe analyse baseret på region foreslået, at prognostiske roller NLR var i overensstemmelse med enten den østlige eller vestlige region. Den vigtigste årsag til heterogenitet i denne undersøgelse kan ligge i undergruppen analyse baseret på den NLR afskæringsværdi, behandling typen, og studere region. Omvendt uensartede den nuværende meta-regressionsanalyse var primært på grund af NLR cut-off værdi, især kombineret med kræft type. Nogle undersøgelser indstiller NLR cut-off baseret på modtageren opererer karakteristisk metode, mens andre indstille cut-off ved at referere tidligere beviser. undergruppe analyse bekræftede imidlertid, at både NLR mindre end 5 og NLR større end 5 var effektive prognostiske faktorer, i overensstemmelse med screening resultater i nogle undersøgelser. Derudover kan forskellen i opfølgningsperioden mellem radikal terapi og ikke-radikal behandling påvirker heterogenitet. Desuden undersøgelser vedrørende transplantation viste, at patienterne altid fået andre behandlinger før transplantationen.

Undersøgelse begrænsninger

Selvom vi grundigt evalueret sammenhængen mellem NLR og tumor resultat, flere begrænsninger i den nuværende metaanalyse bør anerkendes. Ulemper er relevante for den foreliggende meta-analyse var hovedsagelig forskelle i karakteristika blandt de inkluderede studier. Heterogenitet er et potentielt problem, der kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne af alle meta-analyser. Undergruppe og meta-regression foreslog, at kræft typen delvist kan forklare den heterogenitet. Af de 26 inkluderede studier, kun én pågældende behandling for ICC. Derfor er den poolede forudsigende rolle høj NLR cut-off for overlevelse af ICC patienter i undergruppe analyse var negativ på grund af det indre negative rapport i Gomez undersøgelsen. Den begrænsede stikprøvestørrelse og antallet af ICC undersøgelser inducerede heterogenitet i denne metaanalyse, og større undersøgelser af ICC er forpligtet til at give yderligere beviser. Desuden blev NLR cut-off værdi indstilles forskelligt blandt undersøgelser, som var en af ​​de vigtigste kilder til heterogenitet. En anden svaghed ved vores undersøgelse var publikationsbias, som var tydelig i den meta-analyse. Det kan skyldes, positive resultater var mere tilbøjelige til at blive offentliggjort end negative. En tendens til tidsskrifter til kun offentliggøre positive resultater fører til en større størrelse af en forening i samlet analyse end den faktiske værdi.

Som konklusion, denne undersøgelse viste, at NLR er forbundet med dårlig overlevelse PLC. Den NLR er en nyttig biomarkør, der giver væsentlige oplysninger til at forudsige overlevelse og tumorindtrængen af ​​patienter med PLC patienter, der fik behandling. Undergruppe analyse foreslog, at den prædiktive rolle NLR i ICC er begrænset, og en yderligere stor undersøgelse for at bekræfte disse resultater er berettiget.

Støtte oplysninger

figur S1.

Følsomhedsanalyser af sammenhængen mellem NLR og samlet overlevelse. Analyserne blev udført ved sekventiel udelukkelse af hver undersøgelse efter tur. NLR = neutrofil-til-lymfocyt-forhold; CI = konfidensinterval; *, De forskellige undersøgelse fra Pinato

doi:. 10,1371 /journal.pone.0096072.s001

(TIF)

Figur S2.

Akkumuleret analyse af sammenhængen mellem NLR og samlet overlevelse. Analyserne blev udført ved sekventiel tilsætning af hver undersøgelse. NLR = neutrofil-til-lymfocyt-forhold; CI = konfidensinterval; *, De forskellige undersøgelse fra Pinato

doi:. 10,1371 /journal.pone.0096072.s002

(TIF)

Figur S3. Salg Stratificerede skov plots af sammenhængen mellem NLR og OS. (A) Undergruppe Analysen var baseret på kræft type. (B) Undergruppe analyser i studier med en median follow-up tid mindre end eller mere end 3 år. (C) Undergruppe analyse var baseret på stikprøver metoden. Grøn repræsenterer undergruppen poolet effektive størrelse, hvorimod rød repræsenterer det samlede poolede effektive størrelse. NLR = neutrofil-til-lymfocyt-forhold; OS = samlet overlevelse; CI = konfidensinterval; *, De forskellige undersøgelse fra Pinato

doi:. 10,1371 /journal.pone.0096072.s003

(TIF)

Figur S4.

Stratificerede skov plots af sammenhængen mellem NLR og DFS. (A) Analyser af undergrupper i patienter, der fik forskellige behandlinger. (B) Undergruppe analyser i studier med en NLR afskæringsværdi mindre end eller større end 5. (C) Undergruppe analyse er baseret på den region, hvor undersøgelsen blev rapporteret. (D) Undergruppe Analysen var baseret på kræft type. (E) Undergruppe analyser i studier med en median follow-up tid mindre end eller større end 3 år. (F) Undergruppe analyse var baseret på stikprøver metoden. Grøn repræsenterer undergruppen poolet effektive størrelse, hvorimod rød repræsenterer det samlede poolede effektive størrelse. NLR = neutrofil-til-lymfocyt-forhold; DFS = sygdomsfri overlevelse; CI = konfidensinterval; *, De forskellige undersøgelse fra Gomez; **, De forskellige undersøgelse af Wang

doi:. 10,1371 /journal.pone.0096072.s004

(TIF)

Figur S5.

Forest afbildninger af associering mellem De NLR og tumor egenskaber. (A) Sammenhængen mellem den NLR og differentiering af tumorceller. (B) Sammenhængen mellem den NLR og ekstra-hepatisk spredning. Grøn repræsenterer undergruppen poolet effektive størrelse, hvorimod rød repræsenterer det samlede poolede effektive størrelse. NLR = neutrofil-til-lymfocyt-forhold; CI = konfidensinterval; **, De forskellige undersøgelse af Wang

doi:. 10,1371 /journal.pone.0096072.s005

(TIF)

Figur S6.

Tragt plots for hazard ratio for recessive tilstande i de inkluderede studier. (A) OS (n = 26). (B) DFS (n = 17)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0096072.s006

(TIF)

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste over metaanalysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0096072.s007

(DOC)

Tak

Vi takker alle patienterne og kliniske investigatorer, der var involveret i de udvalgte i denne metaanalyse undersøgelser.