Cdk5-selvbevidsthed Fremmer Survival Of P53 Udtrykke Cells

Derfor betingelser forårsager kontakten, mens i balancen mellem phosphoryleret og ikke-phosphoryleret siger kan diktere funktionaliteten af ​​et protein og herefter cellerne fate.Protein fosfataser inaktivere p53 ved dephosphory latingit . Meget sidst Lu et al., Bemærkes, at PP2A hæmning mindsker også sine fosforylering p53 proteiner, og ved Ser15 gennem indledende af dens negative regulator MDM2. I modsat, vi heri viser, at i løbet af udtrykt p53 aktiveres ved hæmning af phosphatase stabiliserer og muligvis på grund af værdiforringelse i praktisk MDM2 sti i vorter-positive celler. Phosphorylering af p53 på distinkte serinrester er afgørende for at induktion af cellecyklusstop og apoptose. Bay 11-7821

Under stress betingelser p53 er phosphorylatedat Ser20 placeret i transaktiveringsdomænet, derfor opbakning og udløser nedstrøms veje. Ser46 phosphorylering, som ligger i DNA-bindende site af p53 har en vigtig rolle i sekvensen unik DNA-binding er nødvendig for apoptose og induktionen af ​​celle-cyklus arrest. I denne anmeldelse, vi sørge for fosforylering på disse elementer fuldt ud genopretter p53 funktionalitet og forårsager celle-dør selv under lavt tryk conditions.Stress-stimuleret p53 er stabiliseret, og aktiveres af forskellige kinaser som for eksempel ATM, ATR, Chk1, HIPK2 og Chk2 ved phosphorylering. Ikke desto mindre meget lidt er kendt om de kinaser, der phosphorylerer p53 under ikke-pressede situationer. Cdk5 blev oprindeligt opdaget i HeLa-celler og dets funktionelle rolle som p53 op stream kinase er-blevet bemærket i neuronale celler. er blevet bemærket deltagelse Cdk5 i væksten af ​​brystkræft og prostatakræft celler.

Sidst, vi beskrevet, at Cdk5 transaktiverer p53 i brysterne kræftceller under god regulering af ERK næste carboplatin behandling. Cdk5-selvbevidsthed fremmer overlevelsen af ​​p53 udtrykkende celler. Som PP2A-hæmning genskaber evne overudtrykt p53 til promotecell-død, opstrøms kinase, der phosphorylerer overudtrykt p53 under no-stress omstændigheder blev undersøgt. I vores undersøgelse viser vi, at p35, en cdk5 aktivator niveauer mindsker følgende inhibering af PP2A og mange eskalering i niveauerne af mere økologisk Cdk5 aktivator p25 følgende p35 barm. Således kan øget mængde af Cdk5 aktivator støtte Cdk5-medieret phosphorylering af overudtrykt p53, som igen forårsager celle-væksthæmning. Det lavere niveau af p35 protein i HTet43GFP celler ikke forårsager celle-væksthæmning grundet manglende adgang til dets substrat.

Selvom Cdk5 repræsenterer en væsentlig position i aktivering overudtrykt p53, som sådan ikke er involveret i udbredelsen af voksne HeLa-celler per se på trods af det faktum, at E6 sætning resulterer i optrapning i Cdk5 proteinekspression. p53 afslutter sin apoptotiske funktion gennem indbyggede orextrinsic veje. Vi undersøgte Bax, en vigtig transkriptionel mål for p53 involveret i at fremme iboende mitokondrie apoptose, til udvidelse verificere pathway involveret. Bax translokerer til mitokondriel ydre membran forårsager producerer og MOMP cytochrom-Cinto cytosol. Væv mangler Bax eller enkeltpersoner overudtrykker Bcl-2 er usædvanligt resistente over for et stort udvalg af apoptotiske stimuli, herunder kemoterapeutiske medikamenter behandling og serum sult. I HPV-positive kræftformer Bcl- 2 overekspression og Bax nedbrydning med E6 letter kræft fremskridt. Vx661

Nedenfor viser vi, at opreguleret Bax translocates til mitokondrier på PP2A-hæmning i p53 løbet udtrykke væv, som vil være afhængige af Cdk5 opgave. Ergo, udelukkende phosphoryleret p53 udløser Bax transskription at forbedre sine niveauer og forårsage apoptose. Desuden kunne celle-cyklus anholdelse på grund af selv-bevidsthed PP2A i p53 løbet udtrykkende celler muligvis være afhængig transkriptionel opregulering af p21-genet. Kollektivt disse data giver data for reaktivering af E6 forstyrrede p21 og Bax spor i HPV god cells.Finally, foreslår vi, at Cdk5 interagerer med p53 og phosphorylerer Ser20 og Ser46 derivater.