PLoS ONE: Perioperative Blood Transfusion som en betydelig Predictor of Biochemical Gentagelse og overlevelse efter radikal prostatektomi hos patienter med prostatakræft

Abstrakt

Formål

Der har været modstridende rapporter om sammenslutningen af ​​perioperative blodtransfusion (PBT) med onkologiske udfald herunder tilbagefald satser og overlevelse resultater i prostatakræft. Vi havde til formål at vurdere, om perioperativ blodtransfusion (PBT) påvirker biokemisk recidiv overlevelse (BRFS), kræft-specifik overlevelse (CSS), og samlet overlevelse (OS) efter radikal prostatektomi (RP) for patienter med prostatakræft.

Materialer og metoder

der blev efterfølgende analyseret i alt 2.713 patienter, som gennemgik RP for klinisk lokaliseret prostatacancer mellem 1993 og 2014. Vi udførte en sammenlignende analyse baseret på modtagelse af transfusion (PBT gruppen versus ingen PBT-gruppen) og transfusion type (autolog PBT vs. allogen PBT). Univariate og multivariate Cox proportional hazard regressionsanalyse blev udført for at vurdere variabler forbundet med BRFS, CSS, og OS. Kaplan-Meier-metoden blev anvendt til at beregne overlevelse skøn for BRFS, CSS og OS, og log-rank test blev anvendt til at foretage sammenligninger mellem grupperne.

Resultater

Antallet af patienter som modtog PBT var 440 (16,5%). Blandt disse patienter, 350 (79,5%) modtog allogen transfusion og de øvrige 90 (20,5%) modtog autolog transfusion. I en multivariat analyse blev allogen PBT fundet at være statistisk signifikante prædiktorer for BRFS, CSS, og OS; omvendt autolog PBT var ikke. Kaplan-Meier overlevelsesanalyse viste signifikant reduceret 5-årige BRFS (79,2% vs. 70,1%, log-rank, p = 0,001), CSS (98,5% vs. 96,7%, log-rank, p = 0,012), og OS (95,5% vs. 90,6%, log-rank, p 0,001) i allogene PBT-gruppen sammenlignet med no-allogen PBT gruppe. I autologe PBT-gruppen, men ingen af ​​disse var statistisk signifikant sammenlignet med den ikke-autolog PBT-gruppe.

Konklusioner

Vi fandt, at allogen PBT markant var forbundet med nedsat BRFS, CSS, og OS. Dette giver yderligere støtte til immunmodulation hypotese for allogen PBT

Henvisning:. Kim JK, Kim HS, Park J, Jeong CW, Ku JH, Kim HH, et al. (2016) Perioperative Blood Transfusion som en betydelig Predictor af Biokemisk Gentagelse og overlevelse efter radikal prostatektomi hos patienter med prostatakræft. PLoS ONE 11 (5): e0154918. doi: 10,1371 /journal.pone.0154918

Redaktør: Senthilnathan Palaniyandi, University of Kentucky, USA

Modtaget: 18. december 2015; Accepteret: April 21, 2016; Udgivet: 9. maj 2016

Copyright: © 2016 Kim et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

transfusion-relateret immunmodulation (TRIM), herunder alloimmunisering, tolerance og immunosuppression [1], er blevet postuleret at forklare sammenhængen mellem perioperative blodtransfusion (PBT) og overlevelse i en række maligne lidelser, herunder kolon, esophageal, og hepatiske carcinomer [2-4]. Men det er vanskeligt at konkludere, om disse onkologiske udfald er sekundære til PBT selv, eller om PBT tjener som et surrogat markør for klinisk vigtige variabler, der kan påvirke onkologisk prognose. Tidligere undersøgelse foreslog flere grunde, inklusive tilsløre den operative felt, begrænser anatomisk visualisering, og forhindrer fuld excision tumoren-til hypoteser for, hvorfor en overdreven blodtab efterfulgt af PBT kan være korreleret med de onkologiske udfald [5].

i urologiske kræftformer, der har været modstridende rapporter om sammenslutning af PBT med onkologiske udfald herunder tilbagefald satser og overlevelse resultater [6-14]. Specifikt for radikal prostatektomi (RP), til vores bedste viden, der har været over 10 retrospektive undersøgelser, der undersøger sammenhængen mellem PBT og tilbagefald og /eller overlevelse efter RP for prostatakræft [7-9, 15-23]. Omkring en tredjedel af de undersøgelser antydet, at PBT resulterede i øget cancer tilbagefald og /eller dødelighed [9, 20, 21, 23], mens de andre viste ingen signifikante associationer [7, 8, 15-19, 22].

i den aktuelle undersøgelse, undersøgte vi, om PBT (autolog versus allogen) påvirker biokemisk recidiv overlevelse (BRFS), kræft-specifik overlevelse (CSS) og samlet overlevelse (OS) efter RP hos patienter med prostatakræft, som ved hjælp af en stor tertiær henvisning center RP database.

Materialer og metoder

Etik Statement

Institutional Review Boards (interne metoder) i Seoul National University Hospital godkendt denne undersøgelse (Godkendelse nummer: H-1510-049-710). Da den foreliggende undersøgelse blev gennemført med tilbagevirkende kraft, blev skriftligt informeret samtykke fra patienter fraviges af de interne metoder. Personlige identifikatorer blev helt fjernet, og de data, der blev analyseret anonymt. Vores undersøgelse blev udført i overensstemmelse med de etiske standarder, der er fastsat i 1964 Helsinki-deklarationen og senere ændringer.

Study kohorte

I alt 2.713 patienter, som gennemgik RP (åben eller laparoskopisk eller robot -assisted laparoskopisk) for klinisk lokaliseret prostatacancer mellem 1993 og 2014 på vores institution blev inkluderet i denne undersøgelse. Kliniske data i de medicinske journaler blev retrospektivt revideret. 46 sager blev udelukket på grund af utilstrækkelig klinisk data; i alt 2.667 sager blev undersøgt.

Køb og definition af data

RP’er blev udført af flere kirurger i den pågældende periode. Alle patologiske prøver blev evalueret af et personale patolog, som havde urogenitale ekspertise. For at udføre en sammenlignende analyse baseret på modtagelse af transfusion (PBT gruppen versus ingen PBT-gruppen) og transfusion type (autolog PBT vs. allogen PBT) blev følgende variabler indgår i aktuelle analyse: alder, body mass index (BMI), D’Amico risiko klassificering, præoperativ hæmoglobin (Hb), neoadjuverende androgen deprivation terapi (ADT), operativ type (Open vs laparoskopisk vs Robotic), ledning af bækken lymfeknude dissektion (PLND) og nerveforgrening (NVB) besparelse, operativ tid, estimeret blodtab (EBL), præoperativ prostataspecifikt antigen (PSA) niveau, patologisk tumor (pT) fase og Gleason score (PGS), lymfeknude (LN) status, det samlede antal fjernede LN, antal positive LN, extracapsular udvidelse (ECE), sædblæren invasion (SVI), kirurgisk margin status (PSM), adjuverende ADT, adjuverende strålebehandling (RT), bjærgning RT, opfølgning varighed, biokemisk recidiv (BCR) sats, CSS sats, og OS sats. Den patologiske T fase blev kategoriseret som ≤ pT2 eller ≥ pT3 (orgel begrænset sygdom, eller ej), og patologisk GS blev klassificeret som GS ≤ 8 eller GS 8. Undergruppe analyse blev også udført i de patienter, som gennemgik åben RP med EBL ≥ 1000 ml for at justere for potentielle forstyrrende faktorer.

Ifølge vores standardiserede postoperative protokol, vi evaluerede serum PSA-niveau hver 3. måned i 1 år, derefter hver 6 måneder for 4 ekstra år, efterfulgt af derefter årligt. BCR blev defineret som enten to på hinanden følgende stigende PSA værdier 0,2 ng /mL eller ledning af adjuverende behandling i den postoperative opfølgningsperiode.

PBT blev defineret som transfusion af allogene eller autologe røde blodlegemer (RBC) under RP eller inden den postoperative indlæggelse. Transfusion af andre blodprodukter, herunder frisk frosset plasma eller blodplader, er ikke medtaget i denne analyse. Administrationen af ​​PBT var baseret på vilje af læger. Ingen institutionelle intraoperativ eller postoperative standardiserede kriterier blev anvendt til transfusion.

statistiske analyser

De klinisk-patologiske karakteristika blev sammenlignet mellem PBT gruppe og ingen PBT gruppe ved hjælp chi-squared test for kategoriske variabler, og uafhængig t-test eller Wilcoxon Rank Sum for kontinuerlige variabler. Kaplan-Meier-metoden blev anvendt til at beregne overlevelse estimater for BRFS, CSS og OS, og log-rank testen blev anvendt til at foretage sammenligninger mellem grupperne. Univariate og multivariate Cox proportional hazard regressionsanalyse blev udført for at evaluere signifikante variabler forbundet med BRFS, CSS, og OS. Følgende faktorer blev inkluderet i analysen: alder, BMI, D’Amico risiko klassificering, præoperativ Hb, neoadjuverende ADT, operativ type, ledning af PLND og NVB besparelse, operativ tid, EBL, præoperativ PSA, patologisk T scenen og GS, LN status, det samlede antal fjernede LN, antal positive LN, ECE, SVI, PSM, adjuverende ADT og RT, bjærgning RT, opfølgning varighed, PBT, allogen PBT, og autolog PBT. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af kommercielt tilgængelig software (IBM SPSS Statistics ver 21,0, Armonk, NY, USA.) Og tosidede p-værdier for 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Mean patientens alder var 66,2 ± 6,9 år, og median follow-up periode var 60,2 (spændvidde 0-261) måneder. Antallet af patienter, som modtog PBT var 440 (16,5%). Blandt disse patienter, 350 (79,5%) fik allogene med eller uden autolog transfusion (allogene PBT gruppe), og de øvrige 90 (20,5%) fik kun autolog transfusion (autolog PBT gruppe). I sammenlignende analyse af klinisk-patologiske træk mellem PBT gruppen og ingen PBT-gruppe, patienterne i PBT gruppen viste en højere forekomst af høj -risk patienter i henhold til D’Amico risiko klassificering, en lavere præoperativt Hb-niveau, en højere åben RP (ORP) sammenlignet med laparoskopisk (LRP) eller robot RP (RARP), en højere frekvens af PLND, en lavere frekvens af NVB besparelse, en længere operativ tid, en højere EBL, højere patologiske GS, et større antal af fjernede LN, en højere frekvens af bjærgning RT, længere opfølgning varighed og højere BCR, CSS, og OS i sammenligning med no-PBT-gruppen (tabel 1). I undergruppe analyse at sammenligne allogen og autolog PBT gruppe, patienter i allogen PBT gruppen viste yngre alder (p = 0,001), en højere LRP /RARP forhold til ORP (p = 0,007), en høj frekvens af PLND (p 0,001), en længere operativ tid (p 0,001), en højere EBL (p 0,001), en højere frekvens af bjærgning RT (p 0,001), højere BCR (p 0,001), kræft- specifik død (p = 0,014), og alle årsager død (p = 0,001). De andre patologiske variabler var imidlertid ikke signifikant forskellige mellem de to grupper (S1 Table). Derudover blev der ikke observeret nogen signifikante forskelle baseret på kategorisering af antallet af transfunderede enheder (1 enhed vs. 2 enheder vs. mere end 2 enheder, data ikke vist).

Oncologic resultater

om brug en multivariat Cox regressionsanalyse, D’Amico risiko klassificering, patologisk T scenen, patologiske GS, PSM, og allogen PBT viste sig at være statistisk signifikante prædiktorer for BRFS (tabel 2). Derudover alder, D’Amico risiko klassificering, patologiske GS, SVI, opfølgning varighed, og allogen PBT blev identificeret som væsentlige prædiktorer for CSS (tabel 2), mens alder, D’Amico risiko klassificering, patologiske GS, SVI, følg -up varighed, PBT, og allogen PBT viste sig at være væsentlige prædiktorer for OS (tabel 2). Omvendt blev autologe PBT ikke identificeret som væsentlig prædiktor i enten univariate eller multivariate analyse for BRFS, CSS, og OS. Kaplan-Meier overlevelsesanalyse viste faldt betydeligt BRFS, CSS, og OS i allogene PBT gruppen sammenlignet med no-allogene PBT-gruppe (figur 1). I autologe PBT-gruppen, men ingen af ​​disse var statistisk signifikant sammenlignet med den ikke-autologe PBT gruppe (figur 2).

Kaplan-Meier-overlevelseskurver for (A) BCR-overlevelse (BRFS), (B) Kræft-specifik overlevelse (CSS) og (C) Samlet overlevelse (OS) i henhold til administration af allogen perioperative blodtransfusion (PBT).

Kaplan-Meier-overlevelseskurver for (A) BCR-overlevelse (BRFS), (B) Kræft-specifik overlevelse (CSS) og (C) Samlet overlevelse (OS) i henhold til administration af autolog perioperative blodtransfusion (PBT).

undergruppe analyse

af det samlede patient kohorte, 1663 (62,4%) gennemgik ORP og 945 (35,4%) undergik RARP (LRP; 59 [2,2%]). I RARP gruppen, kun 47 (4,9%) modtog PBT. Desuden blev en signifikant forskel observeret i EBL mellem ORP gruppen (834.9ml) og RARP gruppen (428.2ml) (p 0,001). Undergruppe analyse blev udført for at justere for de forstyrrende effekter af EBL i patienter, som gennemgik ORP med EBL ≥ 1000ml. I ORP gruppe, 723 (43,5%) patienter rapporterede EBL ≥ 1000ml, og blandt disse patienter, 160 (22,1%) modtog PBT (116 [72.5%] patienter fik allogene med /uden autologt PBT og 44 [27,5%] patienter modtog kun autolog PBT). Den multivariat logistisk regressionsanalyse baseret på EBL (≥ 1000 ml vs. 1000ml) afslørede ingen signifikante forskelle mellem EBL og andre patologiske variabler (S2 tabel). Den multivariate Cox regressionsanalyse og Kaplan-Meier overlevelse analyse af denne undergruppe viste resultater samstemmende med den samlede kohorte. Som følge heraf blev allogen PBT stadig signifikant associeret med BRFS, CSS og OS; dog autolog PBT var ikke (data ikke vist).

Diskussion

I løbet af de seneste 10 år, en hurtig vedtagelse af RARP som den kirurgiske modalitet af klinisk lokaliseret prostatacancer har ført til sænkning af intraoperative EBL og efterfølgende lavere PBT [18, 24, 25]. Med denne ændring, er den samlede PBT sats faldende i patienter gennemgik RP. Imidlertid er ORP stadig udføres på en betydelig del af RP, og den gennemsnitlige PBT sats er blevet rapporteret så høj som 16,5% (LRP, 4,7%, RARP; 1,8%) [26]. Til dato har forholdet mellem PBT og onkologiske udfald vist modstridende resultater. Adskillige retrospektive studier tyder på en sammenhæng mellem PBT og dødelighed i almen kirurgi patienter, herunder mavekræft, hepatocellulært carcinom, og tyktarmskræft [4, 27-29].

I forbindelse med blærekræft, PBT har også været forbundet med negative overlevelse resultater [13, 14, 30]. Abel et al [30]. rapporterede, at intraoperativ BT, men ikke postoperative BT, var forbundet med øget risiko for blærekræft tilbagefald og mortalitet. De foreslog flere mekanismer til at forklare foreningen af ​​intraoperativ BT med negative overlevelse udfald: immunosuppression forårsaget af anæstetika og opioider, frigivelse af cirkulerende tumorceller under operationen. sammenslutningen af ​​timingen af ​​BT med overlevelse resultater er dog stadig, at blive forsket i prostatakræft. Desuden flere undersøgelser undersøgt virkningen af ​​blodtype på overlevelse resultater af blærekræft [31, 32]. De antager, at de ABO blodtype-antigener og Rhesus faktor kan påvirke på overlevelse af forskellige moleculobiologic mekanismer: ABO-antigenet udtryk på i urinvejene, placeringen af ​​ABO blodtype på den lange arm af kromosom 9 -a almindeligt ændret region i blærekræft den koder for ABO-genet på specifikke glycosyltransferaser, efterfulgt af abnorm glycosylering af celleoverfladeproteiner, og derefter, modulering af epitel-mesenkymale overgang for cancerudvikling og progression. disse nylige undersøgelser konkluderede imidlertid, at ABO blodtype og Rhesus faktor ikke var forbundet med overlevelse resultater i blærekræft. Tollefson et al. [33] rapporterede, at blodtype var en væsentlig risikofaktor for venøs tromboemboli efter radikal prostatektomi med bækken lymphadenectomy. Dog er studier, der undersøger association med overlevelse resultater i prostatakræft stadig mangler.

Allogen PBT har vist sig at være den væsentligste årsag til TRIM grund transfusion komponenter, som medierer immunosuppression, såsom allogene mononukleære celler, immunosuppressive prostaglandiner opløselige biologiske responsmodifikatorer og opløselig human leukocyt antigen (HLA) klasse I-peptider [19]. Tidligere undersøgelser af prostatacancer har imidlertid vist tilsvarende BRFS til autologe, allogene, og ingen PBT grupper [7, 8, 16, 22]. I nærværende undersøgelse fandt vi, at allogen PBT markant var forbundet med nedsat BRFS, CSS og OS, mens autolog PBT ikke viste den signifikant sammenhæng. Disse foreninger varet efter justering for potentielle forstyrrende faktorer i multivariate analyser, og er også observeret i Kaplan-Meier overlevelse analyser. Derfor er dette giver yderligere støtte til hypotesen om en TRIM respons på allogen PBT.

Oefelein et al. [6] rapporterede, at den operative EBL, men ikke den type transfusion (autolog eller allogen), var forbundet med nedsat BRFS efter RP. De antog, at faktorer, der fører til PBT er større for resultater end de immunologiske virkninger af PBT selv. Tidligere rapporter viste, at PBT klart forbundet med signifikant EBL under kirurgi [5, 23] og den nuværende undersøgelse viste også signifikant sammenhæng mellem PBT og EBL (tabel 1). Modtagelsen af ​​PBT kan simpelthen være et surrogat markør for mere omfattende eller aggressiv sygdom, der kræver mere aggressiv kirurgisk resektion, og som selv er en uafhængig prædiktor for værre onkologiske udfald. For at justere for EBL som en potentiel forstyrrende faktor, vi gennemførte undergruppe analyse patienter, som gennemgik ORP med EBL ≥ 1000ml. Følgelig viste de samme resultater som dem i den samlede kohorte analyser. Med denne undergruppe analyser, kontrollerer vi de forstyrrende faktorer i henhold til kirurgisk modalitet og EBL.

Korets et al. [24] fandt, at datoen for operationen var en signifikant prædiktor for modtagelse af PBT i RARP gruppen. De beskrev, at patienter, som gennemgik kirurgi i 2009 eller tidligere viste en signifikant højere risiko for at få PBT forhold til patienterne undergik kirurgi i de senere år. I aktuelle undersøgelse, vi fandt også, at året udføre operationen (≥ 2009 vs. 2009) var en signifikant prædiktor for at kræve PBT i RARP gruppen alene, men ikke inden for ORP-gruppen (data ikke vist). Vi var også i stand til at styre dette forstyrrende element med den tidligere beskrevne undergruppe analyser gennemført i kun ORP gruppen.

Den seneste store kohorte undersøgelse foretaget i Johns Hopkins Medical institutioner, Chalfin et al. [22] viste, at allogen men ikke autolog PBT viste en univariat association med nedsat OS. Men foreningen ikke længere var signifikant i de multivariate analyser. Denne undersøgelse var sammenlignelig med vores; dog har resultaterne ikke vise konkordans set i andre tidligere undersøgelser [7, 8, 15-19]. Denne uoverensstemmelse kan være afledt af racemæssig forskel i studiepopulationen. I modsætning til de tidligere studier, så vidt vi ved, den aktuelle undersøgelse er den første store kohorte studie af en asiatisk (koreansk) population. Chhatre et al. [34] viste racemæssige /etniske forskelle hos ældre patienter i Medicare med fremskreden prostatakræft ved hjælp af SEER-Medicare data. De viste den lavere dødelighed og prostatakræft dødelighed i gruppen af ​​asiatiske mænd.

Den aktuelle undersøgelse har flere begrænsninger. Først viste vores data signifikante clinicopathologic forskelle mellem PBT gruppen og ingen PBT gruppe på grund af den retrospektive ikke-randomiseret design (tabel 1). Som sådan, mulige confoundere måske ikke blevet fuldstændigt udgjorde selv i multivariate analyser. Ikke desto mindre gjorde vi kontrol for disse variabler i vores undergruppeanalyser modeller og fandt, at sammenslutningen af ​​PBT med negative resultater blev opretholdt. For det andet blev administrationen af ​​PBT baseret på vilje af læger uden institutionelle standardiserede kriterier. Efterfølgende kunne unødvendig PBT er modtaget og negativt påvirket kliniske resultater af patienter. Med denne grund, satsen for PBT i aktuelle undersøgelse var relativt højere end andre studier. Tredje, kliniske data, der beskriver brugen af ​​andre blodprodukter såsom frisk frosset plasma eller blodplader var ikke tilgængelig. Også de lagdelinger ifølge timingen af ​​BT og blodtype var ikke tilgængelig. Derfor kunne vi ikke vurdere virkningen af ​​disse variabler, som også kan være mulige konfoundere og påvirke kliniske resultater. For det fjerde, satsen for PLND var relativt lavere end andre studier. Det kan være afledt af en stor del af RARP (35,4%) i vores undersøgelse population. Prasad et al. [35] rapporterede, at satsen for PLND var signifikant lavere i RARP gruppe end ORP gruppe (17% vs. 83% for LRP /RARP, henholdsvis p 0,001). Hertil kommer, at beslutningen om at udføre PLND var skøn kirurgen, og derefter, nogle havde udeladt den PLND under RP i henhold til deres egen klinisk vurdering. Endelig opfølgende perioder var ikke lang nok til 79,4 måneder i PBT-gruppen og 56,5 måneder i nej-PBT-gruppen (tabel 1). Den langsigtede opfølgning er afgørende på grund af den langtrukken out kliniske forløb af prostatakræft. Således kan være nødvendigt yderligere undersøgelser for at validere vores resultater.

Konklusion

I modsætning til nogle tidligere studier, fandt vi, at allogen PBT under RP betydeligt blev forbundet med nedsat BRFS, CSS, og OS i både univariate og multivariate analyser. Dette giver yderligere støtte til en TRIM hypotese til allogen PBT. Mens vores data er begrænset til en asiatisk (koreansk) befolkning, at indsatsen reducere brugen af ​​allogene PBT i disse patienter er berettiget. Disse bestræbelser omfatter også udnyttelsen af ​​intraoperativ celle bjærgning eller forberedt autologt blod for patienter, der forventes at modtage PBT i præoperativ vurdering.

Støtte Information

S1 Table. Klinisk-patologisk parametre for komparative analyseresultater efter modtagelsen af ​​allogen og autolog perioperative blodtransfusion (PBT)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0154918.s001

(DOCX)

S2 Table. Multivariat logistisk regressionsanalyser for at vurdere variabler forbundet med EBL (≥1000ml vs. 1000ml) i ORP gruppe

doi:. 10,1371 /journal.pone.0154918.s002

(DOCX)