PLoS ONE: prognostiske værdi af lymfeknuder Ratio i Stage III Gastric kræftpatienter i Radikal resektion

Abstrakt

Målsætning

Formålet med denne undersøgelse var at undersøge den prognostiske værdi af metastatisk lymfeknude ratio (LNR) i patienter med radikal resektion for fase III mavekræft.

Metoder

blev analyseret i alt 365 patienter med stadium III mavekræft, der undergik radikale resektion mellem 2002 og 2008 ved Tianjin Medical University cancer Institute og Hospital. Cut-point overlevelsesanalyse blev vedtaget for at fastsætte passende cutoffs for LNR. Kaplan-Meier overlevelseskurver og log-rank test blev anvendt for overlevelse analyse.

Resultater

Efter cut-point overlevelse analyse blev LNR iscenesættelse systemet genereres ved hjælp af 0,25 og 0,50 som cutoff værdier. Pearsons korrelation test viste, at LNR var relateret med metastatiske lymfeknuder, men ikke relateret til den samlede høstede lymfeknuder. Cox regressionsanalyse viste, at dybden af ​​invasion og LNR var uafhængige prædiktorer for overlevelse (p 0,05). Der var en signifikant forskel i overlevelse mellem hver PN stadier klassificeret af LNR iscenesættelse, blev dog ingen signifikant forskel i overlevelsen mellem hver LNR stadier klassificeret af PN iscenesættelse.

Konklusioner

LNR er en uafhængig prognostisk faktor for overlevelse i stadium III gastrisk kræft og er overlegen i forhold til PN kategori i TNM mellemstationer. Det kan betragtes som en prognostisk variabel i fremtiden iscenesættelse systemet

Henvisning:. Ke B, Song XN, Liu N, Zhang RP, Wang CL, Liang H (2014) prognostiske værdi af lymfeknuder Ratio i Stage III Gastric kræftpatienter i Radikal resektion. PLoS ONE 9 (5): e96455. doi: 10,1371 /journal.pone.0096455

Redaktør: Chukwumere Nwogu, University at Buffalo, SUNY, USA

Modtaget: 12. oktober 2013; Accepteret: April 8, 2014; Udgivet: 8. maj 2014

Copyright: © 2014 Ke et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af National Basic Research Program Kina (973 Program) (2010CB529301), Key Program for Anti-cancer Forskning i Tianjin Municipal Videnskab og Teknologi Kommissionen (12ZCDZSY15400, 12ZCDSY16400). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. X-NS er ansat af en kommerciel virksomhed Union StemCell Gene Engineering Co, LTD. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer. De andre forfattere har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser.

Introduktion

mavekræft er en af ​​de mest almindelige former for kræft på verdensplan, med cirka en million nye tilfælde diagnosticeres hvert år [1]. Flere nye tilfælde af mavekræft er diagnosticeret i Kina end i noget andet land i verden. På grund af manglende effektiv screening i Kina, er de fleste gastriske kræft identificeret på et fremskredent stadium [2], hvilket afspejles af dårlige overordnede overlevelse. I dag har den tumor-node-metastaser (TNM) system, bliver princippet metode til vurdering af prognosen for mavecancerpatienter [3]. I 2010 offentliggjorde UICC den 7

th udgave TNM klassifikation af maligne tumorer for mavekræft [4]. I denne udgave blev stadium III ændret til at indeholde tre underafdelinger: IIIa, IIIb, IIIc. Den T4N + /TanyN3M0 klassificering, som blev defineret som trin IV i 6

udgave, blev klassificeret som trin III efter 7

th klassifikationssystem. Trods fuldstændig helbredende resektion, overlevelsen af ​​patienter med stadium III mavekræft er ikke tilfredsstillende, selv med standard, postoperativ adjuverende kemoterapi. Det 5-års overlevelsesraten for patienter er mindre end 50% [5]. Derfor er det vigtigt at identificere prognostiske faktorer for disse patienter, og til bedre beslutninger skrædder behandling.

lymfeknudemetastase er en af ​​de vigtigste prognostiske faktorer for mavekræft [6]. Den identificerede antal metastatiske lymfeknuder afhænger af antallet af lymfeknuder fjernes og undersøges. Hvis antallet af dissekerede og undersøgte lymfeknuder er lille, down-migration af pN stadium kan forekomme, og omvendt, hvis antallet er stort, kan der forekomme upmigration PN fase, som også betegnes trin migration i nogle referencer [7 ], [8]. Fænomenet “stage migration” er blevet observeret i 10% til 15% af tilfældene [9], [10]. Således er den nuværende UICC TNM klassifikation tyder på, at mindst 16 lymfeknuder bør undersøges for en præcis vurdering af pN etape [11]. For nylig er begrebet lymfeknuderne ratio (LNR), som er den andel af metastatisk til undersøgte lymfeknuder, er blevet foreslået som et prognostisk faktor i mavecancerpatienter [12]. Denne faktor synes at undgå de problemer med over-mellemstation eller under-mellemstationer iboende i den nuværende TNM-systemet [13]. Mange undersøgelser antydet, at LNR blev betragtet som en bedre prognostisk faktor for patienter med gastrisk cancer end antallet af metastatiske lymfeknuder fordi det overvandt problemet med pN staging skævhed [14]. Men den kliniske betydning af LNR er uklar i patienter med stadium III gastrisk cancer behandlet med radikal kirurgi. Også, hvorvidt LNR trins system af lymfekirtel klassificering er en mere præcis prognostisk værktøj end 7

th edition UICC patologisk N (PN) fase i trin III gastriske kræftpatienter er stadig ukendt.

Derfor formålet med denne undersøgelse var at vurdere den prognostiske betydning af LNR trin III mavekræft, og at undersøge, om den nuværende pN iscenesættelse system er passende for fase III mavekræft og hvis LNR kan være en indikator for overlevelse.

patienter og metoder

patienter og behandling

fra januar 2002 til december 2008 i alt 365 patienter med histologisk bekræftet primær gastrisk adenokarcinom blev diagnosticeret med stadium III mavekræft efter nye 7

th udgave TNM klassifikation ved Tianjin Medical University Cancer Institute og Hospital blev oprindeligt screenet for tilmelding i denne undersøgelse. Alle tilfælde undergik en total eller subtotal gastrektomi med D2 lymphadenectomy, R0 resektion, og analysen af ​​mere end 15 lymfeknuder. D2 lymphadenectomy blev udført af erfarne kirurger efter de JRSGC retningslinjer [15]. Alle patienter fik postoperativ adjuverende kemoterapi baseret på Platinum agenter og fluoruracil i 6 til 8 cykler.

De kliniske og patologiske data for de patienter blev prospektivt indsamlet og lagret i en database. Databasen indeholdt følgende oplysninger: navn, køn, alder, tumor placering, tumorstørrelse, BORRMANN klassificering, differentiering bedømmelse (udifferentieret og differentieret), TNM stadieinddeling, type kirurgi gennemgik, og opfølgende betingelser. Alle patienter blev fulgt op hver 3. måned i de første 2 år, hver 6. måned for de følgende 3 år, og en gang om året derefter. Alle patienter fik mindst 5 års opfølgning eller indtil døden. Med henblik på denne undersøgelse blev den sidste opfølgning udført den 31. juli, 2013.

Etik erklæring

Undersøgelsen blev godkendt af Research Ethics Committee of Tianjin Medical University Cancer Institute og Hospital, Kina. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle patienter før deltagelse i undersøgelsen.

Statistiske metoder

Pearsons korrelationskoefficient blev anvendt til at undersøge forholdet mellem positive lymfeknuder og hentes lymfeknuder og LNR og hentes lymfeknuder og LNR og positiv lymfeknude tæller. Den samlede overlevelse (OS) blev beregnet fra tidspunktet for kirurgi til døden, eller indtil datoen for den sidste gang patienten var kendt for at være i live, hvis patienten ikke var kendt for at være døde. Den LNR blev kategoriseret efter cutoffs afgøres ved brug af cut point overlevelse analyse [16]. Overlevelseskurver og univariat analyse blev beregnet efter den Kaplan-Meier-metoden blev log-rank test anvendes til at vurdere statistisk signifikante forskelle mellem to grupper. Cox regressionsanalyse blev anvendt i multivariat analyse af prognostiske faktorer. Statistisk signifikans blev defineret som

P

0,05. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS til Windows-version 17,0 software (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).

Resultater

klinisk-patologisk parametre for patienter

Alle patienter med gastrisk cancer var i fase III med hensyn til UICC TNM klassifikationen (7

th udgave). De klinisk-patologiske parametre for patienter blev opsummeret i tabel 1. Der var 249 mænd og 116 kvinder i alderen 26-85 år (60,1 ± 11,7). Tumordiameteren var 6,1 ± 2,8 cm. I alt 76 patienter (20,8%) var i stadie IIIA, 114 patienter (31,2%) i trin III B, og 175 patienter (48,0%) i fase IIIC. Den mediane opfølgning efter operationen var 28,2 måneder (interval, 1,5-96,7) for alle patienter. Det mediane antal lymfeknuder fjernet per patient var 22,0 (interval, 16-72). Medianen antal positive lymfeknuder var 7,0 (interval, 1-67). Medianen LNR var 31,3% (interval, 2,6% -100,0%).

Korrelation mellem LNR og lymfeknudedissektion

Pearsons korrelation test viste, at antallet af metastatiske lymfeknuder blev tæt korreleret til antallet af totale høstede lymfeknuder (

r

= 0,372,

P

0,001, figur 1), den LNR var signifikant relateret til antallet af metastatiske lymfeknuder (

r

= 0,817,

P

0,001, figur 2), men LNR var ikke relateret til det samlede antal høstede lymfeknuder (

r

= -0,087,

P

= 0,099, figur 3).

metastatisk lymfeknude nummer er signifikant korreleret med total antal lymfeknude høstet. (R = 0,372,

s

0,001)

LNR er tæt korreleret med antallet af lymfeknudemetastaser. (R = 0,817,

s

0,001)

LNR er ikke relateret til det samlede antal lymfeknude høstet. (R = 0,817,

s

0,001)

Undersøg klassificeringen af ​​LNR

For at afsløring den bedste cutoff af LNR, vi estimeret den 5-årige overlevelsesrater (5-YSR) med 95% konfidensintervaller i forhold til metastatisk lymfeknude ratio på interval på 5%. Figur 3 viser, at det passende afskæring på LNR til verifikation af statistisk signifikante forskelle mellem overlevelse resulterende undergruppe var 25% og 50% (figur 4). Vi adskilt befolkningen i tre undergrupper med bemærkelsesværdigt forskellige overlevelsesrater. De cutoff værdier LNR blev sat til LNR1 (0,01-0,25), LNR2 (0,26-0,50), og LNR3 ( 0,50). Det blev beregnet, at 158 ​​patienter (43,3%) blev genopført i LNR1 blev 95 patienter (26,0%) genopført i LNR2 og 112 patienter (30,7%) blev genopført i LNR3 i henhold til den metastatiske lymfeknuder forholdet klassificering.

(Fejl bar viser 95% konfidensintervaller)

Prognose analyse i henhold til forskellige N iscenesættelse

Vi undersøgte også virkningen af ​​antallet af lymfeknuder hentes på OS satser i henhold til forskellige N mellemstationer systemer. Der var 239 og 126 patienter, som havde 16-25 og mere end 25 lymfeknuder høstet henholdsvis. Deres median overlevelse var 26,8 og 29,9 måneder (p = 0,199). Resultaterne er vist i figur 5. Som vist i tabel 2, vi stratificeret patienter i to grupper i forhold til antallet af lymfeknuder undersøgt (mindre eller større end 25). Forskelle mellem overlevelsesrater for disse to patientgrupper var ikke statistisk signifikant i både PN og LNR iscenesættelse system.

(p = 0,199)

univariat og multivariat overlevelsesanalyse

Den mediane overlevelse for alle 365 patienter var 27,5 måneder og 5-YSR OS var 29,7%. 5-YSR af PN1, pN2 og pN3 patienter var 43,2%, 35,6% og 22,3%, henholdsvis (figur 6); 5-YSR af LNR1, LNR2 og LNR3 patienter var 43,9%, 25,8% og 10,2%, henholdsvis (figur 7). De klinisk-patologiske variabler testet i univariat analyse er vist i tabel 3. Vi fandt, at alder, størrelsen af ​​tumor, T iscenesættelse PN iscenesættelse, og LNR iscenesættelse (alle p 0,05) havde statistisk signifikante associationer med OS af fase III mavecancerpatienter efter kurativ kirurgi, mens sex, histologisk type, BORRMANN klassificering og type gastrektomi var ikke indflydelsesrige til OS (p 0,05). Alle disse potentielle vigtige faktorer identificeret i univariat analyse indgik i en multivariat Cox proportional hazard model til analyse, (tabel 4). Dybde af tumor invasion og LNR blev identificeret som de væsentligt uafhængige prognostiske faktorer for OS af alle patienter

(p 0,001).

(p 0,001)

Correlation analyse mellem pN klassificering og LNR klassifikation

i vores undersøgelse undersøgte vi 5-års overlevelsesrater på grundlag af pN klassificering i henhold til LNR iscenesættelse system. Som vist i tabel 5, for patienter i hver LNR klassificering, prognose var særdeles homologe mellem dem i forskellige PN klassifikationer. Men for patienter i hver PN klassifikationer, betydelige forskelle i overlevelse kunne altid observeres blandt patienter i forskellige LNR klassifikationer. Dette finde indikerede, at LNR klassifikationen er mere passende end pN klassifikation for kategorisering af metastatiske lymfeknuder for evaluering af OS af trin III gastrisk kræftpatienter efter kurativ kirurgi.

Diskussion

Blandt prognostiske faktorer forudsiger forbedret overlevelse, er lymfeknudemetastase kendt for at være en af ​​de vigtigste prognostiske faktorer i gastrisk cancer. Præcis pN staging er af stor betydning for bestemmelse af prognose og terapi af mavecancerpatienter. Det TNM er blevet accepteret i hele verden som den vigtigste reference for planlægning behandling i klinisk onkologi og prognose forudsigelse for mavekræft [3]. I UICC /AJCC system er lymfeknudestatus klassificeres efter antallet af metastatiske lymfeknuder som PN0, ingen lymfeknudemetastase; PN1, 1-2 metastatiske lymfeknuder; pN2, 3-6 metastatiske lymfeknuder; pN3a, 7-15 metastatiske lymfeknuder; pN3b, 15 metastatiske lymfeknuder [4]. For at undgå fase migration anbefalede UICC /AJCC klassifikationen, at 15 eller flere lymfeknuder bør evalueres til nøjagtig iscenesættelse af mavekræft [11]. Imidlertid nylig dokumentation viser også, at antallet af totale lymfeknuder høstes er en uafhængig prognostisk faktor for gastrisk resultat cancer [17], [18]. For at løse disse begrænsninger har flere undersøgelser foreslået, at LNR, der er defineret som forholdet mellem antallet af metastatiske lymfeknuder til det samlede antal knudepunkter høstet, kan være en mere pålidelig og nøjagtig prognostisk indikator end antallet af metastatiske lymfeknuder alene [11] – [14]. I denne undersøgelse, vi klassificeret patienter i henhold til LNR kvartiler og beslutsomme cutoff niveauer, differentierede mellem onkologiske resultater. Desuden undersøgte vi prognostiske værdi af LNR mellemstation i det gastriske kræftpatienter fase III, som gennemgik helbredende resektion. For at minimere migration etape af PN, skal alle patienter indskrevet i denne undersøgelse gennemgå histopatologisk undersøgelse af mere end 15 lymfeknuder (betyder 22,0, rækkevidde, 16-72).

Ifølge Pearsons korrelation test af alle patienter den LNR steg signifikant med antallet af metastatiske lymfeknuder, mens der ikke findes nogen sammenhæng mellem LNR og det samlede antal høstede lymfeknuder. Denne undersøgelse er i overensstemmelse med data fra Huang et al [19] .Dette fund viste, at jo mere antallet af metastatisk lymfeknude er, jo højere LNR være, hvilket indikerer, at gastric cancer patienter med højere LNR har en større risiko for død efter operation og en kortere overlevelsestid, og LNR havde en onkologisk effekt som antallet af metastatiske lymfeknuder. Desuden viste resultaterne, at LNR kan anvendes som en potent prædiktor for overlevelse for trin III gastriske kræftpatienter uanset det samlede antal lymfeknuder høstes.

Men den bedste afskæring på LNR stadieinddeling var stadig i debat. Flere niveauer af cut-off værdi er blevet rapporteret i tidligere undersøgelser [9] – [14], [19] – [20], som kunne afspejle forskelle i patient nummer, andelen af ​​tidligt at fremskredent stadium, graden af ​​lymfeknude dissektion, eller forskellene i de histopatologiske metoder til lymfeknude undersøgelse. Alle disse undersøgelser bekræfter LNR som en væsentlig prognostisk faktor. I denne undersøgelse for at finde ud af den optimale afskæringsværdi af LNR, vi oprindeligt kategoriseret patienterne ved hver 0,05 interval LNR blev LNR bestemt af den bedste cutoff tilgang i form af lange rank test. De bedste cutoff punkter var 0,25 og 0,50, svarende til Inoue undersøgelse [20]. Og patienterne i vores undersøgelse er opdelt i tre grupper af 0 LNR≤0.25, 0,25 LNR≤0.50 og LNR 0,50, forskellen på OS mellem disse tre grupper var mere markant. Den LNR var dog højere hos patienter med stadium III gastrisk kræft end i dem med trin I eller II sygdom. Hvorvidt dette LNR klassifikationsgrad er relevant for alle fase mavecancerpatienter stadig behøver at blive yderligere evalueret i et stort prospektivt, randomiseret klinisk forsøg. Således er nødvendig indsats for at finde den optimale cutoff at popularisere den globale anvendelser af LNR systemet.

I univariat analyse, alder, størrelsen af ​​tumor, dybden af ​​tumor invasion PN iscenesættelse, og LNR iscenesættelse viste sig at have statistisk signifikant sammenhæng med OS af trin III mavecancerpatienter. Men i en multivariat Cox Hazard model, kun dybden af ​​tumor invasion (

s

= 0,001) og (LNR

s

= 0,000) var de vigtige uafhængige prognostiske faktorer for OS evalutaion men ikke antallet af metastatiske lymfeknuder (pN) (

s

= 0.730). I denne undersøgelse blev LNR vist sig at være en af ​​de mest betydningsfulde prognostiske indikatorer i fase III gastrisk kræftpatienter. Vores konklusion er i overensstemmelse med mange undersøgelser, at LNR forudsat en bedre klassifikation af patienternes prognostisk risikoprofil end pN klassifikationssystem den.

Som beskrevet i tidligere rapporter, er mere end 15 lymfeknuder kræves til vedtagelse af nuværende UICC /TNM pN iscenesættelse systemet [11]. Men Kong et al [9] udført en retrospektiv overlevelse analyse af 8,949 mavekræft patienter, som gennemgik helbredende kirurgi, viste resultaterne, at fordi andelen af ​​avancerede tilfælde Pn stage væsentlige stiger, når antallet af lymfeknuder stiger, det minimale antal 15 lymfeknuder, der er nødvendige for “præcis iscenesættelse” er tidligere foreslået, kan ikke være nok til nøjagtig iscenesættelse. Vi fandt, at prognosen for patienter med 16-25 høstet lymfeknuder ikke var signifikant forskellig fra dem med mere end 25 lymfeknuder høstes. Vi mener, at PN og LNR iscenesættelse system ville være nøjagtig, når mere end 15 lymfeknuder undersøgt. Vores grundlæggelsen svarer til AJCC anbefaling om, at mindst 15 lymfeknuder skal høstes til tilstrækkelig iscenesættelse. Vores undersøgelse resultat indikerede, at antallet af metastatiske lymfeknuder identificeret kan være påvirket af det samlede antal lymfeknuder undersøgt, hvilket øger sandsynligheden for scenen migration. Imidlertid er antallet af lymfeknuder identificeret afhænger af de kirurgiske og patologiske procedurer, og der kan var flere lymfeknuder metastase i trin III mavecancerpatienter end stadium I eller II. Således patienterne gennemgik standard kirurgi og patologer gør indsats for at finde alle mulige lymfeknuder er nødvendige for præcis pN iscenesættelse. Disse resultater indebærer, begrænsninger i den eksisterende UICC /TNM pN mellemstation, som afhænger af kun antallet af metastatiske lymfeknuder, og peger på et behov for en prognostisk klassificeringssystem baseret på LNR, afspejler antallet af indsamlede lymfeknuder.

Mange undersøgelser har vist, at den kliniske betydning af den LNR ikke var relateret til antallet af de høstede lymfeknuder i gastrisk cancer [11], [21], men der var stadig andre, som viste strid resultater [22], [23 ]. Ifølge en undersøgelse af Xu et al. [21], den LNR er en uafhængig prognostisk faktor efter D2 resektion, uanset antallet af lymfeknuder undersøgt, og i studiet af Chen et al. [11], for de patienter, der med et lille antal høstede lymfeknuder, den LNR var i stand til at forudsige overlevelse bedre end TNM pN iscenesættelse system. I denne undersøgelse alle patienter med en række indsamlede lymfeknuder på mere end 15, og Pearsons korrelationer test viste, at LNR ikke var forbundet med det samlede antal høstede lymfeknuder, og dette fund svarede med Xu undersøgelse [21]. Desuden er det i nærværende undersøgelse, sammenlignede vi overlevelsesprocenten for patienter klassificeret af LNR kategori eller ved pN kategori, fandt vi, at en signifikant forskel blev observeret i overlevelsesrater mellem lymfe-node etaper klassificeret af LNR kategori, men ingen signifikant forskel var findes i overlevelsesrater mellem hver LNR stadier klassificeret af PN etaper. Dette indebærer, at patienter med identiske LNR, selv med et forskelligt antal af detekterede metastatiske knuder, vil have samme resultat. Omvendt blandt patienter med samme antal metastatiske knuder, dem med en højere LNR vil have en ugunstig resultat. Dette indikerede, at UICC /TNM pN klassificering kan påvise scene migration og heterogene lagdeling for sygdomsspecifik overlevelse, og LNR klassifikation havde bedre prognostiske homogenitet end pN klassificering. Ueno et al [24] anbefalede, at homogeniteten inden undergrupper (små forskelle i overlevelse blandt patienter med samme fase) var en markant træk ved en bedre iscenesættelse system. Således mener vi, at LNR klassifikationen er overlegen i forhold til PN klassifikationer, og det kan bidrage til nøjagtighed i prognostisk vurdering.

Selv om data blev indsamlet prospektivt, denne undersøgelse har begrænsninger forbundet med tilbagevirkende kraft af sit design. Dette kan have indført en selektionsbias. En anden begrænsning var, at de patienter, der ikke modtog kemoterapi blev udelukket fra denne undersøgelse. Selv med disse begrænsninger, men vi mener, vores sampling design for at være tilstrækkelige til at vurdere nytten af ​​forholdet-baserede LNR iscenesættelse.

Det kan konkluderes, vores resultat viste, at LNR er overlegen i forhold til N-stadie forudsige fase III gastrisk kræftpatienters udfald, og klassificering i henhold til LNR kan undgå scenen indvandring relateret til UICC /TNM, især når en radikal resektion er udført og tilstrækkelige lymfeknuder blev hentet. Vi foreslår, at en ny algoritme inkorporerer LNR kan sættes til det 7. UICC /TNM. Endvidere en LNR værdi på 25%, kunne 50% være et ideelt cutoff point. Men den lille stikprøvestørrelse begrænsede, indgåelse af vores undersøgelse, for at klarlægge den reelle prognostiske værdi af LNR og identificere bedste cutoff værdi LNR, yderligere undersøgelser flere center med en stor befolkning er påkrævet.