PLoS ONE: Chemoirradiation for glioblastoma multiforme: The National Cancer Institute Experience

Abstrakt

Formål

Standard behandling for glioblastom (GBM) er kirurgi efterfulgt af strålebehandling (RT) og temozolomid (TMZ) . Mens der er variation i overlevelse baseret på flere etablerede prognostiske faktorer, er den prognostiske anvendelighed af andre faktorer, såsom tumor størrelse og placering ikke veletableret.

Eksperimentel Design

De diagrammer af halvfems to patienter med GBM behandlet med RT på National Cancer Institute (NCI) mellem 1998 og 2012 blev retrospektivt revideret. De fleste patienter fik RT med samtidig og adjuverende TMZ. Topografiske steder blev klassificeret ved hjælp af præoperativ billeddannelse. Brutto tumor volumen blev kontureret hjælp planlægning behandling systemer, der anvender både præoperativ og postoperativ MR-scanning.

Resultater

Ved en median opfølgning på 18,7 måneder, den mediane samlede overlevelse (OS ) og progressionsfri overlevelse (PFS) for alle patienter var 17,9 og 7,6 måneder. Patienter med de mindste tumorer havde en median OS på 52,3 måneder sammenlignet med 16,3 måneder hos patienter med de største tumorer,

P = 0,006

. De patienter, der fik bevacizumab efter gentagelse havde en median OS på 23,3 måneder, sammenlignet med 16,3 måneder hos patienter, der ikke fik det,

P = 0,0284.

Median PFS og OS hos patienter med periventrikulære tumorer var 5,7 og 17,5 måneder, versus 8,9 og 23,3 måneder for patienter med ikke-periventrikulære tumorer,

P = 0,005

.

konklusioner

Overlevelse i vores kohorte var sammenlignelig med resultatet af definere EORTC-NCIC forsøg oprettelse brugen af ​​RT + TMZ. Denne undersøgelse identificerer også flere potentielle prognostiske faktorer, der kan være nyttige i stratificere patienter

Henvisning:. Ho J, Ondos J, Ning H, Smith S, Kreisl T, Iwamoto F, et al. (2013) Chemoirradiation for glioblastoma multiforme: The National Cancer Institute Experience. PLoS ONE 8 (8): e70745. doi: 10,1371 /journal.pone.0070745

Redaktør: Michael Platten, University Hospital of Heidelberg, Tyskland

Modtaget: November 8, 2012; Accepteret: 28 Juni 2013; Udgivet: 5. august, 2013 |

Dette er en åben-adgang artiklen, fri for alle ophavsrettigheder, og kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål. Værket gøres tilgængeligt under Creative Commons CC0 public domain dedikation

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af murene forskningsprogram af National Cancer Institute, NIH. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling af data og analyse, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Medforfattere John Ondos og Holly Ning er ansat af Stråling Management Associates. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

glioblastoma multiforme (GBM) er den mest almindelige primære centralnervesystem malignitet hos voksne, med ca. 14.000 nydiagnosticerede patienter i USA hvert år [1]. Trods multimodalitet behandling, er det stadig en af ​​de mest aggressive tumorer, med en median overlevelse på kun 14 måneder [2]. Nitrosourinstoffer var grundpillen i adjuverende kemoterapi trods begrænset dokumentation til gavn [3], indtil 2005, hvor Den Europæiske Organisation for forskning og behandling af kræft (EORTC) og National Cancer Institute of Canada udgivet en randomiseret prospektivt studie, der sammenligner kirurgi efterfulgt af enten strålebehandling alene eller stråleterapi plus tilsætning af sideløbende daglige temozolomid og 6 måneders adjuvans temozolomid (RT + TMZ) [2]. Der var en forbedring i median overlevelse i RT + TMZ gruppe på 14,6 måneder sammenlignet med 12,1 måneder, og en 2-årig generel overlevelse på 27% sammenlignet med 11%. Dette regime er blevet bredt tilpasset som standard for pleje siden da.

Selvom mediane overlevelse er 14,6 måneder, er der en række overlevelsestid, når patienter placeres i delmængder ved hjælp af rekursive opdeling analyse (RPA) udviklet i 1993 (4). Den RPA identificeret fire risikogrupper baseret på flere prognostiske faktorer, med alderen (større eller mindre end 50 år) er den mest betydningsfulde faktor for overlevelse, efterfulgt af performance status, mental tilstand, neurologiske funktion, omfanget af resektion, og strålebehandling dosis. Den prognostiske betydning af RPA blev valideret i patienter, der fik RT + TMZ i 2006 [4] og forenklet for at omfatte tre forskellige prognostiske grupper defineret af alder, performance status, omfanget af resektion, og neurologiske funktion. De fleste af gentagelser forekomme lokalt med overvægten af ​​fejl, der opstår inden for højdosis stråling felterne [5]. I overensstemmelse med denne, i en nylig dosiseskalerende undersøgelse af intensitet-moduleret RT (IMRT) ved hjælp af doser på 66-81 Gy, 18 ud af 28 tilbagevendende tumorer havde mindst 80% af den tilbagevendende volumen inden for 95% recept isodosiskonturer linje [6 ].

Præsenteret her er den erfaring og resultaterne af patienter behandlet på National Cancer Institute i Bethesda, Maryland hjælp af stråling og temozolomid protokol. Inkluderet er de radiografiske gentagelse mønstre. Også rapporteret er mulige nye prognostiske faktorer, såsom tumor placering (periventricular versus ikke-periventricular) og primær tumor størrelse, der kan være nyttige i stratificere patienterne i fremtidige forsknings- protokoller.

Metoder

Patienter

i alt 100 konsekutive voksne patienter med histologisk bekræftet (World Health Organization) grad IV GBM blev behandlet med strålebehandling på NCI i Bethesda, Maryland mellem 1998 og 2012 på en National Cancer Institute institutionelle gennemgang bestyrelse godkendte protokol efter givet skriftligt informeret samtykke. Otte patienter blev udelukket fra analysen: to patienter, der døde under behandlingen, og seks patienter, der ikke gennemfører strålebehandling på grund af klinisk forværring. Halvfems to patienter blev medtaget i den endelige analyse. Alle patienter blev opereret [brutto total resektion (GTR), subtotal resektion (STR) eller biopsi (Bx)], efterfulgt af ekstern stråle, involveret felt RT. Demografiske faktorer, herunder alder, performance status, arbejder status, og omfanget af resektion før behandlingen blev indsamlet, og en RPA score blev udledt for alle patienter [4]. Andre kliniske parametre blev indsamlet for hver patient, herunder køn, tumor placering, kemoterapi, tidspunkt for sidste opfølgning, og patient status ved sidste opfølgning (levende eller afdød).

Tumor Beliggenhed

Den tilgængelige præoperativ magnetisk resonans (MRI) sekvenser blev revideret. Patienterne blev klassificeret som “periventricular”, hvis kontrasten-forstærket læsion ses i T1-vægtet MR var i kontakt med den laterale ventrikel, og alle andre patienter blev klassificeret som “ikke-periventrikulær”.

Behandling Plan

Patienterne blev simuleret og behandles ved hjælp af en brugerdefineret termoplastisk ansigtsmaske til immobilisering. En edb-tomografi (CT) scanning af hovedet og øvre hals blev opnået under simulering ved hjælp af en Philips Brilliant Big Bore CT-scanner, og billeder blev overført til en Varian Eclipse planlægning behandlingssystem. De MR-billeder, herunder post-kontrast T1 billeder, T2 billeder eller væske svækket inversion recovery (FLAIR) billeder, blev smeltet (co-registreret) til CT-billeder, som tidligere beskrevet [7]. Størstedelen af ​​patienterne (91% af patienterne) modtog RT i en dosis på 2 Gy givet én gang dagligt, 5 dage om ugen i en total dosis på 60 Gy i løbet af 6 uger. Brutto tumorvolumener (GTVs) blev kontureret ved anvendelse T2 eller FLAIR MRI, og T1 MRI. Den indledende brutto tumorvolumen, GTV1, blev defineret som forstærket læsion og omliggende ødem set på T2 eller flair. Boost volumen, GTV2, blev defineret som kontrast-forstærket læsion kun, som set på T1 MRI. De planlægning målområdet (PTVs) var volumetriske udvidelser inden kraniet af GTVs. PTV1 bestod af et 2 cm udvidelse af GTV1 og blev behandlet til en total dosis på 46 Gy i 23 fraktioner. Keglen ned volumen, PTV2, bestod af et 2,5 cm udvidelse af GTV2, og blev behandlet med yderligere syv 2 Gy-fraktioner for en total dosis på 60 Gy. Den maksimale dosis grænser for normale væv og organer i fare var: 7 Gy til linserne, 50 Gy til retinae, 55 Gy til de optiske nerver, 56 Gy til optikken chiasm, og 60 Gy til hjernestammen. Target mængder blev opnået ved hjælp af allerede eksisterende kurvede 3D tumorvolumener, og registreres i kubikcentimeter (cc) ved hjælp af funktionen “beregne volumen” i planlægningen behandlingssystem.

Kemoterapi

De fleste patienter fik RT med sideløbende daglige TMZ (90% af patienterne), efterfulgt af adjuvans månedlige temozolomid (75%). Samtidig TMZ blev ordineret i en dosis på 75 mg /m

2 /dag, og adjuvans TMZ blev ordineret i en dosis på 150 til 200 mg /m

2 /dag i 5 dage hver 28. dag i 6-12 cykler, med mindre patienten oplevede sygdomsprogression eller behandlingsrelaterede toksicitet. Patienterne blev behandlet med forskellige behandlinger, herunder bevacizumab, efter tumor progression, skøn deres behandlende læge. Anti-epileptisk medicin og steroider blev givet efter behov og doser blev registreret ved hver behandling besøg.

Mønster af Manglende

Konventionel MRI blev opnået på en måned efter stråling og hver 2-3 måned derefter. Respons blev defineret ved hjælp MacDonald kriterier og for nylig de Rano kriterier [8]. For patienter med MRI dokumenterede fiaskoer blev T1 MRI viser tumortilbagevenden fusioneret til den oprindelige CT anvendes til behandling planlægning, og kontrasten-forstærket læsion blev afgrænset som den tilbagevendende brutto tumorvolumen (rGTV). Den dosimetrisk placering af tilbagefald blev bestemt ved at overlejre dosis fordeling på planlægningen CT, og observere, hvor rGTV var placeret i forhold til 90% isodosiskonturer linje. Gentagelse blev defineret som “central” når hele tumortilbagevenden boede inden for 90% isodosiskonturer overflade, som “marginal”, hvis tumortilbagevenden krydsede 90% isodosiskonturer overflade, og som “fjern” var tumortilbagevenden boet helt uden for 90 % isodosiskonturer overflade [9].

Statistisk analyse

datoen for tumor progression blev bestemt baseret på kliniske symptomer og MR-dokumenteret sygdomsprogression. Datoen for død blev bestemt på grundlag af klinik noter eller ved hjælp af internetbaserede Social Security Død Index. Progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse blev målt fra tidspunktet for diagnosen til datoen for progression, død, eller sidste opfølgning. Tid-til-hændelse fordelinger blev estimeret ved anvendelse af Kaplan-Meier-metoden og sammenlignes med log-rank test. Cox regression blev anvendt til multivariat analyse.

Resultater

patientkarakteristika, Gentagelse Mønster og overlevelse

Den sidste patient kohorte omfattede 92 patienter med GBM der blev set på National Cancer Institut mellem juli 1998 og januar 2012 patient karakteristika for hele kohorten er anført i tabel 1. den mediane patient alder ved diagnose var 57 år (spændvidde: 31-79 år). Temozolomid blev givet samtidig til 83 patienter, og i en adjuverende til 69 patienter. Firs patienter fuldførte den fastsatte samtidige temozolomid. Af de patienter, som fik adjuverende månedlige temozolomid, 55 modtaget temozolomid i ≥ 6. måneder. Ved en median opfølgning på 18,7 måneder (interval: 2.3-116.0 måneder), 70 patienter havde tegn på tumor progression, og 61 patienter var døde. Den mediane OS til alle patienter var 17,9 måneder (95% CI:. 16,3-23,9, figur 1), og den mediane PFS for alle patienter var 7,6 måneder (95% CI: 6.8-9.1, fig. 1). Af de patienter, som havde udviklet sig, 56 havde komplette datasæt, herunder strålebehandling planer og MRIs der får recidiv. Fyrre otte (86%) af patienterne havde en central gentagelse; fire (7%) havde en marginal gentagelse; og tre (5%) havde en fjernmetastaser. . Tyve ni af de patienter, der gik igen modtaget bevacizumab, enten som monoterapi eller som del af kombinationsbehandling

Den mediane OS til alle patienter var 17,9 måneder (95% CI: 16,3-23,9) og medianen PFS for alle patienter var 7,6 måneder (95% CI: 6,8-9,1)

prognostiske faktorer

Tumor størrelse

Mens tidligere analyser har.. vist, at alder og resektion status er de primære prognostiske faktorer for overlevelse, tumor størrelse og beliggenhed er ofte prognostisk i andre tumor histologier. At udforske forholdet mellem tumorstørrelse defineret som den mindste kvartil versus største kvartil [10] og prognose i GBM, blev beregnet planlægning volumener behandling i forhold til patientresultater. Kliniske variable for de små og store volumener er vist i tabel 2. Som vist i figur 2, under anvendelse af log rank analyse, patienter med de mindste GTV1 tumorer (GTV1 i den laveste 25

percentil) havde en median OS på 52,3 måneder sammenlignet med 16,3 måneder hos patienter med de største tumorer (GTV1 i den højeste 25

percentil),

P = 0,006

. Ligeledes mediane PFS var 12,5 måneder for patienter med de mindste GTV1 tumorer og 6,2 måneder for patienter med den største,

P = 0,008

. På multivariat analyse under anvendelse tumorvolumen, alder, resektion status og placering, kun tumorvolumen var statistisk signifikant,

P = 0.

02, tabel 2. Tilsvarende OS blandt patienter med de mindste PTV1 tumorer (lavest 25

percentil) ikke havde nået medianen på en opfølgning på 17,9 måneder sammenlignet med 14,8 måneder hos patienter med de største PTV1 tumorer (højest 25

percentil),

P = 0,0125

. Patienter med de mindre PTV1 tumorerne havde en median PFS på 9,7 måneder og patienter med de større PTV1 tumorer havde en median PFS 6,2 måneder,

P = 0,0186

.

Median OS for patienter med de mindste tumorer (Q1) var 52,3 måneder sammenlignet med 16,3 måneder hos patienter med de største tumorer,

P = 0,006

.

Tumor placering.

Blandt de 86 patienter, der var 27 (31%) patienter med primære tumorer kategoriseret som periventricular, og 59 (69%) patienter med ikke-periventrikulære tumorer. Ved hjælp af en log rank analyse, var der en reduceret tid til progression mellem periventricular gruppe og den ikke-periventricular gruppe, men der var ingen signifikant forskel i OS mellem grupperne. De mediane PFS hos patienter med periventrikulære tumorer var 5,7 måneder (95% CI: 5,0-7,9) versus 8,9 måneder (95% CI: 7,4-11,0) hos patienter med ikke-periventrikulære tumorer,

P = 0,005

. OS var 17,5 måneder (95% CI: 12,4-26,8) hos patienter med periventrikulære tumorer, og 23,3 måneder (95% CI: 16,5-29,0). Hos patienter med ikke-periventrikulære tumorer,

P = 0,176

på multivariat analyse ved hjælp tumor placering, alder, resektion status og tumor volumen, PFS for tumor placering ikke længere var statistisk signifikant, tabel 3.

Anvendelse af Bevacizumab på Gentagelse

af de 70 patienter, der skred frem, 62 fortsat følges på NIH. Af de patienter, 28 modtog bevacizumab efter deres første progression, enten som monoterapi eller som del af kombinationsbehandling, og 34 modtog ikke bevacizumab efter deres første progression. Brug log rank analyse, de patienter, som fik bevacizumab havde en signifikant forbedring i samlet overlevelse. Patienter, der får bevacizumab havde en median OS på 23,3 måneder (95% CI: 17,1-35,6), sammenlignet med 16,3 måneder (95% CI: 13.8-25.1) hos patienter, der ikke fik det,

P = 0,0284,

fig. 3. På multivariat analyse ved hjælp af bevacizumab brug, alder, resektion status og tumor placering, bevacizumab forbrug var statistisk signifikant,

P = 0.

04, Tabel 4.

Patienter, der får bevacizumab havde en median OS af 23,3 måneder (95% CI: 17,1-35,6), sammenlignet med 16,3 måneder (95% CI: 13,8-25,1) hos patienter, som ikke fik det,

P = 0,0284

bevacizumab /Tumor størrelse.

Desuden har vi analyserede overlevelse resultaterne af patienter med de mindste tumorer versus dem med de største tumorer, og lagdelte begge grupper ved, om de havde modtaget bevacizumab på første gentagelse eller ej (fig. 4). Overlevelsen fordel af bevacizumab var kun tydelig i gruppen af ​​patienter med de mindste tumorer (laveste 25

percentil af GTV1 og PTV1). Median OS til gruppen af ​​patienter med de mindste GTV1 tumorer, som også fik bevacizumab var 52,3 måneder sammenlignet med 17,2 måneder for patienter med de mindste tumorer uden bevacizumab, 17,5 måneder for patienter med de største tumorer, der modtager bevacizumab og 14,1 måneder for patienter med de største tumorer ikke modtager bevacizumab. Denne overlevelse fordel forblev tydeligt ved undersøgelsen PTV1 bind: median OS af patienter med de mindste PTV1s der fik bevacizumab var endnu ikke nået medianen på en opfølgning på 26,3 måneder, mens OS for patienter med små tumorer ikke modtager bevacizumab, der med store tumorer modtager bevacizumab, og dem med store tumorer ikke modtager bevacizumab var 18,4, 17,5 og 13,2, henholdsvis.

diskussion

Heri vi rapportere om en enkelt institution erfaring behandling 92 konsekutive patienter med GBM, flertallet behandlet med samtidig strålebehandling og temozolomid, efterfulgt af adjuvans temozolomid. Vores median PFS og OS på 7,6 og 17,9 måneder, respektivt, er sammenlignelige med EORTC forsøgsresultaterne viser en median PFS og OS på 6,9 og 14,6 måneder, respektivt, blandt patienter behandlet med samtidig og adjuvans (2) TMZ. Disse resultater validere effektiviteten af ​​EORTC regimen når de gennemføres i almindelig klinisk praksis. To internationale enkelt center erfaringer har rapporteret OS af 16.4 og 18,3 måneder, som også er i overensstemmelse med vores resultater [11], [12].

Der har været en tendens til forbedring i OS blandt mere nutidige GBM undersøgelser sammenlignet til dem behandlet i EORTC forsøg (13-14). Patienter fra den seneste nye tilgange til Brain Tumor Therapy (NABTT) single-agent fase II-forsøg, hvor alle patienter modtog standard RT + TMZ terapi, viste en median OS på 19,6 måneder [13]. Ligeledes en anden seneste fase II forsøg brugte sin egen historiske institutionel kontrol kohorte, som havde en median OS på 21,1 måneder [14]. Men de fleste (89%) af disse patienter fik bevacizumab ved tumor tilbagefald, som kan have en effekt på den samlede overlevelse. Disse forbedringer i overlevelsen kan tilskrives selektionsbias i rekruttering til fase II undersøgelser, eller kan afspejle en forbedring i behandling af patienter med GBM måske spejling den stigende erfaring med at bruge TMZ og en mere omhyggelig overvågning af tumor progression. Det er vigtigt at overveje disse forbedringer i overlevelse, når man sammenligner resultaterne af fase II studier med historiske kontroller.

Det er fortsat klart, at ikke alle patienter med GBM har samme prognose, og at der er en heterogen population med varierende resultater . Den RTOG-RPA, som blev offentliggjort før inkorporeringen af ​​TMZ i behandling, rapporterede, at visse prognostiske faktorer (alder, performance status, tumor histopatologi) var stærkere prognostiske faktorer end ændringer i terapi [15]. Den seneste validering af disse prognostiske faktorer i patientpopulationer behandlet med TMZ og avancerede terapier understøtter deres fortsatte betydning i forhold til ændringer i behandlingen [4], [16], [17].

I vores undersøgelse, rapporterer vi korrelation mellem volumetrisk tumorstørrelse og progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse. De volumetriske parametre, vi undersøgte var de grove tumorvolumener bruger T2 vægtet MRI og det oprindelige volumen planlægning mål. Vores resultater viser, at et større præoperativ, forbehandling brutto tumorvolumen blev associeret med en reduktion i både PFS og OS, sammenlignet med mindre tumorvolumen. Vigtigere er det, der var lige procentdel af patienter, der kun havde en biopsi i hver gruppe. Adskillige nyere undersøgelser har rapporteret en sammenhæng mellem GBM tumorstørrelse og overlevelse [10], [18] – [20]. En nylig undersøgelse viste en negativ effekt af præ-operative forstærkende tumor, præ-operative nekrose volumen, og resterende ikke-styrke volumen før radiochemotherapy om udfaldet [10]. Men de fandt ingen sammenhæng med den præoperative T2 abnormitet. En anden undersøgelse konkluderede, at der ikke var nogen sammenhæng mellem præ-operative absolutte anatomiske læsion mængder og overlevelse, men bemærkede, at patienter med en stor procentdel af T2 læsion indeholder forbedring og nekrose havde en nedsat overlevelse [20]. Men når man analyserer post-kirurgi, præ-radiochemotherapy tumorvolumener, den samme gruppe rapporterede en effekt på overlevelsen af ​​stigende mængder af alle anatomiske læsioner, herunder T2 og kontrast-styrke læsioner [19]. Andre undersøgelser har rapporteret varierende resultater om, hvorvidt tumor volumen er forbundet med overlevelse, men blev begrænset af enten lille stikprøve størrelse eller mangel på ajour TMZ kemoterapi [21] – [27]. Således er vores data er i overensstemmelse med tidligere offentliggjorte data rapportering volumetrisk tumorstørrelse som prognostisk markør. I modsætning til andre undersøgelser, der viser ingen sammenhæng mellem T2 abnormitet og overlevelse [17], [18], [20], vi rapportere, at denne mængde kan have prognostisk betydning, hvilket understreger vigtigheden af ​​en præcis vurdering af tumor byrde herunder de mest distale tumor celler og ødem fremgår T2 billeder. Vores data tyder på, at i den samtidige TMZ æra, præoperative tumor mængderne på T2 MRI er prognostiske af PFS og OS.

En anden prognostisk faktor i vores undersøgelse var placeringen af ​​tumoren (periventricular vs. ikke-periventricular) . Nylige data antyder en rolle cellerne i subventrikulære zone (SVZ) i GBM stamcelle teori. Vores undersøgelse tyder på, at tumorer i kontakt med SVZ’en (periventrikulære tumorer) har en kortere PFS end de patienter med ikke-periventrikulære tumorer, selv om der var ingen signifikant forskel i OS. Vigtigere er det, der var flere patienter i periventricular gruppe, der kun havde en biopsi som deres kirurgiske procedure. To andre retrospektive studier understøtter en forening med tumorer, der involverer SVZ’en og en nedsat overlevelse [28], [29]. Men i den første undersøgelse, blev kun 58% af patienterne evalueret efter undergår en primær resektion, og kun 27% af patienterne fik TMZ behandling [29]. Den anden undersøgelse kun evalueret 39 samlede patienter, hvoraf ingen har modtaget en GTR [28]. Yderligere undersøgelser konkluderede, at patienter med tumorer støder op til SVZ’en var mere tilbøjelige til at være multifokal ved diagnose og til at have ikke-sammenhængende tumor tilbagefald [30]. Desuden dem med subependymal spredning var faldet overlevelse [31]. Selv om det stadig er ukendt, hvad underliggende biologi adskiller periventrikulære tumorer, vores undersøgelse og andre yde støtte, at periventrikulære tumorer kan være forbundet med et fald i overlevelse, selv når de kontrollerer for omfanget af resektion og brug af temozolomid.

Vores undersøgelse også undersøgt forholdet mellem bevacizumab terapi ved tumor tilbagefald og indledende tumorstørrelse, der viser, at blandt patienter, der fik bevacizumab, kun dem med de mindre GTV1 tumorerne havde en øget samlet overlevelse på 52,3 måneder sammenlignet med 17,5 måneder hos dem med større GTV1 tumorer (som var sammenlignelig til OS af patienter, som ikke modtog bevacizumab ved første gentagelse). Dette antyder, at bevacizumab kan være mere effektive i mindre tumorer, og måske de antiangiogene virkninger er mindre vellykket, når tumoren har nået en vis størrelse. I modsætning til vores resultater, en undersøgelse undersøgte 16 patienter med tilbagevendende GBM og bemærkede, at hyperperfusion volumen blev korreleret med tid til progression, men fandt ingen effekt af tumor volumen på recidiv [32]. Andre undersøgelser har rapporteret anvendelse af avancerede, ikke-konventionelle MRI teknikker til at rapportere svar til bevacizumab i tilbagevendende GBM [33] – [35]. En undersøgelse undersøger patienter med tilbagevendende GBM fandt, at kontrast-styrke volumen set på MRIs taget før bevacizumab indvielse var forbundet med forbedret PFS men ikke OS [36]. De rapporterede, at en forbehandling forhold mellem FLAIR til kontrast-styrke volumen var forbundet med PFS og OS [36]. Vores undersøgelse tyder på, at tumorvolumen set på T2 kan være forbundet med overlevelse. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at afklare, om tumor størrelse kan bruges som en indikator for potentiel respons på bevacizumab, og om dette kan bruges til at vejlede behandlingen beslutninger.

Som konklusion, vores data understøtter tidligere beviser for, at præoperativ tumorstørrelse og tumor placering kan have prognostisk værdi. Endvidere i vores kohorte af patienter mindre præoperativ tumorstørrelse er prædiktiv for forbedret OS når de behandles med bevacizumab. Disse resultater understøtter nuværende translationel forskning udforske den heterogene biologi GBMS og dens indvirkning på behandlingsresultater.