PLoS ONE: Prognostisk Betydningen af ​​cyclin D1 Expression i kolorektal cancer: en meta-analyse af observationsstudier

Abstrakt

Målsætning

cyclin D1 spiller en afgørende rolle i cancer cellecyklusprogression og er overudtrykt i mange humane kræftformer, herunder kolorektal cancer (CRC). Men den prognostiske værdi af cyklin D1 overekspression i kolorektal cancer er modstridende og heterogen. Vi har foretaget en meta-analyse til mere præcist at vurdere dens prognostisk betydning.

Metoder

En omfattende litteratursøgning for relevante undersøgelser offentliggjort op til januar 2014 blev udført ved hjælp af PubMed, EMBASE, og ISI Web of Videnskab. Den samlede hazard ratio (HR) med 95% konfidensintervaller (CI) blev anvendt til at estimere effekterne.

Resultater

22 studier med 4150 CRC patienter blev udvalgt til at vurdere sammenhængen mellem cyclin D1 og samlet overlevelse (OS), sygdomsfri overlevelse (DFS) og klinisk-patologiske parametre. I en random-effects model, viste resultaterne, at cyclin D1 overekspression i CRC var signifikant associeret med både dårlig OS (HR = 0,73, 95% CI: 0,63-0,85,

P

0,001) og DFS ( HR = 0,60, 95% CI: 0,44-0,82,

P

= 0,001). Desuden blev cyklin D1 overekspression signifikant associeret med flere relative ældre patienter (≥ 60 år) (OR 0,62, 95% CI 0,44-0,89,

P

= 0,009), T3,4 tumor invasion (OR 0,70, 95 % CI 0,57-0,85,

P

0,001), N positive (OR 0,75, 95% CI 0,60 til 0,95,

P

= 0,016) og fjernmetastaser (OR 0.60, 95% CI 0,36-0,99,

P

= 0,047) i CRC.

Konklusion

Metaanalysen resultater viste, at cyclin D1 er en ugunstig prognostisk faktor for CRC. Cyclin D1 overekspression kan være forbundet med dårlig klinisk resultat og nogle klinisk-patologiske faktorer som alder, T kategori, N kategori og fjernmetastaser i CRC patienter

Henvisning:. Li Y, Wei J, Xu C, Zhao Z, Du T (2014) Prognostisk Betydningen af ​​cyclin D1 Expression i kolorektal cancer: en meta-analyse af observationelle studier. PLoS ONE 9 (4): e94508. doi: 10,1371 /journal.pone.0094508

Redaktør: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japan

Modtaget: Oktober 14, 2013; Accepteret: 17 marts 2014; Udgivet: 11 April, 2014

Copyright: © 2014 Li et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde var en investigator-ledet undersøgelse. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er den tredje. hyppigste malignitet på verdensplan og den fjerde hyppigste årsag til kræftdødsfald i verden [1]. Forekomsten af ​​CRC i Kina er lavere end i de vestlige lande, men er steget i de senere år, især i mere udviklede områder [2]. Trods udviklingen af ​​kombinerede terapeutiske modaliteter og den langvarige samlet overlevelse (OS) og sygdomsfri overlevelse (DFS) i CRC patienter, CRC er fortsat den næststørste årsag til overordnede kræftdødsfald [3]. Det er værdifuldt at identificere molekylære prædiktive markører for prognosen, hvilket ville være nyttigt i udvælgelsen af ​​terapeutiske strategier og yderligere forbedre patienternes overlevelse for CRC.

Megen opmærksomhed har været fokuseret på inddragelse af cyklin D1 i tumor udvikling og progression [4]. Cyclin D1 er blevet anset for at være et onkogen, som kunne regulere progression fra G1-fasen af ​​cellens cyklus til S-fasen [5]. Som kendt for os, kan evnen hos cyclin D1 at drive cellecyklus frem blokeres af cyclin D1-afhængige kinase (CDK) inhibitorer, såsom p27 og p21. Som vigtige regulatorer af G1 progression skridt i cellecyklussen, er cyclin D1 været mistænkt for at spille en afgørende rolle i processen med carcinogenese og cancer progression [6]. Cyclin D1-ekspression vides at blive opreguleret i en række forskellige tumortyper og forekommer i en tredjedel eller mere af kolorektale cancere [7] – [17]. Mange undersøgelser har evalueret, om cyclin D1 overekspression kan være en prognostisk faktor for overlevelse hos patienter med CRC. Men resultaterne af undersøgelserne er ikke entydige, og ingen er opnået enighed. Bahnassy

et al

. [10] og Maeda

et al

. [9] rapporterede, at cyclin D1-overekspression er blevet forbundet med dårlig prognose, mens Holland

et al

. [11] og Ogino

et al

. [18] drage en konklusion, at det høje niveau af cyklin D1 indikerer god prognose. Enkelte undersøgelser har ikke vist prognostisk værdi cyklin D1 overekspression [8], [12], [19]. Når det kommer til sammenhængen mellem cyclin D1 udtryk og klinisk-patologiske parametre, undersøgelserne var også heterogene [10], [15] – [17], [20] – [25], [46]. Det er nødvendigt at fastslå, om cyclin D1 overekspression er en prognostisk markør i CRC.

I denne meta-analyse, vi indsamlet og kombineret alle støtteberettigede publicerede artikler om forholdet mellem cyclin D1 og overlevelse i CRC. Formålet med vores undersøgelse var at teste den hypotese, at cyclin D1 overekspression ville forudsige de kliniske resultater af patienter med CRC. Derudover blev forholdet mellem cyklin D1-ekspression og klinisk-patologiske parametre undersøgt.

Materialer og metoder

søgestrategi

Vi søgte PubMed, EMBASE og ISI Web of Science til at identificere studier vurdere cyclin D1 som prognostiske faktor hos patienter med CRC. Den øvre grænse data fra januar 2014 blev anvendt, uden nogen nedre dato grænse. Søgningen strategi udført i PubMed kombineret følgende vilkår: (kolorektal ELLER tyktarmen eller endetarmen ELLER colorectum ELLER tyktarmen eller tarm) OG (kræft * ELLER karcinom * ELLER neoplasma * eller tumor * ELLER polyp *) OG (cyclin D1 protein ELLER CCND 1 ELLER cyclin D1 ELLER cyklin-D1) OG (prognosi *) (tabel S1). Søgningen blev begrænset til humane undersøgelser. Den tilsvarende søgning strategi blev anvendt i andre databaser. Sproget i alle publikationer var begrænset til kun engelsk. Titlen og abstract af hver undersøgelse identificeret i søgningen blev scannet for at udelukke eventuelle klart irrelevante. De referencelister for hver identificeret undersøgelse blev også revideret for at identificere de yderligere undersøgelser, der indeholder information om emnet af interesse.

Undersøgelse Valg

Kriterier for en undersøgelse i denne meta-analyse var : (1) at vurdere cyclin D1-ekspression i de primære colorektale cancervæv hjælp immonohistochemistry (IHC) (ikke i metastatisk væv eller slimhinde ved siden af ​​tumor); (2) endepunktet undersøgte var OS, DFS; (3) undersøgelse rapporteret en hazard ratio (HR) anslår med deres konfidensintervaller 95% (CI) eller tilstrækkelige giver mulighed for estimering af HR og 95% CI fra overlevelse dataanalyse; (4) for at blive offentliggjort som en fuld papir på engelsk; (5), når samme forfatter rapporterede resultater fra den samme patientpopulation, blev den seneste rapport eller den mest komplette én inkluderet. Artikler, der ikke kunne identificeres på baggrund af titel og abstract alene blev hentet for fuld-tekst gennemgang. For at bestemme problemet med flere publikationer fra de samme datasæt, kontrolleres vi alle forfatternavne, institutioner er involveret, og tidsrummet for patientrekruttering af artiklerne.

dataudtræk

To forfattere ( Li Y. og Wei J.) uafhængigt revideret hvert støtteberettiget undersøgelse og udtrukne data med en standardiseret protokol (Tekst S1) og foruddefineret dataindsamling formular (Excel ark). Uoverensstemmelser blev løst med tredje forfatter (Du T. G.) gennem diskussion. Information blev omhyggeligt hentet fra den fulde publikationer, herunder følgende: den første forfatter, udgivelsesår, studiested, antal deltagere, farvede mønstre af cyclin D1, valg af cutoff scorer for definitionen af ​​positiv farvning eller farvning intensitet, antistof, der anvendes, antistof arbejder koncentration, varighed af opfølgning, T kategori, N kategori, fjernmetastaser, histologi, og prognostiske udfald af interesse (DFS og /eller OS). Som cutoff værdi for cyklin D1-høj gruppe varieret med forskellige undersøgelser, vi definerede cyclin D1-high udtryk værdier i henhold til de originale artikler. Iscenesættelse af CRC var baseret på UICC klassifikation revideret i 2009 [26]. Tumor differentiering blev gradueret af en patolog ifølge World Health Organization (WHO) klassifikationssystem den. De primære forfattere blev kontaktet for at give yderligere oplysninger, når det er nødvendigt.

Vurdering af Study Kvalitet

To forfattere (Li Y. og Xu CH) uafhængigt vurderet kvaliteten af ​​alle undersøgelser på grundlag af en 9-scores system Newcastle-Ottawa Scale (NOS) [27]. Uoverensstemmelser i scoren blev løst gennem diskussion mellem forfatterne. Hver undersøgelse indgår i meta-analyse blev bedømt på tre brede perspektiver: (1) udvælgelse af grupperne af undersøgelsen (fire punkter, en score hver), (2) sammenligneligheden (ét element, op til to scoringer) og ( 3) konstatering af enten eksponering eller udfald af interesse (tre elementer, en score hver). En score præsenterer en høj kvalitet valg af individuel undersøgelse. I denne 9-scores systemet, studier scorede lig med eller større end 7 blev betragtet som høj kvalitet

Statistiske Metoder

inkluderede studier blev inddelt i to grupper for analyse:. OS og DFS. Til den kvantitative aggregering af overlevelsesresultaterne målte vi indvirkningen af ​​cyclin D1 overekspression på overlevelse af HR mellem de to overlevelse distributioner. HR og 95% konfidensintervaller (CI) blev anvendt til at kombinere som den effektive værdi. Hvis disse statistiske variabler ikke udtrykkeligt har givet i en artikel, blev de estimeret ud fra tilgængelige data ved hjælp af metoder, der indberettes af Tierney og kolleger [28]. Kaplan-Meier kurver blev læst ved hjælp Engauge Digitizer-version 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/), og derefter overlevelsesdata læst fra Kaplan-Meier kurver blev indtastet i regnearket baseret på Tierney [28]. For den samlede analyse af forholdet mellem cyclin D1 overekspression og klinisk-patologiske parametre (alder, tumorstørrelse T kategorien N kategorien fjernmetastaser, histologisk klasse), ELLER og deres 95% CI blev kombineret til dannelse af den effektive værdi. De enkelte HR skøn blev samlet i en oversigt HR ved at bruge DerSimonian og Laird tilfældige-effects metoder rapporteret af Yusuf

et al

. [29]. Den tilfældige effekter model, som ikke kun vægte hver undersøgelse af dens inverse varians, men også omfatter indenfor-og mellem-undersøgelser afvigelser og dermed er som regel mere konservativ, blev valgt. Statistisk vurdering heterogenitet mellem studier blev udført ved anvendelse af en Chi-square heterogenitet statistik baseret

Q

test. I betragtning af den lave test magt, blev signifikansniveauet defineret som

P

0,10. Effekten af ​​heterogenitet blev også kvantificeret ved hjælp af uoverensstemmelse indeks (

jeg

2).

jeg

2 statistik er defineret som den procentdel af den samlede varians på tværs af studierne kan henføres til heterogenitet i stedet chancen [

jeg

2 = (

Q

– df) /

Q

× 100%]. Som en vejledning,

jeg

2 værdier af 25% kan betragtes som “lavt”, værdier på 25-50% kan betragtes som “moderat” og værdier 50% kan betragtes “høj” [30]. For OS, analyser undergruppe blev udført ved behandling (enkelt kirurgi og kirurgi samt chemoradiation), geografiske indstillinger (asiatiske og ikke-asiatiske CRC patienter), prøver (hel vævssnit og væv microarray), farvede mønstre (nukleare, nukleare cytoplasmatisk og enkelt cytoplasmatisk farvning), studie kvalitet (≥7 og 7), studiedesign (kohortestudier og case-kontrol studier). For DFS, analyser undergruppe blev udført af behandling, geografiske indstillinger, farvede mønstre, studiedesign og studie kvalitet.

Vi foretog også følsomhedsanalyse for at vurdere indflydelsen af ​​en enkelt undersøgelse af den samlede effekt skøn ved at udelukke en studere på et tidspunkt. Potentialet for publikationsbias blev vurderet ved hjælp af Begg rang korrelation metode og Egger vægtet regression metoden (

P

0,05 blev betragtet repræsentativt for statistisk signifikant publikationsbias). Den meta-analyse, herunder metan, metainf, og metabias kommando blev udført af Stata 11.0 software (Stata Corp, College Station, TX, USA). En

P Drømmeholdet værdi mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant, medmindre andet er angivet.

Resultater

Søgeresultater og Undersøgelse Karakteristik

I alt 477 potentielt relevante publikationer blev hentet efter de indledende databasesøgninger, og 22 observationsstudier opfyldte kriterierne foruddefinerede inklusion omfatter 4150 patienter til endelig analyse [8] – [10], [13] – [25], [31] – [35] , [47]. På grundlag af fuldtekst gennemgang, vi identificeret 21 undersøgelser [9] – [10], [13] – [25], [31] – [35], [47]. En undersøgelse blev identificeret fra referencelister [8]. En rutediagram af selektionsundersøgelse fremgangsmåde er vist i figur 1. De vigtigste karakteristika for de 22 berettigede undersøgelser er rapporteret i tabel 1. Prøven af ​​de inkluderede studier varierede fra 39 til 602 patienter (median prøvestørrelse, 188,6 patienter) og opfølgningsperiode varierer fra 30 til 107 måneder. Undersøgelserne blev gennemført i 14 lande (Kina, Egypten, Finland, Tyskland, Grækenland, Indien, Japan, Korea, Holland, Norge, Polen, Sverige, Storbritannien og USA) og offentliggjort mellem 1996 og 2013. Blandt de 22 studier, 8 studier (1395 patienter, 33,6%) blev udført i asiatiske befolkningsgrupper [9], [13], [20], [22], [24], [31], [34], [47], og de resterende undersøgelser (2755 patienter, 66,4%) fulgt ikke-asiatiske patienter [8], [10], [14] – [19], [21], [23], [25], [32] – [33], [34 .]

af de 22 studier, 21 studier rapporterede den prognostiske værdi af cyklin D1 udtryk for OS i patienter med kolorektal cancer [8] – [10], [13] – [25 ], [32] – [35], [47]. Vedrørende behandling, kan colorectal cancer behandles med enten kirurgi, strålebehandling, kemoterapi eller en kombination af disse behandlinger. Undersøgelsen kunne klassificeres to undergrupper efter om patienterne fik chemoradiation foruden kirurgisk operation. I undergruppe analyse blev 16 studier behandlet ved en enkelt operation [8] – [10], [14] – [25], [35], mens 5 studier blev behandlet med kirurgi samt chemoradiation behandling [13], [32] – [34], [47]. 7 studier (1346 patienter, 32,7%) blev udført i asiatiske befolkningsgrupper [9], [13], [20], [22], [24], [34], [47], og de resterende 14 studier (2765 patienter , 67,3%) efterfulgt non-asiatiske patienter [8], [10], [14] – [19], [21], [23], [25], [32] – [33], [34]. 17 studier brugte hele vævssnit at opdage cyklin D1-antigen [8] – [10], [13] – [17], [19] – [25], [32] – [33], mens 4 studier anvendte væv microarray [ ,,,0],18], [34] – [35], [47]. Med hensyn til de farvede mønstre, 13 studier opdaget cyclin D1 nuklear cyclin D1 farvning [9], [14], [16], [18] – [20], [22], [23], [25], [32] – [33], [35], [47], 7 studier med kombineret nukleare og cytoplasmatisk cyklin D1 farvning [8], [10], [15], [17], [21], [24], [34], og en undersøgelse med cytoplasmatisk kun [13]. 4 studier blev klassificeret i lav kvalitet gruppe [16], [20], [32], [34], og 17 studier var af høj kvalitet gruppe [8] – [10], [13] – [15], [17] – [19], [21] – [25], [33], [35], [47]. 3 studier var case-kontrol undersøgelser [10], [20], [25] og 18 var prospektive kohorteundersøgelser [8] – [9], [13] – [19], [21] – [24], [32 ] – [35], [47]. DFS blev opnået i ti undersøgelser [9] – [10], [13], [16], [21] – [22], [25], [32] – [33], [35]. I undergruppe analyse defineret af geografiske indstillinger blev 3 studier (299 patienter, 20,6%) udført i asiatiske befolkningsgrupper [9], [13], [22], og 7 studier (1153 patienter, 79,4%) efterfulgt ikke-asiatiske befolkninger [ ,,,0],10], [16], [21], [25], [32] – [33], [35]. Blandt disse studier blev syv behandlet ved en enkelt operation [9] – [10], [16], [21] – [22], [25], [35], mens tre blev gennemgået kirurgi og chemoradiation behandlinger [13], [32] – [33]. Når grupperet efter farvningsmønstrene blev cyklin D1 opdaget af nuklear farvning i 7 undersøgelser [9], [16], [22], [25], [32] – [33], [35], af nuklear og cytoplasmatiske farvning i 2 undersøgelser [10], [21], og ved en enkelt cytoplasmatisk farvning kun i en undersøgelse [13]. Med hensyn til undersøgelsen design, to var case-kontrol undersøgelser [10], [25] og otte var prospektive kohorteundersøgelser [9], [13], [16], [21] – [22], [32] – [33], [35]. Ifølge Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala, blev 2 undersøgelser klassificeret i lav kvalitet gruppe [16], [32] og 8 studier var af høj kvalitet gruppe [9] – [10], [13], [21] – [ ,,,0],22], [25], [33], [35].

metodologiske kvalitet af Studies

for at vurdere kvaliteten af ​​de inkluderede studier, to forfattere (Li Y. og Xu CH ) uafhængigt udtrukne data og vurderet den metodiske kvalitet ved hjælp af Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala. De snesevis af de inkluderede studier varierede den 6.-8 (med et gennemsnit på 7,05), der blev vist i tabel 1. De undersøgelser, der indgår i vores meta-analyse havde moderate eller høje niveauer af metodologisk kvalitet. Tabel S2 opsummerer kvalitet snesevis af hvert stykke kohortestudier og case-control studier.

Kvantitativ syntese

Virkningen af ​​cyclin D1 udtryk på OS af CRC.

Meta analyse af 21 undersøgelser af prognostiske værdi af cyklin D1 udtryk viste, at høj cyclin D1 niveauer blev forbundet med dårlig OS (HR opnået fra tilfældige-effects model: 0,73, 95% CI: 0,63-0,85,

P

0,001), uden væsentlig heterogenitet mellem studier (

jeg

2 = 12,5%,

P

= 0,296) (figur 2). Undergruppe analyse viste, at når grupperet efter geografiske indstillinger af de enkelte studier, den poolede HR asiatiske studier og ikke-asiatiske studier var 0,56 (95% CI: 0,45 til 0,72,

P

0,001, uden væsentlig heterogenitet ) og 0,83 (95% CI: 0,70-0,98,

P

= 0,026, og uden væsentlig heterogenitet), hvilket angiver, at cyclin D1 er en indikator for dårlig OS både i asiatiske patienter og ikke-asiatiske patienter ( tabel 2). Cyclin D1 overekspression var relateret markant med dårlig OS i kolorektal cancer patienter behandlet ved en enkelt operation (HR: 0,77, 95% CI: 0,63-0,93,

P

= 0,006) og kirurgi samt chemoradiation (HR: 0,63 , 95% CI: 0,48-0,83,

P

= 0,001), uden væsentlig heterogenitet mellem studier. Patienter med høj cyclin D1-ekspression baseret på hele vævssnit syntes at have dårligere OS end dem med cyciln D1 lav ekspression gruppe (HR: 0,79, 95% CI: 0,64-0,98,

P

= 0,032, og

jeg

2 = 18,9%,

P

= 0,233 for heterogenitet). Cyclin D1 overekspression opdaget af væv microarray var også forbundet med en dårligere OS (HR: 0,64, 95% CI: 0,53-0,79,

P

0,001, uden væsentlig heterogenitet). Når grupperet efter farvede mønstre, cyklin D1 overekspression haft betydelig indvirkning på OS med nukleare farvning (HR: 0,68, 95% CI: 0,57-0,81,

P

0,001, uden væsentlig heterogenitet), men ikke for nuklear kombinere med cytoplasmatisk farvning (HR: 0,79, 95% CI: 0,57-1,10,

P

= 0,159,

jeg

2 = 51,2%,

P

= 0,056 for heterogenitet) eller kun cytoplasmatisk farvning (HR: 0,96, 95% CI: 0,41-2,27,

P

= 0,922). Undergruppe analyse af undersøgelsen design foreslået, at cyclin D1 overekspression forudsagde dårlig OS i både case-kontrol studier (HR: 0,57, 95% CI: 0,35-0,94,

P

= 0,028, uden væsentlig heterogenitet) og prospektive kohorteundersøgelser (HR: 0,75, 95% CI: 0,64-0,89,

P

= 0,001,

i

2

= 17,8%,

P

= 0,241 for heterogenitet) . Undersøgelsen kvalitet undergruppe analyse viste en signifikant sammenhæng mellem cyklin D1 overekspression og dårlig OS, som blev udstillet i både lav kvalitet undersøgelser (HR: 0,60, 95% CI: 0,44-0,81,

P

= 0,001, uden betydelig heterogenitet) og af høj kvalitet studier (HR: 0,77, 95% CI: 0,65 til 0,91,

P

= 0,002,

I

2

= 9,7%,

P

= 0,341 for heterogenitet).

Vandrette linjer repræsenterer 95% CI. Hver boks repræsenterer HR punktestimat, og dens område er proportional med vægten af ​​undersøgelsen. Diamanten (og stiplede linie) repræsenterer den samlede oversigt skøn med CI repræsenteret af dens bredde. Den ubrudte lodrette linje angiver null værdi (HR = 1).

cyclin D1 udtryk og DFS i CRC.

Meta-analyse af 10 undersøgelser viste, at høj cyklin D1-ekspression blev forbundet med dårlig DFS i kolorektale kræftpatienter (HR: 0,60, 95% CI: 0,44-0,82,

P

= 0,001, og

jeg

2 = 23,7%,

P

= 0,225 for heterogenitet) (Figur 3). Når grupperet efter geografiske indstillinger, den poolede HR asiatiske studier og ikke-asiatiske studier var 0,41 (95% CI: fra 0,24 til 0,72,

P

= 0,002, uden væsentlig heterogenitet) og 0,67 (95% CI: 0,46-0,98,

P

= 0,041, og

jeg

2 = 32,7%,

P

= 0,178 for heterogenitet), henholdsvis (tabel 2). Resultaterne viste, at cyclin D1 overekspression markant blev forbundet med dårlig DFS i både asiatiske og ikke-asiatiske CRC patienter. En begrænsning af analysen til undersøgelser, behandles ved en enkelt operation (HR: 0,69, 95% CI: 0,51 til 0,92,

P

= 0,011, og

jeg

2 = 8,5%,

P

= 0,364 for heterogenitet) og kirurgi samt chemoradiation undergrupper (HR: 0,33, 95% CI: 0,17-0,63,

P

= 0,001, uden væsentlig heterogenitet) også vist forskellen i DFS mellem cyclin D1-høj og lav niveau grupper. Når grupperet efter farvede mønstre, cyklin D1 overekspression haft betydelig indvirkning på DFS med kun nukleare farvning (HR: 0,54, 95% CI: 0,38-0,77,

P

= 0,001,

jeg

2

= 21,7%,

P

= 0,264 for heterogenitet), men ikke for nuklear og cytoplasmatisk farvning (HR: 1,00, 95% CI: 0,57-1,77,

P

= 0,997, uden betydelig heterogenitet) og enkelt cytoplasmatisk farvning (HR: 0,46, 95% CI: 0,18-1,18,

P

= 0,107). Desuden undergruppe analyse viste, at signifikant sammenhæng mellem cyklin D1 overekspression og værre DFS i prospektive kohortestudier (HR: 0,57, 95% CI: 0,39-0,83,

P

= 0,004,

I

2

= 39,3%,

P

= 0,117 for heterogenitet), men ikke i case-kontrol studier (HR: 0,72, 95% CI: 0,37-1,40,

P

= 0,329, uden signifikant heterogenitet). Undersøgelsen kvalitet undergruppe analyse vist, at en betydelig sammenhæng mellem højt niveau cyklin D1 og fattige DFS i høj kvalitet studier (HR: 0,61, 95% CI: 0,46-0,82,

P

= 0,001,

I

2

= 6,1%,

P

= 0,383 for heterogenitet), men ikke i undersøgelser af lav kvalitet (HR: 0,52, 95% CI: 0,12-2,24,

P

= 0,381 ,

i

2

= 77,0%,

P

= 0,037 for heterogenitet).

cyclin D1 udtryk og klinisk-patologiske parametre.

Sammenhængen mellem cyclin D1 og flere klinisk-patologiske parametre blev illustreret i figur S1, S2, S3, S4, S5, og S6. Elleve studier rapporteret data om sammenhængen mellem cyklin D1 udtryk og kolorektal cancer patienternes alder [13] – [14], [17], [20], [22], [24], [31] – [32], [ ,,,0],34] – [35], [47]. Den poolede OR var 0,62 (95% CI: 0,44-0,89,

P

= 0,009), hvilket tyder på ældre patienter (≥ 60 år) havde signifikant højere cyklin D1 udtryk end yngre patienter ( 60 år) (tabel 3). Desuden rapporterede seks undersøgelser data om tumorstørrelse [10], [20], [22], [24], [35], [47], rapporterede data på T kategori seksten undersøgelser [8] – [10], [14 ] – [15], [17] – [18], [20] – [22], [24] – [25], [31], [34] – [35], [47], rapporterede fjorten undersøgelser data på N kategori [9] – [10], [14] – [15], [20] – [25], [31], [34] – [35], [47], rapporterede ni studier data om fjernmetastaser [14], [20], [22] – [25], [31], [34], [47], rapporterede atten studier data om histologi og deres forhold til cyklin D1 udtryk [8] – [10], [ ,,,0],13] – [15], [17] – [18], [20] – [24], [31] – [32], [34] – [35], [47]. Da data blev samlet, var der signifikant sammenhæng mellem høj cyklin D1 udtryk og de klinisk-patologiske parametre undtagen tumor størrelse og histologi. Konkret samlet ELLER var som følger: 0,64 (0,35-1,16,

P

= 0,139) for tumorstørrelse ( 5 cm vs. ≥5 cm), 0,70 (0,57-0,85,

P

0,001) for T kategori (T1,2 vs. T3,4), 0,75 (0,60-0,95,

P

= 0,016) for N kategori (negativ vs. positiv), 0,60 (0,36 -0,99,

P

= 0,047) for fjernmetastaser (M0 vs. M1), 0,87 (0,71-1,07,

P

= 0,178) til histologi (Nå, moderat vs dårlig).

følsomhedsanalyser

for at teste robustheden af ​​association mellem cyklin D1 udtryk og overlevelse udfald (OS og DFS) og karakterisere mulige kilder til statistisk heterogenitet, følsomhedsanalyser udført ved at udelukke undersøgelser én ad gangen og analysere homogeniteten og effektstørrelse for alle resten undersøgelser. Følsomhed analyser indikerer, at nogen væsentlig variation i kombineret HR ved at udelukke nogen af ​​undersøgelsen, bekræfter stabiliteten af ​​de nuværende resultater (figur 4 og figur 5).

Offentliggørelse skævhed

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at undersøge publikationsbias af de støtteberettigede undersøgelser af resumé OS og DFS. Formen af ​​tragten plot viste ingen tegn på åbenlys asymmetri. Så Egger test blev brugt til at tilvejebringe statistiske beviser for tragt plot symmetri. Tyve én og ti studier, der undersøger cyclin D1 overekspression på OS og DFS gav en Egger test score på

P

= 0,886 og

P

= 0,260, hvilket indikerer fraværet af publikationsbias i undersøgelserne (figur 6 og figur 7).

diskussion

for nylig har opmærksomheden blevet henledt på en meta-analytisk niveau på prognostisk markør. Potentielle roller cyklin D1 overekspression er blevet formodet i forskellige typer af kræft, herunder CRC. Zhao

et al

. [36] og Xu

et al

. [37] viste, at cyclin D1 overekspression var forbundet med værste klinisk-patologiske træk og prognose for esophageal pladecellecarcinom og ER-positiv brystkræft. Cyclin D1 overekspression er blevet rapporteret at forekomme i 40-70% af kolorektale tumorer [7], [11], [12], [38] – [40], [47]. På trods af en veletableret rolle cyklin D1 i cellecyklusprogression, har tidligere data om cyclin D1 og klinisk resultat i kolorektal cancer været modstridende. Tilstedeværelsen af ​​både væsentlige og ikke-signifikante undersøgelser vedrørende betydningen af ​​cyklin D1 overekspression i CRC gjort det nødvendigt at foretage en kvantitativ sammenlægning af overlevelse resultater.

Så vidt vi ved, er dette den første meta-analyse på sammenhængen mellem cyklin D1 udtryk og OS, DFS og clincopathological parametre i CRC. Den nuværende metaanalyse har kombineret 22 publikationer, herunder 4150 patienter at give statistik, der angiver cyklin D1 udtryk er signifikant associeret med CRC patienter OS og DFS. Undergruppe analyse viste, at høj cyklin D1 udtryk væsentligt var relateret med dårlig OS i CRC behandlet ved en enkelt operation og kirurgi samt chemoradiation. Cyclin D1 overekspression var også signifikant relateret til dårlig OS i asiatiske og ikke-asiatiske CRC patienter. Desuden var høj cyklin D1 udtryk opdaget af hele vævssnit og væv microarray forbundet med dårlig OS i CRC patienter. Cyclin D1 overekspression baseret på det nukleare farvning blev relateret til en dårlig OS i CRC patienter. I studie kvalitet undergruppe analyse, både den lave kvalitet og undersøgelser af høj kvalitet viste, at cyclin D1 overexpresssion havde en dårligere OS. Der var også signifikant sammenhæng mellem cyclin D1-høj grupper og dårlig OS i case-kontrol-undersøgelser og prospektive kohortestudier. Desuden blev cyclin D1 overekspression relateret betydeligt med dårlig DFS ikke kun hos patienter, som fik kirurgi, men også hos patienter, som fik kirurgi og chemoradiation terapier. Høj cyclin D1-ekspression blev også forbundet med dårlige DFS i både asiatiske og ikke-asiatiske patienter. Høj cyklin D1 udtryk baseret på nuklear farvning blev forbundet med en dårlig DFS i CRC patienter. I studie design undergruppe analyse, var der signifikant sammenhæng mellem cyklin D1 overekspression og fattige DFS i prospektive kohortestudier, men ikke i case-kontrol-studier. En væsentlig relation blev også fundet mellem cyclin D1 højt niveau og dårlig DFS i undersøgelser af høj kvalitet, men ikke i studier af lav kvalitet. Desuden blev cyklin D1 høj ekspression relateret til mere ældre patienter (≥ 60 år), T3,4 kategori, N positive, fjerne metastase patienter.

Tre mønstre af cyklin D1 udtryk ved immunhistokemisk metode var blevet fundet i CRC prøver. Tidligere undersøgelser rapporteret, at der eksisterede forskelle i nukleare cyclin D1 overekspression for tarmkræft (11-30%) [7], [9], [41]. Cytoplasmatisk cyclin D1-ekspression har vist sig at være fælles i ikke-lille lungecancer [42]. Lucas

et al

. foreslog, at intracellulær lokalisering af cyclin D1 ændres under udvikling gennem cellecyklussen og fra G1-S overgangen proteinet bliver mere opløseligt, hvilket afspejler tabet af nukleare cyclin D1-proteiner som del årsag til cytoplasmatisk cyclin D1 [43]. Arber

et al

. fandt, at cytoplasmatisk lokalisering af cyclin D1 formentlig ikke skyldes udsivning af protein fra kernen, eftersom cytoplasmatisk farvning blev observeret i det totale fravær af nucleus farvning [7]. Bhatavdekar

et al

. viste, at cyclin D1-antigen blev påvist i cytoplasmaet af de kolorektale celler [13]. Andre undersøgelser vurderede cyclin D1 udtryk kun i kerner [9], [14], [16], [18] – [20], [22], [23], [25], [32] – [33], [35], [47]. Ikke desto mindre nogle undersøgelser viste, at cyclin D1 kunne påvises både i kerner og cytoplasma i CRC [8], [10], [15], [17], [21], [24], [34]. Nærværende resultater antydede, at kun kernefarvning mønstre af cyclin D1 overekspression blev korreleret med OS og DFS i CRC patienter. Således er behov for store prospektive undersøgelser tager kombinationer af tre farvningsmønstre at evaluere OS og DFS i CRC patienter til konti.

cyklin D1 er den signifikante prognostisk faktor til forudsigelse CRC patienternes overlevelse. Imidlertid blev co-ekspression af cyclin D1, p21, PCNA og p53 tidligere observeret i en undergruppe af patientpopulationen [44]; Co-ekspressionen af ​​cyklin D1, p21 og PCNA blev bidraget til den rolle, cyklin D1 for tumor spredning, mens p53 omvendt var forbundet med cyclin D1 niveauet, hvilket tyder på, at overekspression p53 protein handler at hæmme cellulær proliferation [45].