PLoS ONE: En patientcentreret Metode der forbedrer nøjagtigheden af ​​Prognostiske Forudsigelser i kræft

er afgørende for en effektiv styring af kræftpatienter

Abstrakte

Individualiseret tilgange til prognose. Vi udviklede en metode til at tildele individualiserede 5-årige sygdomsspecifikke død sandsynligheder til 1.222 patienter med modermærkekræft og til 1.225 patienter med brystkræft. For hver kræft, blev tre risikogrupper undergrupper identificeret ved stratificere patienter i henhold til indledende fase, og forudsigelse sandsynligheder blev genereret ud fra de faktorer mest tæt knyttet til 5-års sygdomsspecifikke død. Separate undergruppe sandsynligheder lagt sammen til en enkelt sammensat indeks, og dens prædiktive effekt blev vurderet af flere foranstaltninger, herunder området (AUC) under sin receiver opererer karakteristik (ROC) kurve. Patienten-centreret metode opnåede en AUC på 0,867 i forudsigelsen af ​​5-års sygdomsspecifikke død sammenlignet med 0,787 bruge iscenesættelse klassifikation AJCC alene. Når de anvendes til brystkræftpatienter, det opnåede et AUC på 0,907 sammenlignet med 0,802 bruge iscenesættelse klassifikation AJCC alene. En prognostisk algoritme fremstillet af en tilfældigt valgt træning delprøve på 800 melanompatienter bevarede 92,5% af sin prognostisk effekt (som målt ved AUC), når den samme algoritme blev påført en validering delprøve indeholdende de resterende patienter. Endelig skræddersyet prognostiske tilgang forbedret identifikation af højrisiko-kandidater til adjuverende behandling i melanom. Disse resultater beskriver en ny patientcentreret prognostiske metode med forbedret forudsigende effekt sammenlignet med AJCC fase alene i to forskellige maligniteter trukket fra to adskilte populationer

Henvisning:. Kashani-Sabet M, Sagebiel RW, Joensuu H, Miller JR III (2013) En patientcentreret Metode der forbedrer nøjagtigheden af ​​Prognostiske Forudsigelser i Cancer. PLoS ONE 8 (2): e56435. doi: 10,1371 /journal.pone.0056435

Redaktør: Soheil S. Dadras, University of Connecticut Health Center, USA

Modtaget: August 16, 2012; Accepteret: 10. januar, 2013; Publiceret: 27 feb 2013

Copyright: © 2013 Kashani-Sabet et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af USA Public Health service Tilskud CA114337 og CA122947 (til MKS). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Mohammed Kashani-Sabet ejer lager i Melanom Diagnostics, Inc., og James R. Miller III har ejerandel i MDMS, LLC. Der er yderligere ingen patenter, produkter i udvikling eller markedsførte produkter til at erklære. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer, som beskrevet online i vejledningen for forfattere.

Introduktion

Kunsten at prognosen har en lang historie, som læger har forsøgt at forstå den kliniske adfærd sygdom. Gamle egyptere skønnede patient overlevelse for at nå frem til en indledende afslutning af enten “en patient, jeg vil behandle” eller “en patient ikke at blive behandlet” (tidligere med en chance for at helbrede og sidstnævnte menes at være uhelbredelig). For nylig er prognostiske modeller blevet udviklet ved hjælp af edb analyser af store databaser af patienter med almindeligt optaget faktorer for at forudsige udfaldet. I sådanne faktor-centreret analyser, er resultaterne som regel angives i relative risici, odds ratio og P-værdier er forbundet med hver faktor. I rige kræft, er mellemstationer klassifikationer udviklet sig fra disse prognostiske analyser og udgør det primære middel til at forudsige patienternes resultater og for at gøre behandlingen beslutninger. De er imidlertid ikke rutinemæssigt produkterne af patientcentrerede analyser. Tildeling af en 5-års overlevelse sandsynlighed til en gruppe patienter i en bestemt fase af en given malignitet er ikke det samme som at give en særskilt skræddersyet prognostisk sandsynlighed for hver enkelt patient.

Patient-centreret analyser tage en anden tilgang . Prognostiske konklusioner er angivet i form af en individuel patients sandsynlighed for at opleve og /eller den tid, der kræves for at opleve nogle fremtrædende begivenhed, såsom tilbagefald eller død. Prognostiske faktorer hjælper til at bestemme disse sandsynligheder og forløbet tid, men de faktorer, selv, er ikke det primære fokus i analyserne. Patient-centreret succes foranstaltninger skal afspejle nøjagtigheden af ​​individuelle probabilistiske forudsigelser snarere end den relative styrke af de prognostiske faktorer. Desuden skal patient-centrerede prognoser identificere og udnytte de mest relevante faktorer, der kan køre kliniske beslutninger for den enkelte patient. Risikoen for progression eller død kan bedst forudsiges ved at behandle faktorer ud over dem indarbejdet i iscenesættelse klassificering og ved at analysere tilgængelige prognostiske faktorer på specifikt nye måder. I dette manuskript, udviklede vi en patientcentreret prognostiske metode og anvendt det til etablerede databaser med melanom og brystkræftpatienter at bestemme dens prædiktive nøjagtighed, når der sammenlignes med at forudsige udelukkende på grundlag af indledende fase.

Materialer og Metoder

Etik Statement

Denne prognostisk analyse blev godkendt af de institutionelle anmeldelse bestyrelser på University of California, San Francisco, og på California Pacific Medical center. Analysen var baseret på et diagram gennemgang af størstedelen af ​​patienterne indgået datasættene. Det blev derfor anset for minimal risiko ved disse review-udvalg, og informeret samtykke ikke var påkrævet. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra de patienter, hvis væv blev testet som en del af analysen. Disse procedurer blev godkendt af de førnævnte institutionelle anmeldelse boards.

studiepopulationer

Vi oparbejdet en kohorte af 1.222 amerikanske patienter, diagnosticeret med primær kutan melanom mellem 1971 og 2006, hvis demografiske sammensætning vises i tabel S1. Middelværdien og median opfølgende tider var 7,93 år og 7,44 år, hhv.

Desuden havde vi adgang til en tidligere beskrevet [1] datasæt af 1.225 brystkræftpatienter fra Turku, Finland, med en gennemsnitlig og median opfølgning på 9.97 og 8,5 år, hhv. Den demografiske sammensætning af brystkræft kohorte vises i tabel S2.

Analyse af prognostiske faktorer

melanom.

Femten prognostiske faktorer blev registreret på tidspunktet for diagnose af primær kutan melanom og fordeles i to prognostiske faktor grupper. Den første faktor gruppe omfattede seks faktorer, herunder tre histologiske faktorer indarbejdet i den nuværende AJCC staging klassificering (dvs. tumor tykkelse, sårdannelse, og mitotisk sats) [2], og tre kliniske faktorer indgår i analyser af AJCC melanom iscenesættelse udvalg (dvs. , alder, køn og tumorstedet) [3], [4]. De følgende ni histologiske faktorer blev medtaget i en anden faktor gruppe: histologisk subtype, Clark niveau, tilstedeværelse eller fravær af mikrosatellitter, vaskulære komplikationer, regression, graden af ​​tumorvaskularitet niveau af tumorinfiltrerende lymfocytter, antallet af positive lymfeknuder, og inden -subgroup indledende AJCC fase. Den potentielle prognostisk betydning af disse faktorer er tidligere revideret [5]. Den måde, hvorpå disse yderligere prognostiske faktorer blev defineres, måles og kodet blev beskrevet tidligere [6], [7].

prognostiske effekt af ni molekylære faktorer (NCOA3, SPP1, RGS1, WNT2, FN1, ARPC2, PHIP, POU5, og p65 subunit af NF-KB), der udgør en tredje faktor gruppe, blev undersøgt i væv fra 375 af de 1.222 melanom patienter, der anvender immunhistokemisk analyse. Den individuelle rolle i flere af disse markører i melanom progression, herunder de metoder, der bruges til immunhistokemisk farvning og scoring, er tidligere beskrevet [8] – [11]. Den prognostiske betydning af flere af disse molekylære faktorer er blevet valideret i andre væv sæt eller andre efterforskere [10], [12] -. [14].

Breast Cancer

Vi udførte en lignende analyse i vores kohorte af 1.225 brystkræftpatienter. De tilgængelige prognostiske faktorer blev inddelt i følgende tre grupper: Den første faktor gruppe omfattede patientens alder, anatomiske placering af den primære tumor i brystet, størrelsen af ​​den primære tumor langs dens længste dimension (i millimeter), mitotisk tæller, og ulceration af den primære tumor. Den anden faktor gruppe bestod af følgende tolv faktorer: primær tumor type (duktale eller luftrør), tumor kvalitet, nekrose, tubulus dannelse, nuklear pleomorphism, inflammation, østrogen receptor niveau (fmol./mg.), Progesteron receptor niveau (fmol. /mg.), bilaterality, T skalaværdi, N skalaværdi, og M skalaværdi. Den tredje faktor gruppe bestod af følgende to faktorer:. Strålebehandling (ja eller nej), og typen af ​​adjuverende behandling, hvis nogen

Statistisk analyse

At udvikle en patientcentreret prognostisk algoritme for sygdomsspecifikke død inden for 5 år efter diagnosen, både 1222 melanom og 1.225 brystkræftpatienter blev først stratificeret i tre risikogrupper-definerede undergrupper baseret på AJCC scenen på diagnose, hvis de er tilgængelige, eller T, N, og /eller M fase . I melanom kohorte, dette resulterede i en lav-risiko undergruppe indeholder 503 patienter, en mellemliggende risiko undergruppe indeholder 423 patienter, og en høj-risiko undergruppe indeholder 296 patienter. I brystkræft kohorte, lav risiko undergruppe omfattede 552 patienter, den mellemliggende undergruppe omfattede 387 patienter, og den høje risiko undergruppe inkluderet 286 patienter. Stratificering begge prøver i disse tre undergrupper tjente til at opretholde en tilstrækkelig undergruppe størrelser til at støtte stabile statistiske skøn, samtidig med at den rangorden af ​​5-års overlevelsesraten for trin iboende i hver kohorte.

Derefter blev hver prognostisk faktor forvandlet separat inden for hver risiko undergruppe via Scale Partitionering og mellemrum Algorithm (SPSA) til et tilsvarende univariat Impact Afspejler Index (UIRI), som beskrevet i Methods S1.

for hver af de ni prognostiske faktor gruppe og patient undergruppe kombinationer risiko, en individualiseret prognostisk algoritme blev udviklet (beskrevet i Methods S1). Algoritmen er baseret på den logistiske regressionsanalyse, hvis afhængige variabel var erfaring eller manglende erfaring med sygdomsspecifikke død inden for fem år efter diagnosen, og hvis uafhængige variabler var UIRI beregnede værdier for risikofaktorer og patient undergruppe udgør den kombination. Et sammensat prognostisk algoritme blev derefter konstrueret ved at sammenlægge de logistiske regression udgangene fra de tre risikogrupper undergrupper patient, når alle risikofaktorer (dvs. deres UIRI værdier) blev anvendt som uafhængige variable i regressionen.

prognostisk effekt af den sammensatte algoritme blev vurderet ved hjælp af tre foranstaltninger: AUC genereret af en modtager opererer karakteristik (ROC) analyse; dens gennemsnitlige individuelle probabilistisk forudsigelse fejl; og dens minimalt opnåelige misklassifikation sats (de to sidstnævnte er defineret i Methods S1). Alle rapporterede P-værdier er tosidet.

Resultater

At udvikle en patientcentreret tilgang, vi analyserede en kohorte af 1.222 patienter med primær kutan melanom (tabel S1) og en separat kohorte af 1.225 patienter med brystkræft (tabel S2).

en skræddersyet Prognostisk Model for melanom

i første omgang, vi stratificeret vores melanom kohorte, primært baseret på indledende fase, i tre patient undergrupper. Den lave risiko undergruppe havde en 94,6% 5-års sygdomsspecifikke overlevelse (DSS), den mellemliggende risiko undergruppe havde en 75,4% 5-års DSS, og den høje risiko undergruppe havde en 49,3% 5-års DSS. De tre undergrupper havde signifikant forskellige overlevelsesegenskaber, når vurderet af 5-års DSS (Kruskal-Wallis test korrigeret for bundne observationer, P 0,001) og ved Kaplan-Meier analyse (Log-rank test, P. 0,001, Fig 1A) .

Panel B. Kaplan-Meier analyse af DSS ved prognostisk undergruppe i brystkræft kohorte.

for hver prognostiske faktor gruppe og patient undergruppe vi udviklet en separat prognostisk algoritme, der bedst forudsagde 5-års sygdomsspecifikke død. Separate algoritmer blev lagt sammen til en enkelt, sammensat algoritme for hver risiko undergruppe. Hver sammensatte algoritme frembragte en tilsvarende sammensat prognostisk indeks. Værdier af dette indeks var individuelle sandsynligheder af 5-års sygdomsspecifikke død tildelt af den sammensatte prognostisk algoritme til hver patient. Under en ROC-analyse, det sammensatte indeks genererede en AUC på 0,867 (fig. 2A). Det var i stand til at forudsige korrekt 84,0% af de 5-årige sygdomsspecifikke begivenheder, hvilket resulterer i en forkert klassifikation på 16,0%.

Panel B. ROC plots af 5-års brystcancer-specifikke dødsfald sandsynligheder anslået af forskellige logistiske regressionsanalyser. I hvert panel, kurve 1 repræsenterer ROC plot hjælp indledende AJCC fase (Ustratificerede), kurve 2 ROC plot stratificeret af AJCC scenen, og kurve 3 ROC plot bestemt af det sammensatte vægtet indeks.

vi sammenlignede den prognostiske effekt af det sammensatte indeks med flere andre prognostiske metoder. Oprindeligt vurderede vi de seks rutinemæssigt tilgængelige prognostiske faktorer ved vurdering af individuelle sandsynligheder af 5-års sygdomsspecifikke dødsfald fra en multipel logistisk regression af disse faktorer. Dette gav en AUC på 0,762, og en misklassifikation sats på 21,2% (Tabel 1).

Næste, vi udførte en dummy-variabel logistisk regression ved hjælp AJCC etape, alene, at tildele 5-års sygdom -specifikke død sandsynligheder i vores melanom prøve og fastlagt sin prognostisk effekt. Denne analyse gav en AUC på 0,787 (fig 2A og tabel 1). Og reduceret gennemsnitlige absolutte probabilistisk forudsigelse fejl (matchede-par T-test, P 0.001, tabel 1).

Så vi medtaget seks prognostiske faktorer og brugte indledende AJCC fase at stratificere de 1.222 patienter i de tre risikogrupper undergrupper. De enkelte sandsynlighed skøn genereret af multipel logistisk regression analyser for hver undergruppe blev fusioneret, hvilket resulterede i en AUC på 0,823, og yderligere reduceret gennemsnitlige absolutte probabilistisk fejl (matchede-par T-test, P 0,001, tabel 1).

Vi derefter indarbejdet de atten yderligere prognostiske faktorer og dannede den sammensatte algoritme beskrevet ovenfor at generere den endelige prognostisk indeks. Styrkelse af modellen på disse måder øgede AUC til 0,867 og reduceret den gennemsnitlige absolutte probabilistisk fejl yderligere (matchede-par T-test, P. 0,001, figur 2A og tabel 1)

Vi konstruerede derefter et separat. vægtet indeks designet til at afspejle den relative prædiktiv styrke af hver prognostisk faktor i hver risiko undergruppe (tabel S3). Således tumor tykkelse, mitotisk sats, tumorvaskularitet, RGS1 udtryk niveau, og FN1 ekspressionsniveauet var ensartet potente prædiktorer, med positive vægte i alle tre undergrupper.

en skræddersyet Prognostisk Model for brystkræft

Vi brugte samme procedure for at udvikle personlige forudsigelser af 5-års DSS for brystkræftpatienter, ved hjælp af data fra vores kohorte af 1.225 patienter. Vi stratificeret den samlede kohorte i tre risikogrupper undergrupper baseret på de AJCC mellemstationer kriterier for brystkræft. Den lave risiko undergruppe havde en 88,6% 5-års DSS, den mellemliggende risiko undergruppe havde en 60,2% 5-års DSS, og den høje risiko undergruppe havde en 19,9% 5-års DSS. De tre prognostiske undergrupper havde signifikant forskellige overlevelsesegenskaber, når vurderet af 5-års DSS (Kruskal-Wallis test korrigeret for bundne observationer, P 0,001) og ved Kaplan-Meier analyse (Log-rank test, P. 0,001, Fig 1B ).

Anvendelse af patienten i centrum tilgang til brystkræftpatienter genereret en AUC på 0,907 (fig. 2B). Den endelige sammensatte prognostisk indeks udviklet til brystcancer kunne forudsige korrekt 84,1% af de 5-årige sygdomsspecifikke dødsfald, hvilket resulterer i en forkert klassifikation på 15,9%.

Den oprindelige faktor-centreret analyse bestod af fem prognostiske faktorer, der var så sammenlignelige som muligt til de faktorer, der anvendes i melanom analyse (bortset fra køn, da alle patienter var kvinder). Ved at kombinere disse faktorer via logistisk regression og udvikle et individuelt tilpasset sandsynlighed for 5-års sygdomsspecifikke død resulterede i en AUC på 0,743 (tabel 2).

Næste, vi udførte en dummy-variabel logistisk regression hjælp AJCC etape, alene, at tildele 5 års sygdomsspecifikke død sandsynligheder på grund af brystkræft og fastlagt sin prognostisk effekt. Denne analyse gav en AUC på 0,802 (figur 2B.) Og reduceret gennemsnitlig absolut probabilistisk forudsigelse fejl (matchede-par T-test, P 0,001, tabel 2).

Vi derefter stratificeret kohorten ved hjælp af tre prognostiske undergrupper med tydelig DSS. De enkelte sandsynlighed skøn genereret af multipel logistisk regression analyser for hver undergruppe blev fusioneret, hvilket resulterede i en AUC på 0.880 og en yderligere reduceret gennemsnitlig absolut probabilistisk fejl (matchede-par T-test, P 0,001, tabel 2).

Endelig har vi indarbejdet fjorten yderligere prognostiske faktorer og dannede den sammensatte algoritme beskrevet tidligere at generere den endelige prognostisk indeks. Denne procedure øgede AUC til 0,907 og reduceret den gennemsnitlige absolutte probabilistisk fejl (matchede-par T-test, P 363 patienter identificeret ved begge kriterier (gruppe 2); og 129 patienter kun identificeret ved vores metode (gruppe 3). Deres overlevelse blev analyseret under anvendelse Kaplan-Meier-analyse. Ud fra følgende betragtninger DSS af gruppe 2 og 3 ikke var signifikant forskellig, blev DSS af gruppe 1 betydeligt længere sammenlignet med enten gruppe 2 eller 3 af (figur 3, log-rank test, P. 0,001).

diskussion

i dette manuskript, beskriver vi en patient-centreret metode til at bestemme prognosen er forbundet med to almindelige og potentielt dødelige kræftformer. Vi viser, at brugen af ​​denne fremgangsmåde resulterer i betydelige forbedringer i forhold til brugen af ​​standard prognostiske metoder, når prædiktive effekt måles ved hjælp af AUC, probabilistiske forudsigelsesfejl, og misklassifikation satser i forudsigelsen af ​​5-års død på grund af melanom eller brystkræft.

Brug af vores skræddersyede prognostisk tilgang resulterede i AUC stigninger i forudsige både 5-årige kræft-specifikke dødsfald. Vi viser også, at brugen af ​​denne metode resulterer i forbedret identifikation af højrisiko-kandidater til adjuverende behandling i melanom

Vi opnåede disse forbedringer:. (I) ved først lagdeling patienter i separate risikogrupper efter indledende fase og inden da udføre analyser, hver for sig, for hver gruppe; (Ii) ved præ-konvertere alle prognostiske faktorer i sammenligneligt kalibrerede indeks (UIRIs); (Iii) ved at håndtere manglende observationer på en måde, der ikke kræver at fjerne patienter med sparsomme data fra analysen; og (iv) ved at indarbejde yderligere prognostiske faktorer ikke rutinemæssigt fanget i mellemstationer ordninger, ved hjælp af disse samme tre metodiske enheder.

Desuden er vores patient-centreret tilgang er forskellig fra traditionel prognostisk analyser i en række andre måder. Traditionelle analyser typisk fokusere på den relative prognostiske styrken af ​​forskellige faktorer ved hjælp af multivariat Cox eller logistisk regression. Alligevel besidder uafhængig statistisk signifikans garanterer ikke, at en faktor vil være prognostisk nyttigt for den enkelte patient [18]. Desuden rastende ordninger giver typisk en overlevelse skøn over en defineret tidsperiode (fx 5- eller 10-års overlevelse) for alle patienter i et særskilt underbordets af kræft. Derimod vores tilgang konverterer prognostisk output til skræddersyede individuelle sandsynligheder for nogle iøjnefaldende begivenhed, såsom 5-års sygdomsspecifikke død. Dette er essensen af ​​patientorienteret tilgang. Den fokuserer på individuelle resultater patient frem for på den komparative styrke af specifikke prognostiske faktorer. Desuden genererer en separat sandsynlighed for 5-års sygdomsspecifikke dødsfald for hver enkelt patient. Det repræsenterer et skift i fokus fra de specifikke prognostiske faktorer i visse undergrupper af patienter til de enkelte udfald patient. Mens den rolle, som prognostiske faktorer spiller fortsat afgørende, de faktorer, nu tjene som grundlag for individuelt tilpasset patientens sandsynligheder beregnes. Prognostiske faktorer er ikke længere i fokus i analysen i form af hvilke endelige konklusioner er angivet.

Da prognostisk forskning normalt fokuserer på at identificere faktorer, der giver statistisk uafhængige effekt med en betydelig P-værdi, uanset om alternative analytiske handlinger eller ej kan forbedre prognostisk effekt på de enkelte udfald patient er sjældent diskuteres og sjældent demonstreret. Her demonstrerer vi forbedringen i AUC opnået ved vores patientcentreret prognostisk tilgang, sammenlignet med brugen af ​​AJCC etape i to forskellige maligniteter.

Udvikling skræddersyede prognostiske modeller er et vigtigt mål, der er blevet undersøgt af andre grupper . Cochran et al. [19] identificeret faktorer, der opstod fra logistisk regression i et datasæt af 1.042 melanom patienter, og udviklede individualiserede probabilistiske risiko estimater. For nylig, AJCC melanom taskforce udviklet et elektronisk værktøj til at forudsige overlevelse lokaliseret melanom ved brug multivariat Cox regressionsanalyser af fem rutinemæssigt tilgængelige prognostiske faktorer [20]. De overlevelse vurderinger udarbejdet i et datasæt af 14.760 patienter blev valideret i en uafhængig kohorte af 10,974 patienter. Væsentlige proceduremæssige forskelle udelukker sammenligninger med patienten i centrum metode beskrevet her. Vigtigere, blev ingen detaljer gives om den prognostiske effekt af deres tilgang. Men i vores kohorte, patient-centreret tilgang var overlegen i prognostisk nøjagtighed sammenlignet med brugen af ​​rutinemæssigt tilgængelige prognostiske faktorer, alene.

På baggrund af resultaterne præsenteret her, kan vores patient-centreret metode være af bredt funderet anvendelighed i at gøre individuelt skræddersyede prognoser for andre kræftformer samt for andre kroniske sygdomme med betydelig sygelighed. Vi udnyttede denne metode til at forbedre prognostisk nøjagtighed og risikovurdering for adjuverende behandling, men den samme fremgangsmåde også kan anvendes til at identificere patienter med differentiale behandlingsrespons. Dette kan især være relevant i den aktuelle debat om at begrænse finansielle ressourcer til sundhedspleje. Metoder, der forbedrer prognostiske nøjagtighed kan også være nyttige til at identificere patienter, som vil have gavn af at modtage dyre og /eller giftige behandlinger for kroniske lidelser.

Vores prognostiske fremgangsmåde muliggør bestemmelse af individualiserede prognoser, selv når værdier for mange faktorer mangler. Selv om det er nyttigt at have oplysninger for alle prognostiske faktorer, er dette ikke praktisk for hver enkelt patient. Patienten-tilgang muliggør fastsættelse af en individuel prognose, baseret på hvad der foreligger data. Dette er i modsætning til en typisk multivariat logistisk eller Cox regression, hvori fuldstændige oplysninger om alle prognostiske faktorer typisk kræves til en given patient, der skal indgå i analysen. Desuden er vores metode identificerer faktorer størst prognostisk betydning for forskellige risikofaktorer undergrupper af patienter og foreslår, hvilke faktorer (der kan mangle) ville være mest nyttigt at inkludere i en patients patologi rapport (og prognostisk vurdering).

datasæt for de to maligniteter udvalgt til at illustrere vores patientcentreret metode var ikke befolkning baseret på. Mens populationsbaserede datasæt er at foretrække i faktor-centreret analyser, er det mere vigtigt i patientcentreret tilgang til at identificere patienter, der er prognostisk “lignende” til en bestemt patient, hvis prognose er fastslået. Denne skelnen er en anden af ​​de vigtigste konsekvenser af at flytte fra et strengt faktor-centreret til en patient-centreret tilgang. Men for at udarbejde et omfattende sæt af henvisning lag indeholder “lignende” patienter, vil det være nødvendigt at gentage denne metode i større datasæt, prøve flere lag af en almindelige befolkning med en given malignitet.

En vigtig begrænsning af vores patientcentreret metode er muligheden for statistisk over-fitting. De samme enheder indarbejdet i den metode, der bidrager til dens forbedrede prognostisk nøjagtighed også risikere over-montering af prognostiske algoritme til uanset empiriske observationer anvendes som træningsdata. For at kompensere for dette, indbygget beskyttelse mod over-montering omfatter adgangskriterier gældende før indførelsen af ​​en kandidat prognostisk faktor i analysen og de minimumskrav partitionsstørrelser oprettet ved algoritme frembringende procedure.

Det er vigtigt at opmærksom på, at en stor del af forbedringen i prædiktive nøjagtighed opnås ved vores metode ikke med rimelighed kan henføres til over-fitting. En væsentlig portion blev realiseret blot ved at analysere det beskedne antal rutinemæssigt tilgængelige prognostiske og mellemstationer parametre på en anden måde, før inkorporering yderligere faktorer inden analyserne (række 1 og 2 vs. række 3 i tabel 1 og 2, henholdsvis).

Vi har afveget fra den traditionelle tilgang til validering individuelle prognostiske markører, hvor separate uddannelse og validering årgange anvendes. Snarere har vi udviklet en ny metodologi, specielt designet til at gøre prognostiske forudsigelser på den enkelte patients niveau. Denne metode blev derefter vist sig at forbedre prognostisk nøjagtighed (sammenlignet med første fase) i to datasæt hentet fra forskellige populationer og involverer forskellige kræftformer. Desuden er en split-sample pålidelighed analyse af melanom kohorten afslørede, at en betydelig del (mere end 90%) af den prognostiske opnåede nøjagtighed blev bibeholdt i valideringen delprøve. Men i sidste instans ville vores metodologi skal anvendes til endnu større datasæt (flere tusinde patienter) både kan formindske overdreven over-fitting og at frembringe en praktisk egnet kompositmateriale prognostiske algoritme, der kunne bruges til at foretage individuelle patient- forudsigelser.

Vores undersøgelse adskiller sig sit fokus fra vigtige nyere undersøgelser med henblik på at måle forbedringer i prognostisk effekt realiseres fra at tilføje nye biomarkører, især når AUC er utilstrækkelig i sin evne til at detektere ændringer i absolut risiko [21] – [24]. I rige cancer, har disse teknikker blevet anvendt til at vurdere risikoen for brystkræft [25]. I vores analyse, både brugen af ​​ROC plots og probabilistiske forudsigelse metoder vist sig tilstrækkelig til at påvise den forbedrede effektivitet af vores skræddersyede prognostisk metode. Endnu vigtigere, vores metode går ud over måling prædiktive forbedringer. Det tilbyder procedurer og anordninger, som kan realiseres sådanne forbedringer.

Som konklusion har vi udviklet en metode til at tildele individuelle sandsynligheder til en specificeret fokal begivenhed (fx fem år sygdomsspecifikke død). Denne tilgang resulterede i signifikante forbedringer i prædiktiv nøjagtighed i to forskellige maligniteter sammenlignet med brugen af ​​rutinemæssige prognostiske metoder, og kan bruges til at skræddersy diskussioner vedrørende prognose og terapi for den enkelte patient.

Støtte Information

metoder S1.

Yderligere metoder ikke er medtaget i hovedteksten.

doi: 10,1371 /journal.pone.0056435.s001

(DOC)

tabel S1. Salg Kliniske og histologiske karakteristika melanom prøve (N = 1.222).

doi: 10,1371 /journal.pone.0056435.s002

(DOCX)

tabel S2. Salg Kliniske og histologiske karakteristika brystkræft prøve (N = 1225).