PLoS ONE: Tumor T1 Afslapning Tid til vurdering Reaktion på Bevacizumab antiangiogene terapi i en mus kræft i æggestokkene Model

Abstrakt

Formål

For at vurdere, om T

1 afslapning tid af tumorer kan anvendes til at vurdere respons på bevacizumab antiangiogen terapi. Procedure: 12 kvindelige nøgne mus der bærer subkutane SKOV3ip1-LC ovarietumorer blev administreret bevacizumab (6.25ug /g, n = 6) eller PBS (kontrol, n = 6) terapi to gange om ugen i to uger. T

1 kort over tumorer blev genereret før, to dage, og 2 uger efter påbegyndelse af behandling. Tumorvægt blev vurderet ved MR og ved obduktion. Histologi for mikrokar densitet, proliferation og apoptose blev udført

Resultater

Bevacizumab behandling resulterede i inhibering af tumorvækst. (P 0,04, n = 6), hvilket bekræfter terapeutisk effektivitet. Tumor T

1 afslapning gange forøget i bevacizumab behandlede mus 2 dage og 2 uger efter initiering af behandlingen (p 0,05, n = 6). Mikrokar densitet faldt 59% og celleproliferation (Ki67 +) faldt 50% i bevacizumab behandlingsgruppe (p .001, n = 6), men ikke apoptose

Konklusioner Salg

fund antyder, at. øget tumor T

1 afslapning tid er forbundet med respons på bevacizumab behandling i kræft i æggestokkene model og kan tjene som en tidlig indikator for respons

Henvisning:. Ravoori MK, Nishimura M, Singh SP, Lu C, Han L, Hobbs BP, et al. (2015) Tumor T

1 Afslapning Tid til vurdering Reaktion på Bevacizumab antiangiogene terapi i en mus kræft i æggestokkene Model. PLoS ONE 10 (6): e0131095. doi: 10,1371 /journal.pone.0131095

Redaktør: Chryso Kanthou, University of Sheffield, England

Modtaget: Juli 18, 2014 Accepteret: 28. maj 2015; Udgivet: 22 juni 2015

Copyright: © 2015 Ravoori et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra NIH (CA109298, CA159042, P50CA083639, U54CA151668, CA016672). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Angiogenese er processen med ny blodkarvækst fra allerede eksisterende fartøjer og er afgørende for væksten af ​​cancerceller. Angiogene fartøjer tendens til at være unormal, fx de har heterogen og uorganiseret struktur [1] og øget permeabilitet. Processen er reguleret af en balance af proangiogene og antiangiogene faktorer, som efter skift af tumorceller til en angiogen fænotype, fører til tumorvækst og progression. Begrundelsen for antiangiogen terapi er baseret på det koncept, at normalisering af tumorvaskulatur, beskæring af unormale fartøjer, og blokering af nye angiogenese forårsager tumor stabilisering [2,3]. Det vaskulære endotel vækstfaktor (VEGF) familien af ​​proteiner og receptorer spiller nøgleroller i denne proces.

Bevacizumab (Genentech, Inc., South San Francisco, CA) er et humaniseret anti-VEGF monoklonalt IgG1-antistof, som inhiberer VEGF-vejen. Den blev først godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) i 2004 til behandling af fremskreden kolorektal cancer i kombination standard kemoterapi. Efterfølgende blev det godkendt til behandling af fremskreden ikke-småcellet lungekræft, nyrekræft og glioblastom [4-12].

Kræft i æggestokkene er den mest dødbringende blandt gynækologiske maligniteter og terapier uden kirurgi er ikke særlig effektive . Behandlinger rettet mod stroma, såsom angiogeneseinhibitorer, repræsenterer hidtil ukendte tilgange. I kræft i æggestokkene, er blevet udført prospektive kliniske forsøg ved hjælp Bevacizumab [13-16]. Blandt disse, den største agent retssag Gynækologisk onkologi Group (GOG) 170D forsøg, fandt en 21% responsrate hos patienter med tilbagevendende kræft i æggestokkene; og 40% af patienterne var progressionsfri på 6 måneder [13]. Forudsigelse svar ville aide patientudvælgelse for effekt og undgå forgæves terapi og dens komplikationer. Mekanismen af ​​bevacizumab er at binde cirkulerende VEGF, som hæmmer dets binding til dets receptorer på endotelceller og derved, at deres funktion ændres og vækst. De funktionelle ændringer såsom nedsat kapillær permeabilitet og reduktion morfologisk i mikro-kar nummer skal resultere i ændrede væv egenskaber, såsom spin-lattice relaksationstidskonstant (T

1). Magnetisk resonans imaging (MRI) giver fremragende billedbehandling opløsning og kontrast uden ioniserende stråling. Den er baseret på måling af den rumlige fordeling af brintkerner, vægtet med relaksationsprocesser der er baseret på deres lokale og molekylære miljø i et magnetfelt. T

1 karakteriserer afkast af langsgående signal til ligevægt. T

1-vægtede billeder er almindeligt set klinisk, men er normalt ikke opnås kvantitativt. I dette arbejde, beskæftiger vi kvantitativ T

1 vurdering. Væv har karakteristiske relaksationstidskonstanter der kan ændres fysiologisk eller ved sygdom [17-19]. Således terapi har også potentiale til at ændre T

1. Brug T

1 for at forudsige respons på angiogene terapi er under undersøgelse [20, 21]. Hvorvidt T

1 relaksationstider af tumorer kan anvendes til at vurdere respons på angiogen terapi med bevacizumab ikke er kendt for ovariecancer. Vi vurderede, om T

1-værdi af tumorer kunne anvendes til at vurdere respons på bevacizumab antiangiogen terapi i en menneskelig kræft i æggestokkene xenograftmodel.

Materiale og metoder

Cell kultur

ovariecancer cellelinie SKOV3ip1-LC afledt af ovarie adenocarcinom blev dyrket i RPMI-1640 medium suppleret med 10% FBS og antibiotika (50 pg /ml gentamicinsulfat, Cellglo, Medlatech, Inc. Manassas VA) ved 37 ° C i en 5% kuldioxid atmosfære.

Dyr

Female atymiske nøgne mus (NCR-nu) blev købt fra National Cancer Institute, Frederick Cancer Research og Development center (Frederick, MD ) og vedligeholdes i specifikke patogenfrie betingelser. Dyrene blev passet efter retningslinjer fastsat af American Association for akkreditering af Laboratory Animal Care og den amerikanske Public Health Service Policy på Human Care og anvendelse af forsøgsdyr. Alle mus undersøgelser blev godkendt og overvåget af University of Texas-M.D. Anderson Institutional Animal Care og brug Udvalg (protokol 01-12-01331). Protokollen omfattede ofring af dyr, der er døende eller som har overskydende tumor byrde.

1×10

6 celler blev subkutant injiceret i 12 kvindelige nøgne mus på flanken nær rygsøjlen til at afbøde bevægelse på efterfølgende MR. To uger senere blev MR scanning for at vurdere tumor størrelse og for at opnå T

1 kort pre-terapi. Efterfølgende blev dyrene tilfældigt opdelt i to grupper på seks hver. Den behandlede gruppe fik intraperitoneal injektion af bevacizumab (6.25ug /g i 200 ul phosphatpufret saltvand, PBS) to gange om ugen i to uger. Kontrolgruppen modtog intraperitoneale injektioner af PBS efter det samme skema. MR scanning blev også udført to dage og to uger efter påbegyndelse af behandling. To uger efter behandlingsstart blev musene aflivet, tumor vægt blev registreret, og væv delt i formalin fiksering eller blev frosset i optimal skæring temperatur (OLT) medier.

Magnetic Resonance Imaging

MR-billeddannelse blev udført præ-terapi derefter to dage og to uger efter den første behandling. Alle MR blev udført ved hjælp af en 4,7 T-scanner (Bruker Biospec, 47/40 usr, Bruker BioSpin, Billerica, MA) med en 60 mm gradient indsats og et volumen resonator med en 35 mm indvendig diameter. Dyr blev bedøvet med 2% isofluoran og placeret hovedet først og udsat på en positionering slæde. Ortogonale 3-plane scout scanninger blev oprindeligt erhvervet for at bekræfte dyr positionering. Animal placering og tumor placering blev bekræftet ved hjælp af aksiale og koronale T2-vægtede billeder (gentagelse tid = 2750 ms, effektiv ekko tid (TE) = 50 ms, ekko tog = 8; synsfelt (FOV) = 4 cm x 3 cm, snittykkelse = 1 mm, billedmatrix = 128 x128, antal signal gennemsnit = 2). Kvantitativ T

1 vurdering blev udført. En hurtig spin-ekko mætning inddrivelse sekvens (TR = 110-10,000 ms [110ms, 200 millisekunder, 400 ms, 600ms, 1,000ms, 2,000ms, 4,000ms, 6,000ms, 10,000ms]; TE = 50 ms; echo tog = 8 ; synsfelt (FOV) = 4 cm x 3 cm; billedes matrix = 128 x128; antal signalgivere gennemsnit = 1) blev anvendt til at måle T

1 af tumorvæv under anvendelse regioner af interesse (ROI’er) omfatter hele tumoren. T

2-vægtede billeder blev brugt til at aide identifikation af tumor marginer. Paravision version 4 blev anvendt til at beregne T

1 afslapning værdier ved eksponentielt montering af signalet som funktion af TR. Manuelt trukket områder af interesse på hver T2-vægtet billede, der indeholder tumor blev brugt til at udlede tumor vægt som tidligere [22] beskrevet. Kort beskrevet hjælp af Image J software (National Institutes of Health, USA), i hvert billede indeholdende en tumor, blev periferien af ​​massen spores og arealet af det trukne region blev beregnet. Områderne blev derefter ganget med skive tykkelse plus springe for at få mængden af ​​tumor i hver skive, og disse mængder tilføjet. Antages et væv massefylde på 1 g /ml, for at udlede vægt, volumen i mm

3 blev ganget med 0,001 g væv /mm

3.

Immunhistokemi

immunhistokemisk farvning for Ki67 og CD31 blev udført. For Ki67-farvning, blev formalin-fikserede paraffin-indlejrede vævsprøver skæres i 5-um snit. Efter afparaffinering, blev antigen-genvinding udføres ved opvarmning af slæden i en dampkoger i 10 minutter i 0,2 M Tris-buffer, pH 9,0. CD31 blev plettet [23] ved hjælp af frosne dias. Endogen peroxid blev blokeret med 3% H

2O

2 i methanol i 12 minutter. Efter protein blok med normal hest og gedeserum blev objektglassene inkuberet med primært antistof til Ki67 (Thermo Scientific, Fremont, CA) eller CD31 (PECAM-1, 1: 800 rotte IgG, Pharmingen, San Diego, CA) i blokeringsopløsning natten over ved 4 ° C. Efter vask med PBS tre gange blev den HRP-konjugeret anti-muse-sekundært antistof (DAKO, Carpinteria, CA) i blokeringsopløsning tilsat i en time ved stuetemperatur. Objektglas blev farvet med DAB-substrat (Phoenix Biotechnologies, Huntsville, AL) og modfarvet med Gils No. 3 hematoxylin (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). For at kvantificere density mikro-fartøj (MVD) tilfældigt udvalgte mikro-fartøjer i fem 0,159 mm

2 felter på 100X blev talt. En enkelt mikro-kar blev defineret som en diskret klynge eller mindst tre celler farvet positive for CD31. Tilstedeværelsen af ​​et lumen var påkrævet for at udføre et mikro-kar. The Ki67 mærkning blev bestemt ved at tælle mindst 1.000 tumorceller og indekset blev beregnet som en procentdel. TUNEL assay blev udført som beskrevet [23].

Statistisk analyse

For at sammenligne grupper, 2 tailed t-test blev udført ved hjælp af regneark software (Microsoft Office Excel 2003, Microsoft, Seattle, WA) . Mindste kvadraters lineær regression blev anvendt til at vurdere omfanget af lineær afhængighed mellem MR afledt tumor vægt og fjernet tumor vægt. Gentagne målinger ANOVA blev anvendt til at sammenligne omfanget af relative ændring i T

1 relaksationstiden (forbehandling til opfølgning scanninger efter 48 timer og 2 uger) mellem bevacizumab og kontrolmus. Tilfældige opfanger blev anvendt til at justere inferens for inter-muse heterogenitet ved at redegøre for indbyrdes afhængighed mellem de tre gentagne intra-mus scanninger. To-sidet Wald tester ved hjælp af den robuste beregningsmetode beskrevet af Koller og Stahel [24] blev anvendt til faste effekter kendetegner den gennemsnitlige forskel mellem Bevacizumab og kontrol i omfanget af relative ændring i T

1 afslapning tid på hver af de to opfølgning scanninger. Denne test forudsætter ikke en Gauss fordeling muliggør evaluering af data, selv med ikke-normal, skæv fordeling. Bonferroni-metode blev anvendt til at styre familywise type I fejlrate på 0,05 signifikansniveauet blandt de to tests for forskelle i omfanget af relativ ændring ved hver opfølgning scanning, inducerer en signifikans tærskel på 0,025 for hver test. ANOVA blev gennemført ved hjælp af den statistiske software R (R Development Core Team, https://www.r-project.org) version 3.0 ved hjælp af

robustlmm

pakke.

Resultater

tumor størrelse

Vi evaluerede effekten af ​​bevacizumab på tumorvækst. Bevacizumab behandling inhiberede tumorvækst sammenlignet med kontrollen, som det ses ved MR-billeddannelse (fig 1). Før behandling var der ingen statistisk signifikant forskel i tumorvægt mellem de to grupper, som målt på MR-billeder. To dage og to uger efter behandling, mus behandlet med bevacizumab havde signifikant mindre tumorer end kontrolmus (p 0,04, n = 6) ved både in vivo MR måling og ex vivo ved obduktion (figur 2). Ingen forskel blev set i tumor vægte i behandlingsgrupper pre-terapi versus 2 dage eller 2 uger efter påbegyndelse af bevacizumab behandling. Tumor vægte fra in vivo-MR-billeddannelse korreleret meget med vægten af ​​udskårne tumorer (r

2 = 0,99, p 0,001, n = 12, figur 3).

Repræsentative aksiale MR-billeder af mus pre -therapy (A, B) eller to uger efter behandlingsstart (C, D) med køretøj (A, C) eller bevacizumab (B, D). Axial T1 kort over de samme tumorer (E, F, G, H). Repræsentative aksiale MR-billeder af mus præ-terapi (E, F) eller to uger efter påbegyndelse af behandling (G, H) med køretøj (E, G) eller bevacizumab (F, H).

Tumor vægt stammer fra MR-billeder før og to uger efter påbegyndelse af behandling, og, ved obduktion to uger efter behandlingens start. *, P 0,05. Fejl søjler repræsenterer standardafvigelsen.

T

1 værdier

T

1 afslapning tid blev øget betydeligt i bevacizumab behandlede gruppe sammenlignet med kontroller, både to dage (2302 ± 567, gennemsnit ± standardafvigelse, vs 1729 ± 209) og for to uger (2146 ± 276 vs 1847 ± 112) efter behandlingsstart (p 0,05, n = 6, fig 4). Der var variation i T

1 værdier (S1 Fig); derfor, at justere for potentiel skævhed i disse sammenligninger, tosidet Wald forsøg med den robuste beregningsmetode beskrevet af Koller og Stahel [24] blev anvendt. Væsentlige forskelle i omfanget af T

1 afslapning tid modifikation var tydelige mellem bevacizumab og styre kohorter ved hvert opfølgende scanning efter justering for mangfoldighed. Statistisk robust inferens anslår, at omfanget af relative ændring i T

1 relaksationstiden var 16,1% (p≤0.011) større i gennemsnit for bevacizumab-behandlede mus sammenlignet med kontrolmus efter 48 timer. Resultatet opretholdt statistisk signifikans efter 2 uger, hvor T

1 relaksationstiden blev forhøjet med 14,5% (p-value≤0.021) i gennemsnit for bevacizumab-behandlede mus. Forud for behandling, T

1 relaksationstiden var 1877 ± 60 for tumorer fra mus, der efterfølgende blev behandlet med bevacizumab. Til sammenligning havde den T

1 værdi ikke ændres fra præ-terapi niveauer (1875 ± 57) i kontrolgruppen trods stigning i tumorstørrelse.

T1 værdier af tumorer pre 48 time og to uger efter terapi. *, P 0,05. Fejl søjler repræsenterer standardafvigelsen.

Histologi

Mean fartøj tæthed, proliferation og apoptose blev vurderet som histologiske biomarkører for virkningerne af bevacizumab på to uger efter påbegyndelse af behandling. CD31-farvning blev anvendt til at markere fartøjer. Den gennemsnitlige middelværdi fartøj densitet blev reduceret med 59% i den bevacizumab behandlingsgruppen sammenlignet med kontrolgruppen (p 0,001, n = 6, Fig 5A). Ki67 blev anvendt som en markør for cellulær proliferation. Ki67 mærkningsindeks blev reduceret med 50% i den bevacizumab behandlingsgruppe (p 0,0001, figur 5B) sammenlignet med kontrolgruppen. På den anden side, apoptotisk indeks, vurderet ved anvendelse TUNEL-farvning, var ikke forskellig mellem de to grupper (Fig 5C).

A) Immunohistokemisk farvning for CD31 (venstre) og mikrokar densitet (højre). B) Immunhistokemisk farvning for Ki67 (venstre) og Ki67-mærkningsindeks (højre). C) TUNEL-farvning (venstre) og apoptotisk indeks (højre). Fejl søjler repræsenterer standardafvigelsen.

Diskussion

Anti-angiogenetisk behandling med bevacizumab resultater i behandling respons i en undergruppe af patienter med kræft i æggestokkene. Markører for svar er nødvendige for at analysere de patienter, der kan have gavn af terapi versus forgæves terapi for patienter, der ville være i risiko for komplikationer uden terapeutisk fordel. Anti-angiogenetisk terapi ændrer funktion og morfologi af blodkar inden tumorvæv. Vore data antyder, at den forøgede T

1 relaksationstiden af ​​tumorvæv giver en tidlig indikation af respons til bevacizumab antiangiogen terapi. Dette er den første rapport, at vi er klar over, at evaluerer T relaksationstiden

1 i forbindelse med ovarietumor antiangiogen terapi.

Histologisk undersøgelse af tumorvæv viste fald i mikrokardannelse tæthed og proliferation i bevacizumab behandlingsgruppe. Tumorvækst blev også hæmmet. Disse resultater er i overensstemmelse med ændret tumor arkitektur og funktionel ændring i tumorvækst. I modsætning hertil blev satsen for apoptose ikke ændret. Disse resultat er i overensstemmelse med data fra Rapisarda et al. [25], som rapporterede, at mikrokardannelse tæthed blev sænket og hypoxi inducerbare faktor-1 (HIF-1) afhængig genekspression blev øget efter behandling af U251 (glioblastom) tumorer med bevacizumab, men apoptose blev ikke induceret.

Unormal blod og lymfekar, herunder dårlig permeabilitet selektivitet på grund af høj vaskulær permeabilitet resultat i øget tumor interstitielle væsketryk (IFP) [26]. Antiangiogene behandling resulterer i et fald i mikrokardannelse tæthed, vaskulær permeabilitet og interstitielt fluid tryk (IFP) [27]. Hos patienter med endetarmskræft, samlet betyde IFP faldt 15,0 mm Hg efter behandling med bevacizumab [28]. Dette kan påvirke væske følsomme parameter T

1 [26], da IFP er relateret til væske i det ekstracellulære-ekstravaskulære rum.

Anti-angiogenese terapi er blevet evalueret i en række kliniske forsøg med dynamisk kontrast forbedret MR-billeddannelse og disse har almindeligvis påvist fald i den forreste directional transfer koefficient, k

trans, og indledende areal under kurven, IAUC, og i nogle undersøgelser, den ensrettede tilstrømning konstant K

i, men kun få er blevet forbundet til øget progressionsfri eller samlet overlevelse [29]. For bevacizumab, nedsat k

trans er blevet bemærket [30] og selv om dette er en kompleks parameter, foreslår konstatering nedsat permeabilitet. Dette synes at være en fælles konklusion og er også blevet foreslået i flere tumormodeller [31-33].

Således bevacizumab terapi har effekt på flere vaskulære parametre at effekt tumor struktur og adfærd. Dette kan påvirke de billeddannende karakteristika tumorer. For eksempel hos patienter i cytotoksisk behandling plus bevacizumab i 2-3 måneder, tumor morfologi forandring ved CT, herunder homogen lav dæmpning og skarpe grænser kolorektale levermetastaser svarede med nedsat residual tumor [34]. MR har større blødt væv kontrast end CT. De fleste tumorer involverer leveren har en længere T

1 end normal lever dermed fleste metastaser synes at være af lavere signal på T

1-vægtede MR. Standard T

1 vægtet imaging er kvalitativ og kan være påvirket af en række parametre såsom hardware relaterede effekter, spole lastning og sekvens parametre desuden opfattelsen af ​​forandring er afhængig af vinduesystemet og nivellering af billeder; i sammenligning, T

1 relaxometry giver mere kvantitative resultater og kan resultere i en forbedret følsomhed over for væv biokemiske og strukturelle ændringer med patologi [35]. T

1 mapping evaluerer væv T

1 effekter, fjerne forurening, såsom protondensiteten, T

2, og spolen følsomhed, der påvirker standard T

1 vægtet imaging [35].

forskellen i T

1 relaksivitet af væv muliggør differentiering af forskellige vævstyper. Sygdom i et væv kan ændre T

1 relaksationstid, for eksempel er det øget hos patienter med cirrose sammenlignet med normal lever eller kronisk hepatitis [36], hvilket antyder, at den fibrotiske arkitektoniske ændringer i leveren forlænger denne værdi. T

1 relaksationstiden er blevet anvendt til patienter til at udlede vandindholdet i hjernen [19] og øget T

1 relaksationstid viste sig at svare med forøget ødem i myocardium [37], dvs. øget væske i ekstravaskulære-ekstracellulære rum. Teoretisk ved at nedsætte interstitielle tryk, bør mængden af ​​væske i det ekstravaskulære-ekstracellulære rum falde med bevacizumab terapi resulterer i nedsat T

1 relaksationstiden. Imidlertid bevacizumab har flere andre effekter såsom fartøj beskæring og normalisering, og som vi bemærkede, nedsat tumorcelleproliferation. Vi bemærkede en stigning i T

1 relaksationstid på to dage og to uger efter terapi, hvilket antyder, at andre virkninger af bevacizumab på væv parametre såsom på blodgennemstrømning, cellularitet, arkitektur og lymfedrænage kan have bidraget til den forøgede T

1 afslapning tid, overvældet den teoretiske fald i T

1 afslapning tid forventes fra hæmme vaskulær permeabilitet alene.

T

1 afslapning tid er blevet evalueret i tidligere musestudier i indstillingen af kemoterapi. McSheehy et al. vurderede flere kemoterapeutika, der forårsager svind af tumorer og fundet fald i T

1 afslapning tid med svar, herunder en angiogenese hæmmer PTK /ZK om murine B16 /BL6 melanom tumorer [38]. Weidensteiner et al. fra den samme gruppe også fundet fald i T

1 afslapning tid som respons på en mTOR-inhibitor i RIF-1 fibrosarkomtumorer og fald i Ki67, men ikke betyder kardensitet [39]. Ældre undersøgelser har bemærket stigning eller fald af T

1 afslapning tid med behandlingen [40-43]. Forskelle kan skyldes den terapeutiske, dyremodel, og forskellige metoder til beregning af T

1 relaksationstiden. Derudover steg fraktioneret tumor vandindhold resulterer i længere T

1, og selv om korrelationer er ikke meget stærk, nekrose kan resultere i kortere T

1 menes at skyldes frigivelse af kompleksbundne paramagnetiske ioner /proteiner med udvikling af nekrose [43,44]. Vi bemærkede ingen forskel i tumorstørrelse eller T

1 relaksationstider mellem behandlede og ubehandlede grupper pre-terapi, og uden terapi, T

1 afslapning tid ændrede ikke på trods af forstørrelsesapparater tumorer. Med bevacizumab terapi, tumorvækst var hæmmet; og, i disse tumorer, så tidligt som to dage efter behandling, T

1 relaksationstiden forøget. På to uger, var væksten stadig hæmmet i forhold til ingen behandling gruppen og T

1 afslapning tid blev stadig forøget. Mekanistisk den øgede T

1 relaksationstid svarer med nedsat proliferation og nedsat betyde kardensitet som det ses i figur 5, hvilket antyder, at mere ekstracellulær extra-vaskulære rum blev tilgængelige for fluid. En begrænsning af dette papir er, at ekstra-cellulære ekstra vaskulære rum ikke var direkte målt, men tidligere rapporter tyder også på, at øget T

1 foreslår øget ekstracellulær volumen [45]. En potentiel begrænsning af dette papir er brugen af ​​subkutane tumorer. Selvom ortotopisk modeller er almindeligt anvendt, så er subkutane modeller [46-49]. Et problem for intra-abdominal billeddannelse af musen ved MR er, at det er udsat for bevægelse artefakt på grund af vejrtrækning. På grund af de relativt lange erhvervelsestider nødvendige for T

1 kortlægning, ønskede vi at begrænse muligheden af ​​bevægelsesartefakter interfererer med T

1 beregning. Derfor brugte vi en subkutan model, hvor tumoren kunne placeres nær rygsøjlen at afbøde bevægelse. Metoder til T

1 kortlægning i klinisk mulige tider bliver kontaktet [50].

I fremtiden dette giver potentiale for multiparametric billeddannelse, herunder dynamisk kontrast imaging at vurdere vaskulær permeabilitet, diffusion vægtet imaging at vurdere molekylær bevægelse, og T

1 mapping at evaluere T

1-relaksivitet at forudsige respons på antiangiogen terapi. Metoder til samtidig kvantificering af relativ proton densitet, T

1, og T

2 i tidsrammer imødekommende til klinisk brug [50] antyder potentialet af ekspanderet multiparametric kvantitativ MR, herunder T

1 afslapning tidsmålinger, der skal anvendes til patienter med kræft i æggestokkene.

Konklusion

Resultaterne tyder på, at øget tumor T

1 afslapning tid er forbundet med respons på bevacizumab behandling i kræft i æggestokkene model og kunne tjene som et tidlig indikator for respons.

Støtte oplysninger

S1 fig. Forskel i T1-map værdi dag 2 eller uge 2 vs pre-terapi for individuelle tumorer i behandlingsgrupper fra figur 4.

doi: 10,1371 /journal.pone.0131095.s001

(TIF)