PLoS ONE: SNP rs402710 i 5p15.33 er forbundet med lungekræft Risiko: En replikering Study i kinesisk Befolkning og en Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Lungekræft er den mest almindeligt diagnosticeret cancer og førende årsag til kræft dødelighed i verden. En enkelt-nukleotid polymorfisme (SNP), rs402710, beliggende i 5p15.33, blev først identificeret til at være forbundet med risiko for lungekræft i et genom-dækkende sammenslutning undersøgelse. Men nogle følgende replikation undersøgelser givet inkonsistente resultater.

Metode og Resultater

En case-kontrol undersøgelse af 611 tilfælde og 1062 kontroller i en kinesiske befolkning blev gennemført, og derefter en meta-analyse integrere de nuværende og tidligere publicerede studier med i alt 31811 tilfælde og 36333 kontroller blev udført for at udforske den reelle effekt af rs402710 på lungekræft modtagelighed. Væsentlige associationer mellem SNP rs402710 og risiko for lungekræft blev observeret i både case-kontrol undersøgelse og metaanalyse, med yderste periferi svarende til 0,77 (95% CI = 0,63 til 0,95) og 0,83 (95% CI = 0,81-0,86) i dominerende model, henholdsvis. Ved stratificeret analyse af vores case-kontrol undersøgelse, blev der også observeret foreningerne i aldrig ryger gruppe og ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) gruppe med yderste periferi svarende til 0,71 (95% CI = 0,53-0,95) og 0,69 (95% CI = 0,55-0,87), hvilket var bemærkelsesværdigt, at større effekt af den mindre allel T blev set i de to grupper end i den samlede lungekræft. Desuden er den følsomme og kumulativ analyse indikerede robust stabilitet af de nuværende resultater af meta-analyse.

Konklusion

Resultaterne fra vores replikation studie og metaanalysen forudsat håndfaste beviser, der rs402710 T allel bidraget væsentligt til reduceret risikoen for lungekræft, og case-kontrol undersøgelse den indebar, at varianten kan give stærkere effekt på NSCLC og aldrig rygere. Imidlertid er den mekanisme, der ligger bag polymorfi giver modtagelighed for lungekræft berettiget til at afklare i opfølgende undersøgelser

Henvisning:. Lu X, Ke J, Luo X, Zhu Y, Zou L, Li H, et al. (2013) De SNP rs402710 i 5p15.33 er forbundet med lungekræft Risiko: En replikering Study i kinesisk Befolkning og en meta-analyse. PLoS ONE 8 (10): e76252. doi: 10,1371 /journal.pone.0076252

Redaktør: Ramon Andrade de Mello, Faculty of Medicine, University of Porto, Portugal

Modtaget 11. april 2013; Accepteret: August 21, 2013; Udgivet: 23. oktober 2013 |

Copyright: © 2013 Lu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er den mest almindeligt diagnosticeret kræft og førende årsag til kræft dødelighed på verdensplan, med 1,61 millioner nye bekræftede tilfælde og 1.380.000 død af lungekræft om året [1] .Der er flere faktorer, der tillægger lungekræft, hvoraf eksponering af miljøet, primært til rygning, er den største risikofaktor. Men ikke alle lungekræft skyldes rygning, og stigende evidens for sammenhængen mellem genetiske faktorer og risikoen for lungekræft bliver identificeret af hundredvis af undersøgelser [2], [3]. Den eksisterende beviser foreslået, at de genetiske faktorer kan spille en meget vigtig rolle i udviklingen af ​​lungekræft.

Genom-dækkende associationsstudier (GWAS), som har til formål at dække de fleste genetisk variation ved genotype op til 1.000.000 enkelt nukleotid (SNP’er) og kræver ikke forudgående kendskab til genfunktion, effektivt anvendes til at identificere sammenhængen mellem almindelige genetiske varianter og kompleks sygdom [4], [5], [6], [7]. For nylig flere genom-dækkende forening studier har identificeret flere nye SNP’er på kromosom 15q25 [8], [9], [10], 5p15 [11], [12] og 6q21 [11], der er forbundet med lungecancer. Blandt disse SNP’er, rs402710 på 5p15.33, beliggende i intron-regionen i læbe-ganespalte transmembrane 1-lignende (

CLPTM1L

), blev først identificeret i en GWAS sæt af 3.259 sager og 4.159 kontroller og en replikering sæt af 2.899 sager og 5.573 kontroller af McKay JD et al [12].

CLPTM1L

, alias

CRR9

, som viste sig at udtrykke i forskellige væv, herunder lungevæv og overudtrykker i cisplatin-resistente cellelinier, koder for et enzym-læbe-ganespalte trans-membran 1 -lignende der kan være forbundet med apoptose [13]. I betragtning af lokalerne har dette associeret SNP rs402710 tiltrukket mange efterforskernes opmærksomhed fra flere lande og regioner. Adskillige opfølgning replikering undersøgelser har drønende gentaget den signifikant association af SNP med risiko lungekræft, i kaukasisk [14], [15], [16] og asiatiske [16], [17], [18], [19] befolkning. Imidlertid viste nogle andre replikation undersøgelser de inkonsistente resultater [20], [21], [22]. To kinesiske replikering undersøgelser har undladt at identificere den tilsvarende effekt i separate kinesiske befolkning [20], [21], hvilket kan skyldes den lille stikprøve. Derudover grund af de fænomener “vinderens forbandelse”, at effekt størrelser af indledende positive undersøgelse normalt overvurderet, følgende replikation undersøgelser er muligvis at være underdimensioneret og derefter meget tilbøjelige til at mislykkes, hvis de nødvendige stikprøvestørrelser er baseret på de oprindeligt overvurderet effektstørrelser [23]. Ikke desto mindre, metaanalyse, en metode der kombinerer data sammen for at gøre stikprøvestørrelse eksponentiel vækst at få strøm nok, kan klarlægge inkonsistente resultater i genetiske forbindelsesundersøgelser [24]. Derfor har vi gennemført en case-kontrol undersøgelse for at undersøge sammenhængen mellem rs402710 og risiko for lungekræft i kinesiske befolkning, efter dette blev en meta-analyse kombinerer tidligere offentliggjorte undersøgelser og vores aktuelle undersøgelse udført for at give et mere præcist skøn over denne forening.

Materialer og metoder

studiepopulation

Mellem 2009 og 2011 blev der opnået i alt 611 nye bekræftede tilfælde og 1062 kræft-fri kontrol fra Tongji Hospital i Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi (HUST). Alle af dem var genetisk relateret etniske han-kinesere bosat i Wuhan eller omkringliggende regioner i Hubei-provinsen i det centrale Kina. De 611 sager blev histopatologisk bekræftet uden behandling (såsom strålebehandling eller kemoterapi) inden blodprøver samling. Alle kontroller blev tilfældigt udvalgt fra de personer, der deltog i et sundhedstjek-up program på det samme hospital i samme periode som sagerne blev rekrutteret. Kontrollerne havde ingen historie for kræft og var frekvensen matches til de sager, alder (± 5 år), køn, køn og boligområde (byen eller på landet). Efter en skriftligt informeret samtykke blev opnået, blev en 5-ml perifer blodprøve og et spørgeskema opsamlet fra hvert individ. Ryger blev defineret som en person, der havde røget mindst én cigaret om dagen 1 år eller længere på noget tidspunkt i deres liv, mens aldrig-rygere blev defineret som dem, der ikke havde. Denne undersøgelse blev godkendt af etisk komité af Tongji Hospital Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi.

Genotypning

Genomisk DNA blev ekstraheret fra 5-ml perifert blod prøve ved hjælp Relax Gene Blood DNA System DP319-02 (Tiangen, Beijing, Kina) i overensstemmelse med producentens anvisninger. De genotyper af rs402710 SNP blev udført ved TaqMan SNP genotypebestemmelsesassay (Applied Biosystems, Foster City, CA) under anvendelse af 7900HT Hurtig Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA) uden at kende forsøgspersonernes sag eller kontrol status. For at validere resultaterne, blev 5% duplikerede prøver tilfældigt udvalgt til at vurdere reproducerbarhed, med en konkordans på 100%.

Statistisk analyse

Forskelle i fordelingen af ​​demografiske karakteristika, udvalgte variabler og genotyper mellem cases og kontroller blev undersøgt af

χ

2

test og

t

test. Den Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) er blevet underkastet en goodness of fit

χ

2

test i kontrolpersoner. Ubetinget logistisk regression blev anvendt til at estimere rå odds ratio (OR), justeret OR og deres konfidensintervaller 95% (CIS) for effekten af ​​rs402710 genotyper på risiko lungekræft, med justering for alder, køn og rygning status, hvor det er relevant. For at undgå antagelsen af ​​genetiske modeller, dominerende (TT plus CT vs CC), recessive (TT vs CT plus CC) og additive modeller blev også analyseret. Alle analyser blev udført ved hjælp af SPSS-version 19,0. Kriteriet om statistisk signifikans bortset heterogenitet test var

P

0,05, og alle statistiske tests var tosidet

Meta-analyse af rs402710 i forbindelse med risiko lungekræft

Fulgte de af Preferred Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) [25], og meta-analyse af observationelle studier i Epidemiologi (MOOSE) retningslinjer [26] metoder, vi bruger søgeordene

rs402710 , 5q15.33

eller

CLPTM1L

, kombineret med

lungekræft, lunge neoplasi, lunge adenom

,

lungekræft

, eller

lunge tumor

i PubMed, Embase og ISI Web of Knowledge databaser for offentliggjorte undersøgelser uden sprog begrænsning. Referencer af de hentede artikler citeret blev også scannet for yderligere oplysninger. Støtteberettigede undersøgelser skulle opfylde følgende kriterier: (a) en case-kontrol eller indlejret case-kontrol undersøgelse vurderer sammenhængen mellem rs402710 og lungekræft risiko; (B) indeholdt tilstrækkelige oplysninger om genotype eller allel frekvens for risikoestimater eller originale data, hvorigennem vi kan beregne, hvad vi har brug for; (C) genotyper i kontroller var i Hardy-Weinberg ligevægt (

P

0,01); (D) undersøgelser af mennesker. Hvis der var parallel offentliggørelse, valgte vi studiet med større stikprøve. Hvis mere end en etnisk befolkning var involveret i en rapport, blev hver population behandles særskilt

Følgende data blev udtrukket fra støtteberettiget undersøgelse af to uafhængige forfattere (Xuzai Lu Xia Luo):. Førsteforfatter, årgang publikation, geografisk placering, etnicitet af studiepopulation, studiedesign, genotype metode, antal sager og kontroller, mand /kvinde sats, gennemsnitsalder, familie historie af kræft, kilde til kontrolgruppen, hyppighed af genotyper i sager og kontroller. Yderste periferi og 95% CIs som de målinger af effekt størrelse blev genberegnet for allel T versus C, genotyper CT versus CC og TT versus CC og så var de dominerende, recessive og additive modeller hhv.

χ

2

-baseret Cochran s

Q

statistik test blev anvendt til at teste heterogenitet (sand varians af effekt størrelse på tværs af studierne), og vi fandt, at heterogenitet var signifikant, hvis

P

0,100 for

Q

statistik [27]. Efterfølgende

jeg

2

statistik, der afslører den andel af variationen i kraft estimering, var ansat til at kvantificere heterogenitet blandt undersøgelser (

I

2

= 0-25 %, ingen heterogenitet;

I

2

= 25-50%, moderat heterogenitet;

I

2

= 50-75%, stor heterogenitet;

I

2

= 75-100%, ekstrem heterogenitet) [28]. Da heterogenitet var ubetydelig (

P

0,1 til

Q

statistik), vi samlet data fra studier med en fix-effekter model ved hjælp af Mantel-Haenszel metode, ellers vi ansat en random-effects model ved hjælp DerSimonian og Laird metoden [29]. For at forklare kilder af heterogenitet cross undersøgelser, stratificeret analyse, ifølge etnicitet (asiatiske og kaukasiske), stikprøvestørrelse (≤1000 og 1000), blev udført. Efterfølgende blev kumulativ metaanalyse udført for at observere udviklingen i sammenhængen mellem rs402710 og risiko for lungekræft i kronologisk rækkefølge af de støtteberettigede litteratur [30]. Følsomhedsanalyse blev ansat til at estimere respektive indflydelse hver undersøgelse om samlet skøn ved udeladt hver undersøgelse igen [31]. Offentliggørelse skævhed blev opdaget af tragt plot [32], hvis asymmetri blev undersøgt med Egger test og Begg test [33] og en trim og fyld metode [34], hvis det er nødvendigt (

P

0,05 for Egger test eller Begg test), blev anvendt. Alle statistiske analyser blev udført af Stata version 11.0. Alle

P

værdier er tosidede med et betydeligt niveau på 0,05. Hvis vi fik en signifikant sammenhæng mellem SNP og risikoen for lungekræft, analyser bioinformatik blev yderligere udført at forudsige funktionen af ​​rs402710 ved hjælp af tre omfattende bioinformatiske værktøjer “FastSNP” (https://fastsnp.ibms.sinica.edu.tw/pages /input_CandidateGeneSearch.jsp), “SNP Info” (https://manticore.niehs.nih.gov/snpfunc.htm) og “F-SNP” (https://compbio.cs.queensu.ca/F-SNP/).

Resultater

Resultater af case-kontrol undersøgelse

Karakteristik af studiepopulation.

i alt 611 lungekræfttilfælde og 1062 kræft-fri kontroller blev indskrevet i vores undersøgelse. Kendetegnene for alle emner blev anført i tabel 1. Mænd var 68,6% blandt alle tilfælde mod 70,2% blandt kontroller (

P

= 0,475). Gennemsnitsalderen var 60,97 (± 10,76) år for sager og 61,71 (± 9,36) år for kontroller (

P

= 0,145). Der var heller ingen signifikant forskel i fordelingen af ​​alder ( 50 og ≥ 50 år,

P

= 0,070). Flere rygere blev observeret i tilfælde sammenlignet med emner i kontrolgruppen (

P

0,001), i betragtning af at de fleste lungekræft skyldes rygning. 421 (68,9%) af tilfældene blev histopatologisk bekræftet som ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), herunder planocellulært karcinom, adenokarcinom og store celle lunge karcinomer, i mellemtiden NSCLC udgør cirka 80% af de primære lungekræft generelt.

Association analyse.

opkaldet på genotypning var 99,6% for SNP rs402710. Fordelingen af ​​SNP genotyper i tilfælde og kontroller blev vist i tabel 2. genotyper i kontroller var i overensstemmelse med Hardy-Weinberg ligevægt (

P

= 0,955). Signifikant forskel blev observeret i fordelingen af ​​genotyper mellem cases og kontroller (

χ

2

= 4,368,

P

= 0,037).

Ved multivariat logistisk regressionsmodel justeret for alder, køn og rygning status, blev signifikant sammenhæng mellem rs402710 og lungekræft observeret i heterozygot model (CT versus CC: OR = 0,75, 95% CI = 0,60-0,93), som viste, at de personer med CT genotype havde en signifikant nedsat risiko for lungekræft sammenlignet med CC genotype luftfartsselskaber. Ligeledes blev der signifikante associationer fundet i dominerende og additive modeller (dominerende model: OR = 0,77, 95% CI = 0,63 til 0,95, additive model: OR = 0,85, 95% CI = 0,73-0,99). En dominerende model var en T luftfartsselskab (TT plus CT) gruppe, der blev kombineret TT luftfartsselskaber med CT luftfartsselskaber til at øge statistisk styrke. Den per-T-allel ELLER kunne beregnes i en additiv model. I betragtning af rygning er en væsentlig faktor, der bidrager til lungekræft, vi stratificeret henholdsvis de tilfælde og kontroller i to grupper, ryger og aldrig ryger, for at opdage sammenhængen mellem rs402710 og lungekræft. Den samme effekt mellem rs402710 og lungekræft blev også observeret i heterozygote og dominerende modeller i aldrig ryger gruppe (heterozygot model: OR = 0,66, 95% CI = 0,48-0,90; dominerende model: OR = 0,71, 95% CI = 0,53 til 0,95 ). Der blev imidlertid ikke gyldige foreninger findes under nogen modeller af rygeren gruppe, hvilket tyder på, at T luftfartsselskaber, der aldrig ryger måske har mindre risiko for lungekræft end de rygere.

At udforske rs402710 indvirkning på NSCLC, vi også sammenlignet genotypen fordelingen mellem NSCLC cases og kontroller. Ligesom alt lungekræft, tilsvarende positiv association og stærkere genetisk effekt blev fundet i tre modeller af NSCLC (heterozygot model: OR = 0,67, 95% CI = 0,53-0,86; dominerende model: OR = 0,69, 95% CI = 0,55-0,87; additive model: OR = 0,78, 95% CI = 0,66-0,93). Det er bemærkelsesværdigt, at større effekt af den mindre allel T blev set i NSCLC end den samlede lungekræft. Men ud over dette, i allele model, T allel bærere viste også signifikant beskyttende virkning i forhold til dem med C-allelen (OR = 0,79, 95% CI = 0,66 til 0,94). Efterfølgende NSCLC og kontroller blev atter stratificeret i to grupper: ryger og aldrig ryger Ligeledes under de samme fire modeller for aldrig ryger gruppe, positiv association og stærkere genetiske effekt blev fundet. Imidlertid blev signifikante sammenhænge stadig ikke fundet under nogen modeller af rygeren gruppe.

Resultater af metaanalyse

Karakteristisk for inkluderede studier.

Som vist på Figur S1, vi fandt 16 potentielt relevante rapporter efter omfattende søgning, hvoraf blev 2 rapporter med utilstrækkelige oplysninger udeladt efter kontakt med forfattere via e-mail [35], [36]. Men data fra en rapport opnås ved Xun et al [37] helt kom fra en GWA undersøgelse fra McKay et al [12], som for det første identificeret sammenhængen mellem rs402710 og risiko for lungekræft. En undersøgelse foretaget af Truong et al [16] indeholdt to etniske grupper af kaukasiske og asiatiske. Endelig, som vist i tabel 3 blev 13 rapporter plus vores case-kontrol undersøgelse omfattende 21 studier af 31811 tilfælde og 36333 kontroller inkluderet i denne meta-analyse [12], [14], [15], [16], [17 ], [18], [19], [20], [21], [22], [38], [39], [40], der involverer 13 kaukasiske undersøgelser og 8 asiatiske studier.

Pooled frekvens risiko allel.

HapMap database vises, at T allelfrekvenserne af rs402710 i kaukasiere, kinesisk og japansk var 36,5%, 31,5% og 30,9% hhv. Og vi fandt på samme måde de samlede T allelfrekvenserne var 35,0% (95% CI = 34,5% -35,4%) i kaukasiske kontroller og 31,7% (95% CI = 30,6% -32,9%) i de asiatiske kontrol i vores meta-analyse, under faste og tilfældige model hhv.

Samlet meta-analyse af rs402710 i forbindelse med lungekræft.

Som vist i tabel 4, blev opdaget ingen tydelige tegn på heterogenitet i alle genetiske modeller (

P

0,10), derfor en fix-effekter model blev anvendt til at samle den OR for alle modeller. I allelisk model, som vist i figur 1 er T allelen præsenteret en poolet OR på 0,86 (95% CI = 0,84-0,88) sammenlignet med C allel. Genotypiske yderste periferi af TT versus CC og CT versus CC var 0,73 (95% CI = 0,69-0,77) og 0,86 (95% CI = 0,83-0,89). Ligeledes blev de dominerende, recessive og additive modeller alle signifikant associeret med risiko lungekræft (dominerende model: OR = 0,83, 95% CI = 0,81-0,86; recessiv model: OR = 0,79, 95% CI = 0,75-0,83; additive model : OR = 0,86, 95% CI = 0,84-0,88)

stratificeret analyser

Vi udførte stratificerede analyser til at undersøge den potentielle kilde til heterogenitet ved etnicitet og prøve.. størrelse (tabel 5). Efter stratificeret efter etnicitet, blev ingen signifikant mellem-studie heterogenitet påvist i kaukasisk (

P

heterogenitet

0,1, alle

I

2

= 0%), i mellemtiden heterogenitet i heterozygot (

i

2

= 38,7%) og recessive (

i

2

= 39,3%) model blandt asiatiske studier lidt steget fra ingen heterogenitet klasse til moderat kvalitet . Det kan skyldes, at heterogenitet i høj grad kom fra asiatiske studier og heterogeniteten i kaukasiske studier var lille. Selv heterogenitet i asiatiske undersøgelser, som kunne tages højde for forskellige studie design og genotypebestemmelsesmetoder nåede moderat kvalitet, værdierne af

P

for heterogenitet var alle større end 0,10. Med andre ord, resultaterne af metaanalyse i asiatiske studier var troværdig og repræsentativ. På trods af dette, blev signifikant sammenhæng mellem SNP rs402710 og risiko for lungekræft stadig identificeret i alle genetiske modeller af både kaukasiske og asiatiske grupper. Efterfølgende blev data fra genotyper stratificeret efter prøvens størrelse, som blev defineret stor gruppe, når det var mere end 1000, ellers var lille gruppe. I de to undergrupper, alle genetiske modeller udviste signifikant sammenhæng med nedsat risiko for lungekræft, og viste ingen signifikant mellem-studie heterogenitet.

For at give et mere præcist skøn over effekten af ​​rs402710 på NSCLC, vi kombineret vores aktuelle undersøgelse og tidligere offentliggjorte undersøgelser, der viste detaljerede oplysninger om NSCLC, herunder 5 studier af 6060 NSCLC tilfælde og 8678 kontroller. Den heterogenitet i heterozygot (

I

2

= 45,7%) og dominerende (

I

2

= 35,8%) model blandt NSCLC studier var moderat, hvilket kan skyldes forskellige studie design og genotypebestemmelsesmetoder. Under faste effekter model, den signifikant sammenhæng med nedsat risiko for lungekræft blev udstillet i alle genetiske modeller.

Følsomhedsanalyser og Kumulative meta-analyser.

For at vurdere effekten af ​​individuel undersøgelse af poolet estimat, vi udført en følsomhedsanalyse ved at udelade hver undersøgelse efter tur. Som vist i tabel 6, er resultatet af allele model var særdeles robust, da vi slået hver undersøgelse. Der var næsten ingen ændring i den yderste periferi og 95% CIs efter hver deletion (figur 2). Analoge resultater eksisterede i andre genetiske modeller, og ingen enkelt undersøgelse tydeligt ændret poolede RYP’erne.

Kumulative metaanalyser blev også gennemført i alle genetiske modeller via sortiment af studier ved kronologisk rækkefølge. Som vist i figur 3, i allele model, de 95% initiativerne for poolede OR blev efterhånden smallere med hver ophobning af flere undersøgelser, som viste, at præcisionen af ​​estimeringen efterhånden blev forstærket af løbende tilføje mere prøve. Lignende resultater blev også observeret i andre genetiske modeller.

Offentliggørelse bias.

Som det fremgår af tragten plottet, Egger test og Begg test, var der ingen publikationsbias under alle genetiske modeller (

P

Egger

0,05,

P

Begg

0,05) og tragt plot var visuelt symmetrisk

De bioinformatik analyser af. rs402710.

Kun én af de tre bioinformatik værktøjer, “F-SNP” forudsagt, at SNP var tilbøjelige til at deltage i transkriptionel regulering med en lav score.

diskussion

i vores case-kontrol undersøgelse blev en signifikant sammenhæng mellem SNP rs402710 og risikoen for lungekræft afsløret under heterozygote, dominerende og tilsætningsstof model kinesiske befolkning. Derudover følgende metaanalyse integrere vores aktuelle undersøgelse og 13 tidligere studier med i alt 31811 tilfælde og 36333 kontroller, samstemmende viste sammenhængen mellem rs402710 og lungekræft under alle seks genetiske modeller. Efterfølgende med hver akkumulere mere kronologisk data, kumulativ metaanalyse viste den mere præcise effekt af denne variant med 95% CI’ers de puljede yderste periferi bliver gradvist smallere. Før og efter sletningen af ​​hver undersøgelse, skøn over alle genetiske modeller var ens i følsomhedsanalyse, manifesterer den robuste stabilitet metaanalysen. Lidt publikationsbias blev opdaget.

rs402710 ligger i intron 4 i

CLPTM1L

gen på kromosom 5p15.33, som indeholder to biologisk relevante gener for lungekræft, TERT (telomerase revers transkriptase ) og

CLPTM1L

. Kopitallet gevinst på denne region af kromosom 5p er den hyppigste cytogenetiske begivenhed i de tidlige stadier af NSCLC [41]. Men i lang tid, funktioner

CLPTM1L

gen var dårligt forstået, og det blev observeret som en cisplatin-resistens faktor i æggestokkene kræft-cellelinier, som ikke kan tages som en funktion af

CLPTM1L

genet på onkogenese [42]. Bemærkelsesværdigt, offentliggjort i juni 2012, James MA et al [43] viste, at

CLPTM1L

, som et overudtrykt protein i lungerne tumorceller, beskyttet mod genotoksisk stress induceret apoptose gennem regulering af Bd-XL, som impliceret, at den anti-apoptotiske

CLPTM1L

funktion kan være en potentiel mekanisme af følsomhed over for lunge tumorigenese.

CLPTM1L

gen variant rs402710 er forbundet med højere DNA adduktdannelse i tumor tilstødende lungevæv [38]. Niveauer af disse DNA-addukter (dannet ved polycykliske aromatiske kulbrinter og aldehyder findes i cigaretrøg) kan anvendes som biomarkør regnskabs udsættelse for tobak kræftfremkaldende. Det er muligt, at rs402710 variant kan forbedre dannelse og persistens af DNA-addukter. Men sammenhængen mellem denne variant og

CLPTM1L

gen er ikke klart. Gennem bioinformatik analyse, fandt vi, at denne variant kan deltage i transkriptionel regulering. Men virkningen af ​​SNP i lungen tumorigenese skal bekræftes af yderligere undersøgelser.

modtagelighed locus rs402710 blev først identificeret i et GWA undersøgelse af kaukasisk population af Mckay JD et al [12], men opfølgningen -Up replikering undersøgelser viste inconsonant resultater. Associationen mellem rs402710 og lungekræft er blevet henholdsvis bekræftet i nogle af de genetiske modeller i Japan population [18], Korea population [19], [40] og blandet asiatiske befolkning [17], men to replikationssystemer studier i kinesiske befolkning ikke udføre de lignende resultater [20], [21]. Selv om en meta-analyse om dette SNP rs402710 af Simone Mocellin et al [44] trak en positiv konklusion, det indeholdt 10 undersøgelser før 2011 og kun demonstreret allel model. I vores case-kontrol undersøgelse i kinesisk befolkning, blev sammenhængen mellem rs402710 og beskyttende effekt af lungekræft identificeret i heterozygot, dominerende og additive modeller, men mislykkedes i allel, homozygot og recessive modeller, kan skyldes den lille stikprøve af undersøgelsen . I NSCLC, er det bemærkelsesværdigt, at blev registreret større effekt af den mindre allel T i NSCLC end i den samlede lungekræft. Derudover følgende meta-analyse omfattende 31811 tilfælde og 36333 kontroller konsekvent foreslog signifikant sammenhæng af rs402710 med beskyttende effekt af lungekræft i alle genetiske modeller. Efter stratificering efter etniske eller undersøgelse stikprøvestørrelse blev de signifikante sammenhænge mellem SNP rs402710 og lungekræft identificeret i alle genetiske modeller af alle undergrupper. , Den genetiske effekt på kaukasisk var dog stærkere end asiatisk under hvert genetisk model, sandsynligvis vedrører forskellige allel frekvenser mellem asiatiske og kaukasiske. I NSCLC, de betydelige foreninger med nedsat risiko for lungekræft blev udforsket i alle genetiske modeller, hvilket yderligere støttede vores resultater i case-kontrol undersøgelse.

Selv om der ikke heterogenitet blev detekteret i alle genetiske modeller blandt inkluderede studier, stratificeret analyser blev stadig udført for at udforske forskellene mellem etniske grupper eller undersøgelse stikprøvestørrelse. I kaukasiere, blev ingen signifikant heterogenitet opdaget, mens heterogenitet i heterozygote og recessive model blandt asiatiske studier steget fra ingen heterogenitet klasse til moderat kvalitet. Det samme fænomen, at heterogeniteten mellem store prøve størrelse undersøgelser fjernet og den lille gruppe steg, eksisterede efter stratificeret efter undersøgelsen stikprøvestørrelse, som kan skyldes fejlprocenten i mindre undersøgelser. Desuden følsomhedsanalyse og publikationsbias estimering illustreret, de nuværende resultater af denne metaanalyse var robust.

På trods af den klare styrke den aktuelle undersøgelse besidder strøm nok, nogle begrænsninger alvorligt bør overvejes. For det første stikprøve størrelsen af ​​vores case-kontrol undersøgelse var relativt lille. For det andet fraværende data eller utilstrækkelige data begrænset os til at udføre yderligere analyse. Således kunne vi ikke analyse associering mellem De SNP rs402710 og lungekræft undertyper, herunder adenocarcinom, ikke-småcellet lungekræft, småcellet lungekræft og andre. Endelig lungekræft er en kompleks sygdom forårsaget af både genetiske og miljømæssige faktorer, men genet-miljø interaktion kan ikke vurderes på grund af fraværet af miljøoplysninger.

Som konklusion, den aktuelle case-kontrol undersøgelse og opfølgning metaanalyse bidraget til kraftigt afklare signifikant sammenhæng mellem rs402710 og lungekræft, og vores undersøgelse indebar, at varianten kan give stærkere effekt på NSCLC og aldrig rygere. Men det er nødvendigt for at gennemføre fin-kortlægning af 5p15.33 region eller funktion analyse for at identificere kausale variant.

Støtte Information

Figur S1.

Følg diagram af undersøgelsen udvælgelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0076252.s001

(TIF)

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0076252.s002

(DOC)