PLoS ONE: Effektiviteten af ​​VIA, Pap, og HPV DNA-test i en livmoderhalskræft screeningsprogram i en Peri-Urban Community i Andhra Pradesh, India

Abstrakt

Baggrund

Mens mange undersøgelser har sammenlignet effekten af ​​Pap cytologi, visuel inspektion med eddikesyre (VIA) og human papillomavirus (HPV) DNA-analyser til påvisning livmoderhalskræft intraepitelialneoplasi og kræft, få har evalueret programmet effektivitet.

Metoder og Resultater

en befolkning-baseret prøve af 5603 kvinder fra Medchal Mandal i Andhra Pradesh, Indien blev inviteret til at deltage i en undersøgelse, der sammenligner Pap cytologi, VIA, og HPV-DNA screening til påvisning af CIN3 +. Deltagelse i den primære screening og alle efterfølgende opfølgningsbesøg blev strengt spores. En 20% stikprøve af alle kvinder screenet, i tillæg til alle kvinder med en positiv screeningstest resultat undergik colposcopy med styret biopsi til endelig diagnose. Følsomhed, specificitet, positive og negative prædiktive værdier blev justeret til verifikation bias. HPV test havde en højere følsomhed (100%) og specificitet (90,6%) sammenlignet med Pap cytologi (følsomhed = 78,2%; specificitet = 86,0%) og VIA (følsomhed = 31,6%; specificitet = 87,5%). Siden 58% af prøven nægtede engagement og en anden 28% nægtede kolposkopi eller biopsi, vi skønnet, at potentielt 87,6% af de samlede underliggende tilfælde af CIN3 og kræft kan have været savnet på grund af programfejl.

Konklusioner

Vi konkluderer, at trods vores brug af tilgængelige ressourcer, infrastruktur, og retningslinjer for livmoderhalskræft screening implementering i ressource begrænsede områder, deltagelse og manglende overholdelse forbliver de største hindringer for en vellykket reduktion i cervikal dødelighed af kræft i denne indiske befolkning. HPV DNA-test var både mere sensitiv og specifik end Pap cytologi og VIA. Brugen af ​​en mindre invasiv og mere brugervenlig primær screening strategi (såsom selvstændige indsamlet podninger for HPV DNA-test) kan være påkrævet for at opnå den dækning er nødvendig for effektiv reduktion i livmoderhalskræft kræftdødelighed

Henvisning.: Gravitt PE, Paul P, Katki HA, Vendantham H, Ramakrishna G, Sudula M, et al. (2010) Effektiviteten af ​​VIA, Pap, og HPV DNA-test i en livmoderhalskræft screeningsprogram i en Peri-Urban Community i Andhra Pradesh, Indien. PLoS ONE 5 (10): e13711. doi: 10,1371 /journal.pone.0013711

Redaktør: Landon Myer, University of Cape Town, Sydafrika

Modtaget: 10 juni, 2010; Accepteret: 3 oktober 2010; Udgivet: 28 oktober, 2010

Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Public Domain erklæring hvori det hedder, at når det først er i det offentlige rum, dette arbejde kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål

Finansiering:. Indo-US program i samarbejde med Institut for Bioteknologi, Ministeriet for Videnskab og Teknologi, Indiens regering og NIH, USA ( BT /IN /US /CRHR /PP /2002). NIH specialiserede programmer for forskning Excellence (SPORE) i livmoderhalskræft P50 CA98252. Reagens rabatter fra Qiagen Corp (tidligere Digene) og reagens gaver fra Roche Molecular Systems. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. PE Gravitt har modtaget forskningsmidler fra Roche Molecular Systems og tjener på det videnskabelige rådgivende organ af Qiagen Corp. Begge virksomheder fremstiller HPV-DNA diagnostiske tests. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle de PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Bred vedtages effektive celleprøve screeningsprogrammer er krediteret med en væsentlig reduktion i livmoderhalskræft incidens i mange lande, men det har ikke været muligt at gennemføre denne strategi i udviklingslandene, der bærer 80% af den globale byrde af livmoderhalskræft. Årsagerne til denne fiasko omfatter manglende infrastruktur, krav om særlig uddannelse, krav om flere besøg af kvinden for opfølgning og behandling, vanskelighederne med at gennemføre kvalitetskontrol for procedurerne, og mangel på faciliteter til at give den nødvendige behandling. Derfor i det seneste årti, bestræbelser på at reducere den globale livmoderhalskræft byrde gennem screening har fokuseret på udvikling og evaluering af alternative screening-assays til celleprøve. To sådanne analyser er ofte blevet fremmet: visuel inspektion af livmoderhalsen efter eddikesyre ansøgning (VIA) og molekylære test for tilstedeværelsen af ​​human papillomavirus højrisiko (HR-HPV) infektion [1], [2]. VIA tilbyder vigtige potentielle fordele, fordi proceduren er enkel og resultaterne er tilgængelige med det samme, og i mange tilfælde, kan leveres kryoterapi behandling på samme besøg. HPV DNA-test giver fordelen af ​​en objektiv analyse for tilstedeværelsen af ​​viraene, som er ansvarlige for cervikal cancer.

Mens begge disse assays er blevet grundigt undersøgt i kontrollerede forskning indstillinger [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], få studier har rapporteret om effektiviteten af ​​disse alternative analyser til påvisning af præ-neoplastiske sygdomme og kræft, når de gennemføres i en typisk sundhed pleje af indstillingen ved hjælp af begrænsede eksterne ressourcer. For at give en bro mellem velkontrollerede undersøgelser og programmatisk implementering, vi rettet følgende mål i kvinder i alderen 25 år og ældre i en population-baserede studie i Medchal Mandal, et bynære landbosamfundet i staten Andhra Pradesh , Indien: (1) at vurdere effektiviteten af ​​at anvende VIA, PAP, og HPV DNA-test for at opdage CIN2 + og (2) at evaluere gennemførelsen af ​​screening for livmoderhalskræft i det lokale sundhedsvæsen. Vi brugte kun let tilgængelige lokale ressourcer til uddannelse og implementering. Resultaterne af denne undersøgelse give skøn over screening dækning, satser for opfølgende besøg, performance karakteristika for de screeningsanalyse, og skøn over sygdomsbyrden i befolkningen i et landdistrikt region i Indien.

Materialer og metoder

Etiske overvejelser

undersøgelsen protokol blev godkendt af Institutional Review Boards på SHARE India, MediCiti Institut for Medicinsk Videnskab og Johns Hopkins University. Skriftligt informeret samtykke blev opnået ved underskrift eller fingeraftryk.

Undersøgelse Indstilling

REACH, eller Rural Effektiv Prisbillig Omfattende Healthcare, er designet af SHARE India, en ikke-statslig organisation, til at udvikle en replikerbar arbejdsmiljø model af hede pleje levering, der tilbyder forebyggende, primær og sekundær sundhedspleje til en landbefolkning (https://www.sharehealth.net/). REACH-projektet er centreret i MediCiti Institut for Medicinsk Videnskab (MIMS) centralt beliggende i landdistrikterne den tjener, 32,4 km nord for Hyderabad. Kombineret anvendelse af ambulante enheder bemandet med en læge, sygeplejerske og sundhed vejleder og et team af fællesskabet sundhed frivillige (CHV’er) letter hyppig kontakt med befolkningen i deres lokalsamfund. REACH-projektet er støttet af intensiv informationsteknologi (IT), med optælling af befolkningen i de pågældende områder specifikt i Medchal Mandal i Ranga Reddy District, Andhra Pradesh. De folketællingsdata er erhvervet af husstandsundersøgelser, og kontaktoplysninger samt relevante sundhedsindikatorer for medlemmerne af hver husstand er vedligeholdt af edb-database. Disse data opdateres årligt. Den kombinerede ressource af up-to-date folketælling oplysninger og mobile sundhed enheder råd til en unik mulighed for evaluering af screeningsprogrammer.

Studie design

Ved hjælp af en folketælling liste over Medchal Mandal samfund, vi nærmede alle støtteberettigede kvinder fra 42 landsbyer til at deltage i fangsten Undersøgelse fra januar 2005 til juli 2007. den samlede befolkning i de 42 landsbyer var ca. 45.800, med individuel landsby befolkning spænder fra 46 til 4712. landsbyerne var placeret 0,5 til 25 km fra den MediCiti Hospital. Individuel hus-til-hus rekruttering med personlig invitation blev gennemført i 35 landsbyer; landsbyniveau invitation blev brugt i de resterende 7 landsbyer. Kvinder var støtteberettigede, hvis de var 25 år eller ældre, havde en intakt uterus, var mentalt kompetent, og var i stand til og villig til at give informeret samtykke.

Alle samtykkende kvinder blev transporteret til MediCiti Hospital, hvor de fik tre prøver for tidlig påvisning af livmoderhalskræft og neoplasi (VIA, celleprøve, og HPV-DNA) og blev derefter transporteret tilbage til deres landsbyer. For at opnå data for korrektion af verifikation bias, blev 20% af de indskriver kvinder randomiseret til at modtage colposcopy (øjeblikkelig colposcopy arm) på dagen for screeningen indskrivning eksamen uanset screening testresultater. Så snart resultaterne af alle tre prøver var til rådighed, i omkring 3-4 uger efter screeningsbesøg blev kvinderne kontaktes på deres hjem og informeret om deres testresultater af et sundhedscertifikat vejleder. Kvinder, der var positive med en eller flere af de screeningstest (undtagen kvinder, som allerede var colposcoped på deres første besøg) blev bedt om at vende tilbage til hospitalet til et colposcopic undersøgelse. Screeningen og eventuelle nødvendige behandling blev leveret uden omkostninger til deltageren, som også var forudsat frokost og 2 kg ris som et incitament for deltagelse.

Rekruttering

Rekruttering blev gennemført i to faser systematisk dækker en landsby ad gangen. I den første forberedende fase, den valgte landsby leder (

Sarpanch

) og MediCiti CHV blev kontaktet af REACH-projektet samfund samarbejde og projektets sundhed rådgivere til at forklare projektet og få støtte til at rekruttere i landsbyen. Forberedende masse uddannelsesprogrammer om gynækologisk sundhed og livmoderhalskræft kræftforebyggelse blev leveret til samfundet før systematiske hus-til-hus rekrutteringsindsats. I anden fase blev aldersrelaterede berettiget kvinder rekrutteret fra deres hus af et team af sundhedsmæssige vejledere og sundhed rådgivere. Yderligere uddannelse og detaljeret redegørelse for screening mål og procedurer blev leveret på det tidspunkt. Denne “motivation” fase blev gennemført i aftenen, og kvinder, der udtrykte interesse og vilje til at blive screenet var planlagt til at blive hentet af hospitalets køretøjer den følgende morgen for transport til screening klinik. Kvinder kom til hospitalet i grupper af 5-30 kvinder om dagen (gennemsnit 10 per dag).

Screening besøg

Ved ankomsten til klinikken blev en trykt samtykkeerklæring læste højt for dem som en gruppe, og hver kvinde blev privat forespurgt som hendes forståelse af samtykke og fik lejlighed til at stille spørgsmål. Kvinder, der indvilligede i at deltage forudsat en signatur eller fingeraftryk på den trykte samtykkeerklæring i overværelse af et vidne. Efter samtykke, kvinder reagerede på en kort interviewer administreret spørgeskema designet til at vurdere demografiske oplysninger samt livmoderhalskræft screening, reproduktive, svangerskabsforebyggende, og tobak brug historier.

Screening testmetoder

Under en spekulum undersøgelse, uddannede gynækologer indsamlede (i rækkefølge) ekto- og endo-cervikale celler til celleprøve, ekspanderet cervikale celler til HPV DNA-test, og evalueret livmoderhalsen efter eddikesyre ansøgning (VIA). Eventuelle abnormiteter fundet efter undersøgelse af vulva, vagina, og livmoderhalsen (fx udledning, inflammation, klinisk diagnose af STI, etc.) blev optaget på en standardiseret underlivsbetændelse eksamen formular. Dette skema også tilladt systematisk registrering af enhver ordineret medicin som følge af bækken eksamen (fx antibiotika, svampedræbende). For kvinderne randomiseret til at modtage colposcopy ved tilmelding, blev colposcopic eksamen udføres efter indsamling af prøver til celleprøve og HPV DNA-test og efter at have gennemført VIA.

celleprøve indsamling og fortolkning

Efter at have fjernet eventuelle observationsteleskopets slim fra livmoderhalsen med en vatpind, ekspanderet ektocervikale celler blev indsamlet og smurt på en glasplade ved hjælp af en Ayres spatel. Endocervikale celler blev opsamlet ved endocervikale pensel og anbragt på samme glas. Cellerne blev fikseret ved at anbringe objektglassene i ethanol. Slides blev farvet i overensstemmelse med standard protokoller, og revideret af en uddannet lokal cytopathologist, der indspillede den cytologiske diagnose på standardiserede formularer i henhold til Bethesda System 2001 [11]. Kvinder med en cytologisk diagnose af ASC-US eller mere alvorlig læsion blev scoret som Pap smøre positiv. Vi overvejede de få kvinder med utilfredsstillende celleprøve resultater som Pap negative (n = 86; 3,8%) i stedet minder dem for en gentagelse celleprøve, da logistisk gentage Pap i ressource fattige områder vil ikke være muligt

HPV prøvetagning, afsløring, og fortolkning

Efter samling af celleprøve blev en Digene konisk børste sampler placeret i den cervikale os, drejes 360 ° tre gange, fjernet, og anbringes i 1 ml Digene standard transportmedium (STM). Prøver blev opbevaret ved 4 ° C i højst 24 timer efter indsamlingen før alikvotere og langtidsopbevaring ved -20 ° C. HPV DNA-test blev udført lokalt ved hjælp af hybrid capture 2 (VK2) test i overensstemmelse med producentens anvisninger. Prøver med en RLU /CO-værdi ≥1.0 blev anset for at være positive for høj risiko HPV.

VIA metoder og tolkning

Brug af standard tolkning guider [12], et positivt VIA udfald blev defineret som “skarp, tydelig, veldefineret, tætte (uigennemsigtig, kedelig, eller, østers hvid) aceto-hvide områder med eller uden hævede marginer, tilstødende den squamo-søjleformede krydset i omdannelsen zone” eller “påfaldende tætte aceto-hvide områder i den søjleformede epitel “eller” kondylomer og leukoplakia forekommende tæt på squamo-søjleformede krydset dreje intenst hvide “1 minut efter anvendelse af en 5% eddikesyre.

Opfølgning og kolposkopi

Kvinder kræver colposcopic undersøgelse på grund af en positiv screeningstest resultat blev kontaktet i deres hjem, og et hospital køretøj blev fastsatte transport til og fra klinikken. Den colposcopist var klar over, at henviste patienter havde mindst én positiv screeningstest, men blev maskeret til den specifikke VIA, Pap, og HPV-DNA resultater. Selvom VIA testresultater var tilgængelige straks ved screeningen, blev henvist til colposcopy gjort, efter at alle tre testresultater var til rådighed. Biopsier blev taget fra enhver mistænkelig læsion. Alle biopsier blev læst lokalt, og blev efterfølgende gennemgået af en ekspert patolog ved Johns Hopkins Medical institutioner (JHMI). Kvinder med histologisk bekræftet cervikal intraepitelialneoplasi (CIN) grad 2 eller 3 ved enten lokal eller JHMI gennemgang blev henvist til behandling ved LEEP /kold kniv conization eller hysterektomi. Kvinder fundet at have operabel invasiv cancer blev behandlet på MIMS. Kvinder kræver strålebehandling blev henvist til regeringens kræft hospital. En form frigivelse blev underskrevet af enhver kvinde med CIN2 + der nægtede behandling.

Statistiske Metoder

Forskelle i test positivitet efter alder blev vurderet ved hjælp af Pearsons chi-square test. Test aftale blev målt ved hjælp af kappa statistik med 95% konfidensintervaller. Aftalen mellem JHMI og MIMS diagnose af CIN2 vs. CIN2 + var godt (94,9% total enighed, 60,9% procent positive aftale). Til denne analyse blev sager defineres på grundlag af JHMI patologi diagnose. Diagnostisk nøjagtighed statistik (følsomhed, specificitet og positive /negative prædiktive værdier (PPV /NPV) blev beregnet for hver af Pap, VIA, og HPV test for hver af CIN2 + og CIN3 + resultater. Rå estimater af diagnostisk nøjagtighed var partiske på grund af manglende tilfældig udelukkelse af kvinder, der ikke har mulighed for fuld diagnostisk kontrol (dvs. kvinder, der screenet negative og blev ikke randomiseret, eller henviste kvinder der nægtede kolposkopi og /eller biopsi) [13]. for at kunne tage højde for denne kontrol bias, vi brugte inverse-sandsynlighedsvægtning at vægte op kvinder med observerede histologi at repræsentere den fulde kohorte af 2331 kvinder. vi har udvidet metoder, der tidligere er udviklet til at tage højde for verifikation skævhed under stratificeret tofaset sampling til trefaset sampling med sampling strata er defineret af de otte kombinationer af Pap, VIA og HPV testresultater (f.eks +++, ++ -, etc.). Første, 670 kvinder, der accepterede en biopsi og havde histologiske resultater blev vægtet op (inden prøveudtagning strata) til at repræsentere alle 781 kvinder der optrådte for kolposkopi. For det andet blev de 781 kvinder, der optrådte for colposcopy vægtet op til at repræsentere den fulde kohorte af 2331 kvinder, der givet samtykke. Denne korrektion for verifikation skævhed antager, at kvinder, der nægtede en colposcopic eksamen, eller som nægtede en angivet biopsi har samme sygdom satser som kvinder, der accepterede eksamen og biopsi, henholdsvis inden for hvert stratum.

Resultater

deltagelse i screening og diagnostiske opfølgningsprocedurer

graden af ​​deltagelse i undersøgelsen og overholdelse af screening og diagnostiske opfølgning er opsummeret i figur 1, stratificeret ved øjeblikkelig colposcopy arm og ved generel screening test resultater. I alt 5603 kvinder blev bestemt til at være berettiget til screening og blev inviteret til at deltage med mindst én person-til-person kontakt. Af disse 2331 (41,6%) indskrevet og afsluttet screening-protokollen; resten nægtet deltagelse. Som målrettet i forsøgsprotokollen, blev ca. 20% af samtykkende kvinder randomiseret til at få en øjeblikkelig colposcopic undersøgelse efter deres screeningstest på besøg indskrivning (455/2331, øjeblikkelig colposcopy arm). Desuden 582 kvinder ikke randomiseret til øjeblikkelig kolposkopi men testet positiv af et eller flere af de tre screeningstest blev henvist til en colposcopic undersøgelse på et andet besøg. Sygdom konstatering var ufuldstændig i begge arme. I det randomiserede arm, i alt 114 kvinder (25%) havde en colposcopic abnormitet, hvor en biopsi blev angivet; af disse kvinder, 61 (53,5%) afviste biopsi. I det forelagte arm, 582 af de 1876 kvinder (31%) var screen-positive og blev henvist til colposcopy; af disse, havde 256 kvinder (44,0%) ikke vende tilbage til den colposcopic opfølgning. Blandt dem, der kom for opfølgende besøg, 165 (50,6%) havde en colposcopic abnormitet indikerer biopsi, med 45 (27,3%) nægter biopsi (betydeligt lavere end biopsi afslag blandt kvinder med øjeblikkelig colposcopy (53,4%, p 0,001 ).

Screen positivt indikerer positivt resultat på VIA, Pap, og /eller HPV DNA-test. Kolposkopi normalt indikerer intet område af abnormalitet identificeret, ingen biopsi anbefales. Kolposkopi unormal-biopsi taget angiver, at en biopsi med succes blev opnået fra alle visuelt identificerede områder af abnormitet. Colposcopically unormal-biopsi nægtede angiver, at en læsion blev visualiseret og biopsi anbefales, men patienten nægtede.

baseline demografi

baseline demografi af indskrevet befolkning er præsenteret i tabel 1. i overensstemmelse med aldersspecifikke erhvervsfrekvenser, blev indskrevet kohorte skæv mod yngre aldersgrupper, med 48% af kvinderne mellem 25-34 år (gennemsnitsalder 37,4 år, SD 11.1). de fleste deltagere identificeret sig selv som Hindu (86,8%) og havde ingen formel uddannelse (69,4%). De fleste kvinder var enten arbejdsløse /husmødre (32,6%) eller arbejdet i landbruget (39,3%). Alle kvinder blev gift (enten på tidspunktet for indskrivning eller tidligere); derfor vi overvejet alder kvinder først boede med mand (

shobhanam)

som den bedste surrogat markør for seksuel debut. Disse data blev normalfordelt med en gennemsnitsalder på shobhanam af 15,6 år (SD 2.8). Et par kvinder (13,1%) rapporterede brug af tobaksvarer, og hovedparten af ​​dette var pan (betel blade) bruge (93,4%). En mere væsentlig del rapporterede passiv tobaksrøg eksponering (37,9%). De fleste kvinder var af tomme (96,8%), med en median på 3 levendefødte. De fleste kvinder (95,5%) rapporterede ingen tidligere pap screening.

Test positivitet efter alder

Befolkningen forekomst af positive resultater var ens ved screening metode (12,7%, 14,6%, og 10,3% for VIA, Pap, og HPV, henholdsvis). prævalens HPV varierede ikke signifikant efter alder (p = 0,44), mens Pap prævalens steg signifikant med stigende alder (p 0,001)) (tabel 2). VIA prævalens ikke varierer efter alder blandt kvinder 25-60 år (p = 0,59), men var signifikant højere blandt kvinder over 60 år Vi erkender, at én eller to in-a-lifetime screening er normalt anbefales til kvinder i en mere snævre aldersgruppe (f.eks 25-50 år). Når vi begrænset vores analyse til kvinder i den aldersgruppe, forekomsten af ​​positive testresultater var mere ens på tværs af testmetoder (12,1%, 11,1%, og 10,0% for VIA, Pap, og HPV, henholdsvis).

Overensstemmelse af test positiv

i alt 733 (31,4%) kvinder var positive ved en eller flere prøver, mens kun 16 (0,7%) var positive for alle tre prøver. Aftalen var bedre mellem Pap og HPV DNA-tests i forhold til en af ​​disse assays og VIA, men aftale ud over det forventede ved en tilfældighed var dårlig i alle sammenligninger (kappa range 0,04-0,11). For bedre at forstå uenighed mellem testresultaterne, testede vi ca. 19% af, om fundet og Pap-positive, men Hc2 negative prøver ved hjælp konsensus primer PCR [14], [15]. Kun 2 af 52 (4%) VIA positive /Hc2 negative prøver, men 19 0f 95 (20%) af Pap positive /Hc2 negative prøver testet positive for HPV ved PCR, mest for HPV-typer med lav risiko.

Rå test ydeevne til detektion af CIN2 /3 /kræft

Vi har registreret i alt 19 CIN2 + tilfælde; 8 CIN2, 7 CIN3, og 4 invasive cancere. Vi først beregnet den rå assay ydeevne kun blandt de kvinder, der havde en colposcopic undersøgelse og ikke nægter biopsi, når det angives (N = 675); normale colposcopy resultater blev anset for at være negativ for CIN2 +. Vores resultater viser klare forskelle ydeevne mellem assays (tabel 3A), med HPV DNA-test har den bedste sensitivitet og specificitet ved fastlæggelsen sager CIN2 + eller CIN3 + (84,2% og 81,3% for CIN2 +, 100% og 80,72% for CIN3 +). Den næste bedste test var Pap med lavere følsomhed (63,2% og 81,8% for CIN2 + og CIN3 +, henholdsvis) og specificitet (76,2% og 76,1% for CIN2 + og CIN3 +,) sammenlignet med HPV-DNA-test. VIA vist både ringe følsomhed og specificitet i denne analyse (26,3% og 76,4% for CIN2 + og 36,4% og 76,5% for CIN3 +). Derfor viste HPV DNA-test både høj positiv prædiktiv værdi (11,5%) og negative prædiktive værdi (99,4%) for CIN2 +.

Justeret test ydeevne.

Brug invers-sandsynlighed vægtning, vi anvendte CIN2 + og CIN3 + satser fra kvinder med kolposkopi-biopsi resultater til fulde kohorte, som det er beskrevet i Methods. blev fundet ét tilfælde af CIN2 blandt de 304 skærm-negative kvinder i umiddelbar colposcopy arm, for en sygdom prævalens på 0,33%. De verifikation skævhed justerede estimater for test ydeevne er vist i tabel 3B. Den relative ydeevne HPV Pap VIA var den samme som observeret i den rå skøn, dog som forventet faldt følsomhedskoefficienterne estimater for hver test, mens specificitet skøn steget, især når sager omfattede CIN2 læsioner. HPV testning forblev mere følsom og specifik (sens = 61,2% og spec = 90,9%) sammenlignet med VIA (sens = 16,7%; spec = 87,4%) og Pap (sens = 46,5%; spec = 86,0%). Følsomhed blev øget væsentligt for alle tre prøver da CIN2 blev fjernet fra sagen definition (100,0%, 78,2% og 31,6% for HPV, Pap, og VIA, henholdsvis).

Skøn over sygdomsbyrden i befolkningen

Brug af data genereret anvendelsen af ​​de sandsynlighed vægte til hele støtteberettigede kohorte (N = 5603), vi estimeret en CIN2 + prævalens på 3,8% og en CIN3 + prævalens på 1,6%. Denne model forudsiger, at 57,1 sande positive ’tilfælde af CIN2 + (23 tilfælde af CIN3 +) ville have opdaget med komplet opfølgning (100% kolposkopi og 100% biopsi, hvor angivet), og yderligere 137,3 sande positive’ tilfælde af CIN2 + ville have opdaget (55,4 tilfælde af CIN3 +), hvis hele den støtteberettigede befolkning var blevet screenet. Figur 2 opsummerer den anslåede byrde af CIN2 + i befolkningen i forhold til de registreres af HC2 assay sager.

Screen opdaget

angiver andelen af ​​tilfælde af CIN2 + opdaget af VK2, og

skærm uopdaget

angiver andelen af ​​CIN2 + tilfælde opdages gennem screeningsprogrammet, men savnet af HC2.

Refused biopsi

angiver andelen af ​​CIN2 + tilfælde estimeret blandt dem, der nægtede biopsi,

nægtede kolposkopi

angiver andelen af ​​CIN2 + tilfælde anslået blandt dem, der screenes positive, men nægtede colposcopic eksamen, og

nægtet involvering

angiver andelen af ​​CIN2 + tilfælde estimeret blandt dem, der nægtede at deltage i programmet (dvs. ikke afskærmet).

Behandling

af de 19 kvinder, der havde CIN2 +, vi forudsat LEEP for 2, hysterektomi for 9, og forelæggelse for kræft hospital for strålebehandling for 4 kvinder, der havde invasiv cancer. Fire kvinder nægtede behandling på trods af flere direkte besøg af undersøgelsen gynækolog til direkte rådgivning.

Diskussion

Når vurderet som et komplet program, den største trussel mod at realisere en reduktion i cervikal kræftdødelighed var ikke- deltagelse i programmet og blandt dem, der deltog, manglende overholdelse af nogle aspekter af de krav screening, snarere end brugen af ​​en mindre nøjagtig screeningstest. Brug standard population-vægtede metoder til at korrigere for ufuldstændig kontrol af sygdomsstatus, vi anslået, at 86,2% af de potentielle underliggende tilfælde af CIN2 + kan have været savnet på grund af programfejl; 27,8% som følge af ufuldstændig opfyldelse opfølgningsprocedurer (fx colposcopy og biopsi) og 58,4% som følge af manglende deltagelse i screeningsprogrammet. Vi konkluderer derfor, at på trods af vores anvendelse af de disponible ressourcer, infrastruktur, og retningslinjer for screening for livmoderhalskræft implementering i ressource begrænsede områder udviklet af Alliancen for livmoderhalskræft Forebyggelse (ACCP) [12], deltagelse og manglende overholdelse fortsat de største hindringer for vellykket reduktion i cervikal dødelighed af kræft i denne indiske befolkning, og at en mere brugervenlig screening strategi, der reducerer behovet for en klinik besøg kan langt øge dækningen.

Deltagelse selv i den primære screening fase i vores undersøgelse var lavt (38%). Evalueringer af screeningen test alternativer dækningen typisk vise erhvervsfrekvens på eller over tærsklen på 70% menes at være behov for effektive reduktioner i livmoderhalskræft dødelighed [9], [10], [16], [17], [18], [19]. En undtagelse er den undersøgelse, som Nene, et al som rapporterede deltagelse 56,4% [20]. Vi kan ikke umiddelbart forklare den lavere deltagelse i vores undersøgelse i forhold til andre rapporter om screening for livmoderhalskræft i Indien. En mulighed er publikationsbias, hvor kun studier med deltagelse nærmer sig 70% effektivitet tærskel rapport deltagelse. I vores gennemgang af 21 undersøgelser, der sammenligner alternative screeningsmetoder, har de fleste (14/21, 67%) ikke rapportere erhvervsfrekvensen overhovedet [5], [6], [8], [9], [10], [16 ], [17], [18], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

En detaljeret vurdering af årsagerne til afslaget vil blive beskrevet separat.; generelt, ældre kvinder og kvinder med lavere husstandsindkomst var mindst tilbøjelige til at deltage. Vi har udført fokusgrupper til at forstå de holdninger kvinderne i vores befolkning mod deltagelsen i screeningsprogrammet. Modvilje mod at deltage var relateret til den opfattelse, at der ikke var nogen grund til at gå på klinikken, når de havde ingen symptomer. Når undersøgt yderligere, de citerede frygt /angst som en væsentlig faktor for modvilje mod at deltage; frygt for en kræftdiagnose, af bækken undersøgelse og fællesskabsfølelse sladder og opfattelse (upublicerede data). Vi ændrede vores undervisningsmateriale som svar på de bekymringer fremkaldt gennem fokusgruppe. Mens vi ikke se nogen ændring i deltagelsen blandt kvinder har den laveste indberettede indkomst, deltagelse forbedret i de mellem- og høj-indkomstgrupper som et resultat af dette indgreb.

Årsagerne til den manglende deltagelse var meget ens til dem, rapporteret af Basu [33] i screening for livmoderhalskræft i Kolkata. Konkret i Kolkata undersøgelsen, blandt kvinder faldende screening af deres eget valg, 46,1% citeret “Jeg behøver ikke nogen kontrol op, da jeg har ingen klage« som begrundelse for ikke at deltage i screening besøg. Andre almindeligt citeret årsager til manglende deltagelse i deres standardiseret undersøgelse omfattede frygt for forsøgene (36,2%), negative virkninger af screening procedure rapporteret af nabo /relative (27,6%), følelse genert til at have eksamen (26,7%), og et ønske om at lade skæbnen /Gud guide skæbne (18,5%) [33]. Det var interessant at bemærke, at nogle kvinder, der afviste at deltage i Calcutta undersøgelsen erklærede, at de ville “få testen udført i private institutioner med bedre faciliteter. Det er muligt, at i samfund med adgang til flere sundhedsydelser spillesteder, som det er tilfældet i vores undersøgelse befolkning Medchal Mandal (herunder private hospitaler, NGO-tilknyttede hospitaler og offentlige hospitaler), konkurrence og opfattede kvalitet af pleje kunne være indflydelsesrige i valg af livmoderhalskræft screeningsprogrammer.

Blandt kvinder screenet, blev der observeret væsentlige forskelle i test ydeevne til celleprøve, VIA, og HPV DNA-tests. Som forventet, justering for verifikation skævhed nedsat følsomhed og øget specificitet for alle tests. Følsomheden estimater for HPV testning, især til påvisning af CIN3 +, er generelt i overensstemmelse med tidligere undersøgelser [4], [7], [8], [9], [34], [35], mens følsomheden for VIA var bemærkelsesværdigt lavere end tidligere rapporter. Den lavere følsomhed VIA blev udforsket i detaljer i et særskilt manuskript [36], som viste en stærk inter-rater variabilitet samt en ikke-specifik reaktivitet i nærvær af inflammation. En anden mulig forklaring på vores lavere følsomhed estimater for VIA kunne være relateret til at studere design. Konkret fordi vi ikke bruge en skærm-og-treat tilgang i VIA arm, henvisning af kvinder tester positive ved VIA blev forsinket af samme interval som som positive ved HC2 og Pap cytologi. Denne minimeret enhver skævhed, der førte fra læsioner, regression mellem screening og opfølgning [37] og den korrelative skævhed mellem VIA og kolposkopi der er afhængige af lignende visuelle spor [13], [38], som kunne have ført til en overvurdering af følsomhed i andre undersøgelser. Alternativt er VIA ikke anbefales til kvinder over alderen 50 år.