PLoS ONE: Risiko for Second Primær kræft blandt prostatacancerpatienter i Korea: En populationsbaseret kohorte undersøgelse

Abstrakt

Da patienter med prostatakræft har en lang levetid, er der stigende interesse for at forudsige risikoen for udvikling af en anden primær cancer (SPC), og vi har designet derfor denne undersøgelse for at vurdere den overordnede risiko for at udvikle SPC’er blandt koreanske prostatacancer. Vi brugte en populationsbaseret kohorte fra den koreanske Central Cancerregisteret bestående af 55,378 mænd diagnosticeret med en første primær prostatacancer mellem 1993 og 2011. standardiserede incidens ratio (SIRS) af SPC’er blev analyseret efter alder på diagnosetidspunktet, latenstid, periode med diagnose , og typen af ​​den indledende behandling. Overlevelse analyse blev stratificeret efter udvikling af SPC. Mænd med primær prostatacancer havde en samlet lavere risiko for at udvikle en SPC [SIR = 0,75; 95% CI, 0,72-0,78], hvilket var signifikant for SPC i spiserøret, maven, rektum, lever, galdeblære, galdegang, pancreas, larynx, lunge og bronkier. I modsætning hertil var der betydelige stigninger i risikoen for blære og skjoldbruskkirtelkræft, som havde en tendens til at falde efter længere opfølgning. Patienter, der fik indledende strålebehandling havde en øget risiko for efterfølgende rektal cancer, selv om dette var stadig lavere end den almindelige mandlige befolkning. Andre urinveje kræftformer herunder nyrerne, nyrebækken og ureter tendens til at være forbundet med en højere risiko for at udvikle et SPC, men denne forskel ikke statistisk signifikans. De patienter med prostatakræft og SPC havde lavere samlede overlevelsesrater end dem med en primær prostatacancer. Vores resultater tyder på, at mænd med prostatakræft har en 25% lavere risiko for at udvikle et SPC i Korea, men en højere risiko for at udvikle efterfølgende blære og skjoldbruskkirtelkræft, hvilket tyder på behovet for fortsat kræft overvågning blandt prostatakræft overlevende.

Henvisning: Joung JY, Lim J, Oh CM, Jung KW, Cho H, Kim SH, et al. (2015) Risiko for Second Primær kræft blandt prostatacancerpatienter i Korea: En populationsbaseret kohorte Study. PLoS ONE 10 (10): e0140693. doi: 10,1371 /journal.pone.0140693

Redaktør: Shian-Ying Sung, Taipei Medical University, TAIWAN

Modtaget: May 3, 2015; Accepteret: September 28, 2015; Udgivet: 15 oktober 2015

Copyright: © 2015 Joung et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: På grund af etiske restriktioner, der foreligger data fra Korea Central Cancerregisteret (KCCR) efter godkendelse af data Frigivelse Evaluering Komité KCCR. For at anmode om adgang, kontakt e-mail: [email protected] eller gå til https://ncc.re.kr/main.ncc?uri=manage02_4. e-mail: [email protected]

Finansiering: 1. Denne undersøgelse blev støttet af en bevilling fra National Cancer Center (Grant No: 1.310.220). 2. finansieringskilderne havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

i USA, prostatakræft er i øjeblikket den mest almindelige malignitet blandt mænd [1]. Det er den generelle opfattelse, at forekomsten af ​​prostatakræft er lavere i de asiatiske lande [2], om end i Korea forekomsten er hastigt stigende i forhold til andre kræftformer (12,3% årlig stigning) [3, 4]. Baseret på den seneste rapport fra den koreanske Central Cancerregisteret (KCCR), blev 8,952 nye tilfælde af prostatakræft diagnosticeret i 2011 med en incidens på 27,4 per 100.000 mænd [3]. Desuden tilfældige opdagelse af prostatakræft er almindelig i cystektomi prøver blandt patienter med blærekræft [5].

På grund af den udbredte anvendelse af prostata-specifikt antigen (PSA) test, de fleste af prostatakræft er diagnosticeret på et tidligt stadium. I Korea, har dette ført til en stigning i overlevelse af mænd diagnosticeret med prostatacancer. Faktisk, ifølge den nuværende (2007-2011) skøn, femårige relative overlevelse er nu 92,0% mod 80,1% i tidligere år (2001-2005) [3]. Som følge heraf, selv om levetiden af ​​patienter med prostatacancer er steget betydeligt, efterladte er ikke desto mindre risiko for at udvikle en anden primær cancer (SPC) efter helbredende kirurgi og strålebehandling. Følgelig er der stigende interesse for at forudsige risikoen for at udvikle et SPC efter den primære prostatacancer. Kun få studier har undersøgt risikoen for at udvikle et SPC [6-12]. I klinisk praksis, vil identifikationen af ​​patienter med øget risiko for at udvikle en SPC med til at optimere behandlingen af ​​den primære prostatakræft og til omgående at diagnosticere produktresuméer.

Formålet med denne undersøgelse var at vurdere den samlede risiko for at udvikle produktresuméer blandt koreanske patienter med prostatakræft sammenlignet med den almindelige befolkning ved hjælp af en populationsbaseret kohorte. Den relative risiko for at udvikle et SPC blev også analyseret efter typen af ​​indledende behandling sammen med konsekvenserne af at udvikle et SPC på den samlede overlevelse.

Patienter og metoder

Study befolkning og datakilde

Den koreanske Central cancer Registry (KCCR) er et populationsbaseret kræft registreringsdatabasen i Korea. Ministeriet for Sundhed og Velfærd igangsat en landsdækkende hospital-baseret kræft registreringsdatabasen i 1980 [13]. Indtil 1998, registreringsdatabasen indsamlede kræfttilfælde årligt fra mere end 180 hospitaler i Korea, og det menes at omfatte 80-90% af alle kræfttilfælde i Korea [13]. Siden 1999 har landsdækkende, populationsbaseret kræfttilfælde data blevet genereret systematisk, og KCCR data fra 1999 til 2002 er offentliggjort som “kræfttilfælde i fem kontinenter Vol. IX “, som afspejler fuldstændighed og gyldigheden af ​​dette datasæt [14]. Kræft diagnoser i KCCR er kodet ved hjælp af International Classification of Disease for Oncology, 3

rd udgave (ICD-O-3). Kort fortalt information Cancerregisteret omfatter patientrelaterede data (køn og alder ved diagnose), tumor-relaterede data (dato for diagnose, kræft websted, morfologi, og Surveillance, Epidemiologi og endelige resultater [SEER] resumé fase) og primær behandling- relaterede data (kirurgi, strålebehandling, hormonbehandling og kemoterapi). De detaljerede indhold KCCR er blevet offentliggjort andre steder [13].

The National Cancer Center institutionelle Review Board godkendte denne undersøgelse (NCC2015-0136).

I den foreliggende undersøgelse, kohorten var består af 55,378 mænd diagnosticeret med en første primær prostatacancer mellem 1993 og 2011. for at undgå potentiel forvirring, blev følgende patienter ekskluderet fra analysen: patienter, der præsenteres med et SPC senest to måneder efter deres første diagnose prostatakræft (for at udelukke synkrone primære kræftformer), patienter med efterfølgende prostatakræft efter diagnosen af ​​en anden primær cancer, og patienter, for hvem var kun dødsattest oplysninger.

Statistisk analyse

Standardiserede incidens ratio (SIRS) og tilsvarende 95% konfidensintervaller (95% CIS) SPC’er følgende prostatakræft blev analyseret for at kvantificere den relative risiko i forhold til mænd i den almindelige befolkning. Den SIR som et mål for relativ risiko sammenligner incidensraten af ​​den efterfølgende kræft af interesse for den baseline incidensraten af, at kræft i den almindelige befolkning. SIR blev beregnet ved at dividere det observerede antal andre kræftformer med de forventede tal, hvis patienterne i kohorten demonstrerede kræfttilfælde svarende til dem til personer i den almindelige befolkning. En Poisson fordeling for de observerede tilfælde blev brugt til at beregne 95% kreditinstitutter. Vi beregnede personår i risiko fra to måneder efter datoen for den første diagnose prostatakræft til den sidst kendte vitale status, død, eller slutningen af ​​undersøgelsen (31 december 2011), alt efter hvad skete først. Analyserne blev stratificeret efter alder ved prostatakræft diagnose (tidlig debut 65 år eller sent indsættende ≥65 år), latenstid ( 60 måneder, 60-119 måneder eller mindst 120 måneder), og periode med prostatakræft diagnose ( 1993-2000 eller 2001-2011). Alder blev dikotomiseret i 65 år og ≥ 65 år, fordi denne cutoff almindeligt er blevet brugt i demografiske og epidemiologiske undersøgelser, samt statistikker om ældre (https://kosis.kr/). Resultater blev også analyseret efter typen af ​​indledende behandling for prostatakræft. I denne registreringsdatabasen, den første behandling modtaget inden fire måneder efter diagnosen prostatakræft blev betragtet som den primære behandling.

Survival sandsynligheder blev beregnet efter tilstedeværelsen af ​​en SPC ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden. Forskelle mellem grupper blev vurderet ved anvendelse af en log-rank test. Alle de statistiske tests var to-sidet, og en P-værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Vi brugte SEER * Stat software (seer.cancer.gov/seerstat version 8.1.5) til at beregne SIR og 95% kreditinstitutter. Overlevelse kurver blev genereret og log-rank test blev udført ved hjælp af STATA version 11 (StataCorp LP, College Station, TX).

Resultater

Patient karakteristika og risiko for udvikling af et SPC

Gennemsnitsalderen ved diagnose af prostatacancer var 70 år, og størstedelen af ​​prostatakræft blev diagnosticeret, når patienten var 60-79 år. Detaljerede karakteristika i den kohorte er præsenteret i tabel 1.

Blandt 55,378 patienter, 2.578 mænd (4,7%) udviklet et SPC i observationsperioden. I forhold til forekomsten af ​​kræft i den almindelige befolkning, mænd med primær prostatakræft havde en samlet lavere risiko for at udvikle en SPC [SIR = 0,75; 95% CI, 0,72-0,78)]. Reduktionen i risiko var signifikant for kræft i fordøjelsessystemet herunder spiserøret, maven, rektum, lever, galdeblære, galdegangen, og bugspytkirtel. Der var også en nedsat risiko for kræft i strubehovedet, lunge og bronkier (tabel 2).

Omvendt var der en signifikant stigning i risikoen for blære og thyreoideacancer. Andre kræft i urinvejene, herunder nyrerne, nyrebækken og ureter, havde tendens til at være forbundet med en højere risiko for SPC, selv om denne forskel ikke nåede statistisk signifikans.

Latency

Efter en diagnose af prostatakræft, er risikoen for blærekræft som en SPC havde tendens til at falde over tid (tabel 2). For patienter undersøgt inden for 60 måneder efter diagnosen prostatakræft, der var en øget risiko for blærekræft [SIR = 1,32]. For patienter fulgt i 60-119 måneder er risikoen faldet i en SIR på 1,11. Endelig SIR faldt til 0,87 hos patienter efter en endnu længere opfølgningsperiode (mindst 120 måneder). Lignende resultater blev set for kræft i skjoldbruskkirtlen.

Alder ved diagnose af prostatakræft

For at fastslå virkningen af ​​alder ved diagnose af prostatakræft på risikoen for at udvikle en SPC, patienterne blev stratificeret efter alder ind i en tidlig debut gruppe ( 65 år) og en sent debuterende gruppe (≥65 år). Mænd i den tidlige debut gruppe havde en relativt højere risiko for både blære (SIR = 2,03) og kræft i skjoldbruskkirtlen (SIR = 2,38) sammenlignet med mænd i sent debuterende gruppe (SIR = 1,13 for blærekræft og 1,84 for kræft i skjoldbruskkirtlen) . For tumorer i CNS, viste tidlig indtræden gruppe en højere risiko for efterfølgende CNS-tumorer, selv om denne forskel ikke var statistisk signifikant. I modsætning hertil viste sent debuterende gruppe en signifikant lavere risiko for at udvikle efterfølgende CNS-tumorer (SIR = 0,42).

Periode af diagnosticering af prostatakræft

De indsamlede i KCCR data dækker omkring 20 år, hvor de teknikker, der anvendes til diagnose og behandling er ændret. Således blev to forskellige perioder betragtet (1993-2000 vs. 2001-2011). Men den eneste signifikante forskel observeret mellem disse perioder var en øget risiko for nyrekræft hos patienter med prostatacancer i 2001-2011 (tabel 2). Denne forskel kan være relateret til en øget offentlig deltagelse i kræftscreening som følge af private programmer i forhold til 1993-2000.

Initial behandling for prostatakræft

For at undersøge virkningen af ​​initial behandling for prostatakræft, forskelle i risikoen for at udvikle et SPC i henhold til initial behandling, herunder kirurgi, strålebehandling, hormonbehandling og kemoterapi blev undersøgt (tabel 3).

risikoen for SPC var betydeligt lavere end den af ​​den almindelige befolkning med hver behandlingstype (tabel 3). Omvendt risikoen for blærekræft var konsekvent højere end for den almindelige befolkning for alle terapeutiske muligheder. Der var imidlertid ikke signifikant sammenhæng mellem blærekræft risiko og anvendelse af strålebehandling. Risikoen for kræft i skjoldbruskkirtlen kun steget i gruppen, der modtog kirurgi. Den samlede risiko for at udvikle efterfølgende endetarmskræft var lavere (SIR = 0,66). I de 3.407 (6,2%) patienter, som fik strålebehandling som indledende behandling, var der en moderat højere risiko for efterfølgende endetarmskræft (SIR = 1,03) sammenlignet med patienter, der gennemgår andre typer behandling, men dette var ikke statistisk signifikant.

Survival analyse

i løbet af 10-års follow-up periode, 1378 af patienterne 2.578 prostatakræft døde (data ikke vist). Den 10-årige samlet overlevelse (OS) hos patienter med SPC var 30,8%, hvilket var lavere end de 45,8% 10-årig OS sats i dem uden SPC (log-rank test,

s

0,001 , fig 1A). Dette mønster af overlevelse var ens i begge aldersgrupper (Fig 1B og 1C). Den 10-årige OS sats var 23,1% efter diagnose af et SPC. Patienterne i den tidlige debut gruppe havde en 10-årig OS på 41,0%, hvilket var betydeligt højere end den 10-årige OS rente 20,6% observeret for sent debuterende patienter (log-rank test,

s

0,001, fig 2)

(A) Alle patienter, (B) patienter i alderen. . 65 år, (C) patienter i alderen ≥ 65 år

Discussion

i denne kohorte af patienter med prostatacancer, fandt vi, at der var en reduceret samlede risiko for at udvikle en SPC, som er i overensstemmelse med tidligere rapporter [15-20]. Mens de mekanismer, der er ansvarlige for denne reducerede risiko er uklare, kan de være relateret til dels patientens alder på tidspunktet for diagnosticering af prostatacancer.

I modsætning hertil øgede risiko for cancer i urinvejene og skjoldbruskkirtel kan forklares ved øget brug af cancer screeningstest, som har en betydelig indvirkning på tidlig påvisning af malignitet [18]. I nærværende undersøgelse var forekomsten af ​​SPC var højere i de 60 måneder efter prostatakræft diagnose end i senere perioder, især for blære og skjoldbruskkirtelkræft. En mulig sammenhæng mellem øget screening og det voksende antal kræftdiagnoser understøttes yderligere af vores fund, at risikoen for efterfølgende nyrekræft var højere i den nyere periode (2001-2011), hvor radiologiske undersøgelser til påvisning af kræft blev almindeligt udførte i Korea .

i denne undersøgelse den samlede risiko for rektal cancer var lavere hos patienter med prostatacancer sammenlignet med den almindelige befolkning, med undtagelse af patienter, der oprindeligt undergik strålebehandling, som havde en tendens til at have en øget risiko for efterfølgende endetarmskræft. Generelt udsættelse for ioniserende stråling for at være en potentiel årsag til kræft. Med hensyn til risikoen for SPC med hensyn til den anvendte behandlingsmetode for prostatakræft, har nogle undersøgelser vist, at ekstern strålebehandling for prostatakræft ikke øger risikoen for SPC, herunder blærekræft [21, 22].

Fra SEER database, der er et par store undersøgelser, der omfatter patienter diagnosticeret i før-PSA æra. Ikke desto mindre blev rapporteret tilsvarende resultater, især at mænd fik strålebehandling for lokaliseret prostatacancer havde en stigning i risikoen for blærekræft 34-100% i forhold til patienter, der gennemgår radikal prostatektomi [23-26]. Det blev også observeret, at mænd, der modtog ekstern strålebehandling havde en signifikant øget risiko for rektal cancer [23, 24, 26]. Baseret på nyere data fra SEER database, Davis et al. evalueret 441,504 mænd diagnosticeret med prostatakræft mellem 1992 og 2010 og fandt, at prostatakræft overlevende havde en lavere risiko for SPC i forhold til den almindelige befolkning (SIR = 0,60). Forekomsten af ​​mange cancere, herunder leukæmi, og de af mundhulen, svælget, spiserøret, maven, colon, rektum, lever, galdeblære og lunge var også signifikant lavere. Men disse patienter havde en større risiko for blære, nyre, endokrine, og blødt væv cancere [27]. Gennem analyse af Kræft i databasen Prostate Strategisk Urologic Research Endeavor (CaPSURE) 1989-2003, Boorjian et al. fandt, at 1,5% af blærecancerpatienter tidligere havde haft prostatacancer, og viste også, at strålebehandling øger risikoen for blærekræft [28]. Vores resultater svarede til dem baseret på studier af SEER database hvor en lavere risiko for produktresuméer i spiserøret, maven, rektum, lever, galdeblære og lunge blev fundet. Derudover var der en øget risiko for blære og nyrekræft. Imidlertid kunne det lille antal patienter, som fik strålebehandling har tilsløret et signifikant sammenhæng mellem strålebehandling og risikoen for blærekræft.

En nylig systematisk gennemgang rapporterede, at en let øget risiko for stråleinduceret SPC var til stede i flere undersøgelser, især med længere opfølgning. I forhold til de forskellige teknikker, der anvendes til strålebehandling, var det ikke muligt at drage endelige konklusioner om virkningen af ​​intensitet modulerende strålebehandling og brachyterapi grund af utilstrækkelige kliniske data og den markerede heterogenitet af offentliggjorte data [29].

Den foreliggende undersøgelse har nogle begrænsninger. Den KCCR optager ikke miljøfaktorer, livsstilsfaktorer, bortset kræft co-morbiditet, PSA niveauer på diagnose eller Gleason score. Selvom KCCR har indsamlet data om SEER summariske stadier (lokaliseret, regionalt og fjern) siden 2005, denne information ikke var tilgængelig for vores analyse af SPC’er, både på grund af den frist på vores undersøgelse og den høje manglende etape oplysninger i 2005 -2011. Desuden, på grund af det lille antal patienter, som fik strålebehandling i denne kohorte, påvirkning af strålebehandling på efterfølgende risiko kræft kunne ikke undersøges fuldt. I stedet har vi fokuseret på de fælles ætiologier af carcinogenese for prostatakræft og produktresuméer for urinvejene. Den foreliggende undersøgelse blev også begrænset af den korte opfølgningsperiode. Median opfølgning var 42 måneder i hele undersøgelsen kohorte. Denne varighed er relativt kort i sammenligning med de opfølgende perioder med tidligere undersøgelser. Yderligere undersøgelser med længere opfølgende perioder vil der være behov for at estimere den præcise risiko for at udvikle SPC og overvinde overvågning bias. Selv om den foreliggende undersøgelse har begrænsninger, det er den første landsdækkende analyse for at vurdere risikoen for SPC blandt patienter med prostatacancer i Korea og give grundlæggende oplysninger om de egenskaber og overlevelse af patienter SPC med primær prostatacancer. Desuden er den nuværende undersøgelse baseret på en population-baserede registreringsdatabasen, der dækker mere end 97% af alle de seneste kræfttilfælde. Dette gør det muligt, at resultaterne generaliseres til alle koreanske mænd. De nuværende resultater tyder også, at patienter, der blev udsat for stråling til behandling af kræft er på et højere risiko for at udvikle endetarmskræft. Trods inkonsistente resultater i tidligere undersøgelser, dette tyder på, at der er behov for yderligere overvågning til tidlig opdagelse af endetarmskræft i patienter, der fik strålebehandling for prostatakræft [23, 30-32].

Konklusioner

risikoen for at udvikle en SPC efter prostatakræft er lavere end i den almindelige befolkning. Men patienter med prostatacancer forblive på øget risiko for visse maligne lidelser, især blæren og thyroidcancer. Den samlede risiko for endetarmskræft er lavere sammenlignet med den generelle befolkning, selv om patienter, der fik strålebehandling havde en større risiko for efterfølgende endetarmskræft end den generelle befolkning. I overlevelsesanalyse, tilstedeværelsen af ​​en SPC haft en negativ indvirkning på OS af prostata cancer patienter uafhængigt af patientens alder. Fra et klinisk perspektiv, disse resultater antyder behovet for fortsat kræft overvågning blandt prostatakræft overlevende.