PLoS ONE: Energi Begrænsning i barndommen og den tidlige voksenalder og kræft i æggestokkene Risk

Abstrakt

Dietary energi begrænsning kan beskytte mod kræft. I dele af Nederlandene, for det meste i større byer, perioder med kronisk nedsat ernæring og endda alvorlige hungersnød (Hunger Winter 1944-1945) eksisterede i 1930’erne og Anden Verdenskrig (1940-1945). Vi studerede sammenhængen mellem energi begrænsning i barndommen og den tidlige voksenalder på risikoen for kræft i æggestokkene senere i livet. I 1986 blev den nederlandske kohortestudie igangsat. En selvadministrerede spørgeskema om kostvaner og andre kræft risikofaktorer blev afsluttet med 62,573 kvinder i alderen 55-69 år ved baseline. Opfølgning for kræft blev oprettet af rekord kobling til Holland Cancerregisteret. Efter 16,3 års opfølgning, 364 invasive epitelial kræft i æggestokkene sager og 2220 subcohort medlemmer (stikprøven fra den samlede kohorte direkte efter baseline) med fuldstændige oplysninger konfoundere var tilgængelige for case-kohorte analyser. I multivariable analyse, ovariecancer risiko var lavere for deltagerne med en arbejdsløs far i løbet af 1930’erne (Hazard Ratio (HR), 0,70; 95% konfidensinterval (CI), 0,47-1,06) sammenlignet med deltagere med en ansat far samt for deltagerne bor i en by under Anden Verdenskrig (HR, 0,69; 95% CI, 0,54 til 0,90) i forhold til deltagere, der bor i land-side. Bopæl i en Western City under hungersnøden (Hunger Winter) var ikke forbundet med en nedsat risiko. Vores resultater viser en relation mellem proxy variabler for beskedne energi begrænsning over en længere periode i barndommen eller den tidlige voksenalder og en reduceret æggestokkene kræftrisiko

Henvisning:. Schouten LJ, van Dijk BAC, Lumey LH, Goldbohm RA , van den Brandt PA (2011) Energi Begrænsning i barndommen og den tidlige voksenalder og kræft i æggestokkene Risk. PLoS ONE 6 (11): e27960. doi: 10,1371 /journal.pone.0027960

Redaktør: Surinder K. Batra, University of Nebraska Medical Center, USA

Modtaget: Juli 17, 2011; Accepteret den 28. oktober 2011; Udgivet: 23 November, 2011

Copyright: © 2011 Schouten et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse har modtaget støtte fra World Cancer Research Fund-Storbritannien (bevilge nr. 2003-30), og fra Holland Kræftens Bekæmpelse. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kræft i æggestokkene er den syvende mest almindelige malignitet blandt kvinder, der lever i verden, med omkring 225.000 nydiagnosticerede kræfttilfælde i æggestokkene og næsten 140.000 dødsfald som følge af kræft i æggestokkene i 2008. [1]

Oral prævention, paritet og aflukning af æggelederne har været forbundet med en reduceret æggestokkene kræftrisiko. [2], [3] Højde er blevet forbundet med en øget risiko for ovariecancer. [4] Øgede risici er også blevet rapporteret for postmenopausal hormon brug, indtagelse af lactose /galactose, overvægt og rygning, men disse faktorer er inkonsekvent forbundet med ovariecancer. [2]

I dyreforsøg en omvendt sammenhæng mellem energi begrænsning og kræft er fundet for mus [5], mens en sådan sammenslutning var mindre konsekvent for brystkræft [6], [7], [8] og kolorektal cancer [9], [10], [11], [12] hos mennesker. Begrænsning af kalorier i kyllinger resulterede i en nær fem gange reduktion i æggestokkene adenocarcinom. [13] De associationer mellem højde [2], [4], [14] og alder ved menarche [2] og ovariecancer tyder på, at eksponering i barndommen og tidlige voksenalder, såsom energi begrænsning, kan også spille en rolle i ætiologien af ​​kræft i æggestokkene.

i Nederlandene perioder med kronisk nedsat ernæring eksisteret i dele af befolkningen under den økonomiske depression i 1930’erne og de første år af Anden Verdenskrig (1940-1944). Også en stor del af befolkningen har oplevet en alvorlig hungersnød under Anden Verdenskrig, den såkaldte Sult vinter (1944-1945), især i de vestlige byer i landet.

Denne unikke indstilling gav mulighed at studere sammenhængen mellem energi begrænsning i barndommen og den tidlige voksenalder på risikoen for kræft i æggestokkene senere i livet. Vi evaluerede dette i Nederlandene kohorte undersøgelse om kost og kræft.

Materialer og metoder

Holland Kohorte om kost og kræft (NLCS)

NLCS startede i september 1986, da 62,573 kvinder, 55-69 år ved baseline, blev indrulleret i kohorten. En detaljeret beskrivelse af denne prospektive kohorte studie er blevet rapporteret andetsteds. [15] Kort fortalt data baseline eksponering blev indsamlet ved hjælp af et selvadministreret spørgeskema. Spørgeskemaet omfattede spørgsmål om livsstil og kostfaktorer og andre risikofaktorer for kræft.

Af hensyn til effektiviteten, databehandling og analyse var baseret på den retspraksis, kohorte tilgang, hvor sagerne blev opregnede for hele kohorten ( tilvejebringelse tælleren information til skøn forekomst), mens den akkumulerede personår for hele kohorten blev estimeret ud fra en subcohort udtaget prøver fra hele kohorten ved baseline (tilvejebringelse nævneren information til skøn incidensrater). [15]

Etik erklæring

på rekruttering blev deltagerne informeret skriftligt om detaljerne i undersøgelsen og dens mål. I overensstemmelse med reglerne på det tidspunkt, blev skriftligt informeret samtykke opnås, når deltagerne returnerede udfyldt baseline spørgeskema. Medicinsk Ethics Committee Maastricht Universitet /Universitetshospital Maastricht, Holland, har godkendt undersøgelsen.

Opfølgende

Efter 16,3 års opfølgning (31. december 2002), information vedrørende vitale status var tilgængelig for alle 2.589 kvindelige subcohort medlemmer. Efter udelukkelsen af ​​kvinder, der havde rapporteret en fremherskende malignitet (bortset hudkræft, n = 151) eller for at have undergået en ooforektomi (n = 32), 2.406 kvindelige subcohort medlemmer var til rådighed til analyse

Incident kræft. tilfælde, der opstår i hele kohorte er blevet identificeret af rekord kobling til Holland kræft registreringsdatabasen og det nationale patologi register (PALGA). Metoden til rekord kobling er blevet beskrevet tidligere [16] fuldstændigheden af ​​kræft opfølgning er tidligere blevet anslået til at være .. 96% [17]

I løbet af 16,3 års opfølgning, 421 hændelse , mikroskopisk bekræftet, primære kræfttilfælde æggestokkene (International Classification of Diseases for Oncology [ICD-O] -3: C56.9) blev identificeret. Efter at udelukke ikke-epiteliale tumorer (N = 13) og borderline invasive tumorer (N = 14), 394 invasive epitelial ovariecancer sager forblev berettiget til analyse.

Vurdering af energi begrænsning

Individuel mad indtagelse data vore deltagere i barndommen og den tidlige voksenalder var ikke tilgængelig, derfor har vi brugt status ansættelse af faderen under den økonomiske depression (1932-1940), bopæl under Anden Verdenskrig (1940-1944), og ophold i vinteren af 1944-1945 (Hunger vinter) som proxy variabler til at klassificere deltagerne i grupper af energi begrænsning. Disse variabler blev brugt siden kalorieindtag blev rapporteret til at være lavere i familierne til de arbejdsløse i de år af den økonomiske depression [18], [19], [20], lavere i byerne i krigsårene [21], [22], og meget lavere i den vestlige del af Holland under sult vinteren 1944-1945 (selv i landdistrikterne var situationen noget bedre end i byerne). [23], [24] Beskæftigelse status blev kategoriseret i deltagere, hvis far havde et job i løbet af de år af den økonomiske depression eller arbejdet intermittingly og kohorte medlemmer med fædre uden et job i disse år. Residence i krigsårene var baseret på spørgsmål til listen de sidste 4 boliger før baseline af undersøgelsen, hvilket resulterede i en klassificering i at leve i en by (defineret som en by med mindst 40.000 indbyggere) eller bor i et landområde i 1942 (midtpunktet af krigsårene 1940-1944). Residence løbet af sult vinteren var baseret på den rapporterede bopæl i vinteren 1944-1945 og klassificering i ikke-vestlige del af landet, blev vestlige landområde og vestlige by udført. Elleve byer i den vestlige del af landet blev betragtet hungersnød byer baseret på definitionen af ​​Stein et al. [23]: Amsterdam, Rotterdam, Haag, Utrecht, Zaandam, Hilversum, Amersfoort, Dordrecht, Vlaardingen /Schiedam, Delft og Leiden

Deltagere rapportering at have boet i udlandet i krigsårene eller i løbet af Sult vinteren. blev udelukket fra analyserne (forlader 381 tilfælde og 2293 subcohort medlemmer), da deres indberettede whereabouts gør det vanskeligt at spekulere om graden af ​​energi begrænsning oplevet.

statistiske analyser

i alle modeller, alder blev inkluderet for at justere for den stigende kræftrisikoen med alderen. Konfoundere blev udvalgt i to trin: nogle blev valgt a priori, der skal indgå i modellerne, og andre potentielle konfoundere blev kun inkluderet, hvis de ændrede aldersjusterede hazard ratio (timer) af nogen af ​​de variabler eksponering med mere end ti procent. De a priori udvalgte covariables var: anvendelse af orale præventionsmidler (nogensinde versus aldrig) og paritet (kontinuerlig). Som potentielle konfoundere vi yderligere undersøgt alder ved menarche (kontinuerlig), alder ved overgangsalderen (kontinuerlig), hysterektomi (mulig /sandsynlig eller nej), højde (kontinuerlig) og cigaretrygning (aldrig, ex eller strøm). Ingen af ​​de potentielle confoundere gjorde ændre aldersjusterede HRs med mere end 10%, og den endelige model inkluderet derfor alder, paritet og anvendelse af orale præventionsmidler. Kohorte medlemmer med manglende værdier på nogen af ​​de konfoundere blev udelukket, hvilket efterlader 364 tilfælde og 2220 subcohort medlemmer. I et yderligere multivariable model, vi gensidigt justeret for alle variabler eksponering for energi begrænsning. Højde og alder ved første menstruation kan være mellemliggende faktorer og blev derfor undersøgt ved at sammenligne den multivariable model til model, herunder enten højde eller alder ved menarche. Desuden vi undersøgt foreninger i 5-års aldersgrupper baseret på fødselsår, fordi timingen af ​​eksponeringen i forhold til en mulig modtagelig periode i livet, såsom menarche, kan være vigtigt.

HRs og tilsvarende 95 intervaller% sikkerhedsgrænser (95% CI) for ovariecancer risiko blev anslået i aldersbetingede justeret og multivariable justerede analyser ved hjælp af Cox proportional hazard model [25], [26], som forarbejdes med STATA statistisk programpakke (StataCorp, College Station, TX) . Standard fejl blev estimeret ved hjælp af den robuste Huber-White sandwich estimator til at redegøre for yderligere varians indført ved prøvetagning fra kohorten [27]. Den proportionale farer antagelse blev testet ved hjælp af de skalerede Schoenfeld residualerne [28], og fundet at være berettiget. To sider p-værdier er rapporteret i hele artiklen og blev betragtet som statistisk signifikant på ap værdi. 0,05

Resultater

De hyppigste undertyper af kræft i æggestokkene observeret i denne population var serøst carcinom ( 49%), mucinøs carcinom (9%), endometrioide carcinom (9%) og adenocarcinom – ikke andet er angivet (24%)

Beskrivende data viste ikke store forskelle i fordelingen over kategorier af eksponeringen. variabler mellem sager og subcohort, selvom sager var i gennemsnit højere (165,8 versus 165,3 cm) end subcohort medlemmer (tabel 1). Den rapporterede alder ved overgangsalderen var noget højere i sager end for subcohort medlemmer, mens der ikke var forskel i alder ved menarche. En højere procentdel af subcohort medlemmer nogensinde havde brugt orale præventionsmidler. Subcohort medlemmer oftere haft en hysterektomi. Også subcohort medlemmer oftere haft børn.

Age-justeret og multivariable justerede hazard ratio er vist i tabel 2. Deltagere med en arbejdsløs far under den økonomiske depression havde en ikke statistisk signifikant lavere risiko for ovariecancer cancer (multivariable HR 0,70; 95% CI, 0,47-1,06) i forhold til deltagere med en ansat far. Efter gensidig justering for de andre variable eksponering, HR var 0,63 (95% CI, 0,37-1,05)

Risikoen for kræft i æggestokkene var lavere (HR 0,69;. 95% CI, 0,54-0,90 ) for deltagere, der bor i en by under anden verdenskrig i forhold til deltagerne bor i land-side. Efter gensidig justering for de andre variable eksponering for energi begrænsning, HR var 0,72, (95% CI, 0,53-0,99).

Risikoen for kræft i æggestokkene for beboere i en Western City under Sult Winter var 0,93 (95% CI, 0,63-1,24) i forhold til deltagere, der boede i den ikke-vestlige del af landet. Efter gensidig tilpasning til de øvrige indikatorer for energi begrænsning, HR var 0,97 (95% CI, 0,68-1,39).

Når analyserne var begrænset til serøse sager ovariecancer, var resultaterne meget ens (data ikke vist ).

I tabel 3 er resultaterne vist stratificeret efter de tre 5-årige fødselskohorter. På grund af det lille antal sager med arbejdsløse fædre i kohorter, de risikofaktorer skøn i hver årgang er meget ustabil og gensidigt skelnes (

s

for interaktion, 0,65). For personer, der bor i en by under Anden Verdenskrig i forhold til dem, der bor i landdistrikter, skøn i hver årgang var ikke anderledes (

s

for interaktion, 0,19). Skønnene risiko for at leve i en Western City eller vestlige område landdistrikterne under Sult Winter af 1944-1945 var ikke konsekvent (

s

for interaktion, 0,07). Når analyserne blev stratificeret efter alder ved diagnose (før eller efter alder 70), var resultaterne meget ens (data ikke vist).

De multivariable modeller blev desuden justeret for højde og alder ved menarche, som havde ringe effekt på forekomsten nøgletal (data ikke vist).

diskussion

i denne prospektive kohorteundersøgelse, vi brugte fars arbejdsløshed status under den økonomiske depression som en indikator for moderat energi begrænsning i barndommen og by bopæl under Anden Verdenskrig som indikatorer for moderat energi begrænsning i den tidlige voksenalder. Begge indikatorer var forbundet med et fald i risikoen for kræft i æggestokkene. Vi fandt ingen sammenhæng dog mellem ophold i en by i det vestlige Holland som en indikator for alvorlig energi begrænsning og kræftrisiko.

Fejlklassificering af energi begrænsning er muligt, fordi eksponeringen blev målt indirekte ved proxy variable. Vi mener, at disse indikatorer for energi restriktion kan være rimeligt fyldestgørende dog som tidligere omtalt af Dirx et al. [7]. Kvindelige subcohort medlemmer blev spurgt, om de virkelig havde oplevet sult i vinteren 1944-1945. Halvfjerds-fem procent af de kvinder, der lever i en vestlig by svarede bekræftende. Af de 35% kvinder, der rapporterede alvorlige sult i løbet af Sult Winter, 80% boede i en vestlig by i løbet af denne vinter. [7]

Der er flere publikationer, der viser, at der findes en periode med kronisk nedsat ernæring under den økonomiske depression i 1930’erne [18], [19], [20] og de første år af Anden Verdenskrig i Nederlandene (1940-1944). [21], [22] Under økonomiske Depression, en relativt stor del af befolkningen var arbejdsløse. Flere undersøgelser viste, at der var lidt variation i maden mønster af familierne med en arbejdsløs far og at energiindtag var ikke på samme niveau som for familier med en ansat far. [18], [19], [20] næringsstof sammensætning af kosten var ændres mellem 1941 og 1944:. Bidrag af kulhydrater til den samlede energiindtag steget, mens bidraget af protein og fedt faldet [22] Selv om nogle forfattere rapporterede, at i løbet af krigsårene ernæringsmæssige forskelle udviklet mellem byer og landdistrikter som følge af den ringe tilgængelighed af fødevarer i byerne, [21], [22] nyere indsigter viser, at indtil efteråret 1944 samlede ernæringsmæssige status befolkningen var tilstrækkelig, dels på grund af effektiv mad rationering. [24] Det er derfor muligt, at den observerede association med bopæl under Anden Verdenskrig er tilfældig og ikke kausale.

En væsentlig del af befolkningen oplevede en alvorlig hungersnød under Anden Verdenskrig, den såkaldte Sult vinter (1944-1945), især i den vestlige del af landet. [24], [29] I modsætning til forventningen dog fandt vi ikke en omvendt sammenhæng for deltagere, der bor i en by i Vesten under Sult vinteren. Denne manglende tilknytning kan skyldes det faktum, at de fleste kvinder ikke længere teenage årene, som synes at være de mest modtagelige aldersgruppe. Alternativt kan eksponeringsperioden har været for kort. De to øvrige eksponering variabler synes også at indikere, at omvendt sammenhæng kan være stærkere, før en vis alder. Vores undergruppe resultater give nogle forslag af stærkere effekter af energi begrænsning i løbet af teenage periode (10 til 18 år), men tallene er små.

Body Mass Index (BMI) afspejler balancen mellem energiindtag og udgifter . Energi restriktion kan forventes at forårsage en lavere BMI. Men undersøgelser mellem kropssammensætning på forskellige alderstrin og kræft i æggestokkene risiko ikke er i overensstemmelse med vores resultater. I Nurses Health Study, fødselsvægt var ikke, mens kroppen fedme i en alder af 5 og 10 omvendt var forbundet med æggestokkene kræftrisiko. [30] I Nurses Health Study II (NHSII), med færre og yngre tilfælde blev der observeret en ikke-statistisk signifikant positiv sammenhæng mellem krop fedme i en alder af 5 og 10 og kræft i æggestokkene risiko. [30] Body Mass Index (BMI) i en alder af 18 eller 20 år var ikke forbundet med æggestokkene kræftrisiko i en samlet analyse, der omfattede data fra syv prospektive kohortestudier. [4] Oplysninger om kropsstørrelse i perioder eksponering er ikke tilgængelig i vores datasæt, og vi kunne ikke undersøge, om dette var en confounder eller en mellemliggende faktor i vores analyse.

En anden forklaring kan være, at ikke energi begrænsning, men ernæringsmæssige sammensætning er af betydning. I løbet af krigsårene, især andelen af ​​fedt faldet. [22] En randomiseret, kontrolleret studie hos postmenopausale kvinder viste, at begrænsning af den energi% (8-10% i interventionsgruppen sammenlignet med kontrolgruppen) fra fedt i kosten kan reducere risikoen for æggestokkene kræftrisiko med 17%, i mangel af en betydelig energi begrænsning. [31] Dette er i overensstemmelse med vores observerede association mellem indikatorer for energi begrænsning i krigsårene og en nedsat kræft i æggestokkene risiko.

en lavere risiko for ovariecancer ville være i overensstemmelse med teorien postuleret af Fathalla, der foreslog, at hver ægløsning forårsager traumer til ovarieepitelet og stimulering af mitose. [32] mindre ægløsninger ville derfor være forbundet med en lavere æggestokkene kræftrisiko . Selvom alder ved menarche ikke syntes at være en mellemliggende faktor i den aktuelle undersøgelse, kan opfyldelsen og vedligeholdelse af ægløsningscyklusser forsinkes under omstændigheder kostbegrænsninger som følge af lav follikelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH) niveauer . [33] også er det blevet foreslået, at højere niveauer af gonadotropines, såsom LH, er forbundet med en højere risiko for kræft i æggestokkene. [34] i et interventionsstudie det blev vist, at kaloriefattige begrænsning var forbundet med en reduceret sekretion og pulsatility af LH i unge kvinder (gennemsnitsalder: 20,5 år), men ikke hos voksne (gennemsnitsalder: 28,7 år). [35]

i dette store prospektive kohorteundersøgelse, var vi i stand til at overveje flere potentielle konfoundere . Højde og alder menarche synes ikke at være mellemliggende faktorer imidlertid i den formodede relation energi begrænsning i barndommen og den tidlige voksenalder og ovariecancer. Vi mener, at denne undersøgelse er den første til at se på foranstaltninger af beskeden energi begrænsning i barndommen og den tidlige voksenalder og risikoen for kræft i æggestokkene senere i livet, og at finde en omvendt sammenhæng. Ingen relation sås dog mellem formodede alvorlige energi restriktion under Sult Winter og kræft i æggestokkene risiko, måske fordi perioden eksponering var meget kortere (november 1944 maj 1945). Andre relevante undersøgelser omfatter undersøgelse af Elias et al [36], der studerede forekomsten af ​​kræft i en anden kohorte af kvinder, der blev udsat for den hollandske sult vinter, men den statistiske styrke var for lille til at analysere sammenhæng med kræft i æggestokkene. I en dansk rekord-sammenkædning undersøgelse af 2.151 kvinder med anoreksi (som kunne betragtes som en ekstrem form for kaloriefattige begrænsning) ingen tilfælde af kræft i æggestokkene blev observeret under opfølgning. [37] Eksklusive livmoderhalskræft, 2,4 tilfælde af gynækologisk kræft forventedes mens der sås ingen tilfælde. Effekten af ​​denne undersøgelse, igen, er for begrænset til at drage konklusioner.

Samlet set bruger fædre besættelse og krigstid opholdstilladelse data som proxy foranstaltninger for eksponering, vores undersøgelse tyder på, at moderat energi begrænsning i ungdomsårene var forbundet med et fald i æggestokkene risiko kræft. Vi fandt, at vores mål for mere alvorlige energi begrænsning i en kortere periode ikke var. Der er behov for andre undersøgelser for at bekræfte disse resultater.

Tak

Forfatterne takker de hollandske regionale kræftregistre og Holland nationale database for patologi (PALGA) til at levere incidensdataene. De vil også gerne takke Dr. M. Dirx om rådgive om, hvordan at operationalisere eksponering; Dr. A. Volovics og Dr. A. Kester for statistisk rådgivning; S. van den Crommert, H. Brants, J. Nelissen, C. de Zwart, M. Moll, og A. Pisters for indrejse og datastyring; og H. van Montfort, T. van Moergastel, L. van den Bosch, J. Berben og R. Schmeitz til programmering assistance.