PLoS ONE: De PXR rs7643645 Polymorfi er forbundet med risiko for højere prostataspecifikt antigen Niveauer i prostatakræft Patients

Abstrakt

Niveauer af enzymer, der bestemmer testosteron katabolisme såsom CYP3A4 har været forbundet med prostatakræft ( PCA) risiko. Selv om nogle undersøgelser har knyttet

CYP3A4 * 1B

allel, et gen polymorfi, der modificerer CYP3A4 udtryk niveau, med PCa risiko, andre har undladt, hvilket tyder på, at yderligere genetiske varianter kan være involveret. Ekspression af CYP3A4 skyldes i høj grad aktivering af pregnan X receptor (PXR). Især rs2472677 og rs7643645

PXR

polymorfier ændre CYP3A4 ekspressionsniveauerne. For at vurdere, om

PXR-HNF3β

/T (rs2472677),

PXR-HNF4 /G Hotel (rs7643645), og

CYP3A4 * 1B

(rs2740574) polymorfier er forbundet med PCa en sag kontrol-studie blev udført. Analysen vedrørende gentagne test viste, at

PXR-HNF4 /G

polymorfi var forbundet med højere niveauer af prostata-specifikt antigen (PSA) hos patienter med PCa (OR = 3,99, p = 0,03). Denne forening var stærkere i patienter diagnosticeret i en alder af 65 år eller ældre (OR = 10,8, p = 0,006). Selv om

CYP3A4 * 1B /* 1B

genotype blev overrepræsenteret i PCA patienter, sås ingen forskelle i hyppigheden af ​​denne og

PXR-HNF3β

/T alleler mellem kontrol og sager. Desuden blev ikke signifikant sammenhæng fundet mellem disse polymorfier og PSA, Gleason kvalitet eller tumor lymfeknude metastaser

Henvisning:. Reyes-Hernández OD, Vega L, Jiménez-Ríos MA, Martínez-Cervera PF, Lugo- Garcia JA, Hernández-Cadena L, et al. (2014) De PXR rs7643645 Polymorfi er forbundet med risiko for højere prostataspecifikt antigen Niveauer i Prostata kræftpatienter. PLoS ONE 9 (6): e99974. doi: 10,1371 /journal.pone.0099974

Redaktør: Daotai Nie, Southern Illinois University School of Medicine, USA

Modtaget: 8. januar 2014 Accepteret: 20 maj 2014; Udgivet: 12 Jun 2014

Copyright: © 2014 Reyes-Hernandez et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af CONACYT (www.conacyt.gob.mx) tilskud nummer 13756. de finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser.: forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser.

Introduktion

Prostatakræft (PCA) er den anden mest almindelige kræftform i verden hos mænd og en af ​​de mest almindelige dødsårsager hos mænd (IARC , 2008). Ætiologien af ​​sygdommen involverer flere faktorer, herunder etnicitet, alder, familie historie, og genetiske og miljømæssige faktorer [1], [2]. Det er blevet fastslået, at steroid hormon niveauer, især androgener, påvirker risikoen for at udvikle PCa [3], [4]. Testosteron og dets metabolit overvejende dihydrotestosteron interagerer med androgenreceptoren, som fører til ekspression af gener involveret i væksten af ​​prostata og spredning af prostatacancerceller [5]. Adskillige cytochromer P450 (CYP’er) er involveret i syntesen og katabolisme af hormoner, såsom testosteron [6]. Biotilgængeligheden af ​​dihydrotestosteron er faldet med CYP3A4, som medierer 2

β

-, 6β-, og 15β- hydroxylering af testosteron i leveren og prostata [7] – [9]. Derfor har det været en hypotese, at lave niveauer og /eller nedsat CYP3A4-aktivitet kan resultere i en lavere kapacitet til at inaktivere testosteron favorisere dets omdannelse til dihydrotestosteron og øger risikoen for at udvikle PSA. Faktisk nedsat ekspression af CYP3A4 er blevet fundet i prostatavæv fra PCA patienter sammenlignet med 93% for benign epitel, og kun 75% af prostatatumorer udtrykt CYP3A4 [10].

interindividuelle variationer i CYP3A4-niveauer på op til 60-fold er blevet rapporteret [11], [12], og det er blevet foreslået, at det meste af variabiliteten kan forklares ved genetiske faktorer [13].

CYP3A4

gen er meget polymorfe, og til dato, 43 forskellige

Der er rapporteret CYP3A4

polymorfier (https://www.cypalleles.ki.se/), hvoraf

CYP3A4 * 1B

er en af ​​de mest almindelige.

CYP3A4 * 1B

er en enkelt-nukleotid polymorfisme (SNP) (rs2740574), der indfører en A til G substitution på position -290, som er beliggende i nifenipine specifikt respons element i promotoren for

CYP3A4

gen. Mens nogle undersøgelser har rapporteret associationer mellem

CYP3A4 * 1B

allel og højere klinisk kvalitet af PCa [14], [15], andre har tilsidesat en sammenhæng mellem tilstedeværelsen af ​​

CYP3A4 * 1B

polymorfi og prostatakræft modtagelighed [16], [17]. Kontroversielle data vedrørende sammenslutning af

CYP3A4 * 1B

og CYP3A4-aktivitet er også blevet rapporteret [18], [19], hvilket tyder på, at andre genetiske varianter kan være involveret, såsom transkriptionsfaktorer, der medierer CYP3A4 udtryk.

pregnan X receptor (PXR, NR1I2) er et medlem af steroidet nukleare receptor familie af ligand-aktiverede transkriptionsfaktorer. Aktiveret-PXR danner en heterodimer med 9-cis-retinsyre-X-receptoren (RXR) og binder til en nuklear receptor responselement i 5′-flankerende region af dets målgener. Induktion af CYP3A4 skyldes i høj grad aktivering af PXR [20]. Derfor kan genetiske varianter af

PXR

der ændrer PXR protein niveauer eller dens transaktiveringsfunktion potentiale har en betydelig indvirkning på CYP3A4 udtryk. Adskillige

PXR

polymorfier er blevet beskrevet til dato, men kun få har en effekt på CYP3A4 funktion. Blandt dem, fandt vi rs2472677 og rs7643645. Den rs7643645 SNP er placeret i HNF4 bindingssted af promotoren af ​​

PXR

gen og er blevet forbundet med nedsat PXR og CYP3A4 mRNA niveauer samt CYP3A4 aktivitet. Den rs2472677 variant ligger i HNF3β bindingsstedet af den samme promotor og resulterer i øgede PXR mRNA-niveauer samt basal CYP3A4-aktivitet [21]. For praktiske formål, i nærværende undersøgelse den rs7643645 variant, vil blive kaldt

PXR-HNF4

/G eller

PXR-HNF4 /WT

og rs2472677 variant, vil blive kaldt

PXR-HNF3β

/T eller

PXR-HNF3β

/WT.

Indtil videre har der ikke været rapporter i litteraturen udforske den mulige sammenhæng mellem

PXR

polymorfier og PCa . Derfor udførte vi en case-kontrol undersøgelse for at undersøge, om

CYP3A4 * 1B

,

PXR-HNF4 /G

, og

PXR-HNF3β

/T allel varianter er forbundet med en risiko for udvikling af PCa i mexicanske mænd.

Materialer og metoder

studiepopulation

Den foreliggende undersøgelse anvendte et hospital-baseret case-kontrol design. Sagen gruppe blev rekrutteret fra National Institute of Cancer og omfattede 99 patienter med histologisk bekræftet diagnose af PSA. Kliniske kendetegn, såsom Gleason kvalitet, prostata-specifikt antigen (PSA) niveauer på tidspunktet for diagnosen, digital rektal undersøgelse (DRE, ifølge American Urological Association anbefalinger), tumor lymfeknude metastaser (TNM) [22], og alder på tidspunktet for diagnosen blev opnået fra medicinske journaler. Kategorier af kliniske karakteristika blev defineret som følger: PSA to grupper, (cut point, 10 ng /ml); Gleason klasse to grupper (cut point, 7); og TNM to grupper (TNM≤2 og TNM≥3) [15]. Kontrolgruppen bestod af 144 patienter uden tidligere enhver kræft, herunder prostatakræft, med en PSA 4,0 ng /mL, normal DRE, og blev rekrutteret fra Juárez Hospital. Alle emner var ubeslægtede mænd (selv-rapportering) mellem 60 og 76 år. Statens Institut for Cancer og Juárez Hospital etiske komitéer godkendt nærværende undersøgelse og skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle fag. De fuldstændige kliniske og genetiske per-patient data findes i den understøttende information (tabel S1 og S2).

DNA-ekstraktion

Genomisk DNA blev isoleret fra 5 ml fuldblod under anvendelse af et natrium perchlorat /chloroform ekstraktion metode. Kort beskrevet DNA blev fremstillet ved at kombinere hver blodprøve med 35 ml lysepuffer [320 mM saccharose, 5 mM MgC

2, 1% (volumen /volumen) Triton X-100, 10 mM Tris-HCI, pH 8] . Den nukleare pellet blev opsamlet ved centrifugering ved 2000 x g i 10 minutter og derefter resuspenderet i 2 ml opløsning B [150 mM NaCl, 60 mM EDTA, 1% (vægt /volumen) natriumdodecylsulfat, 400 mM Tris-HCI, pH 8]. Suspensionen blev blandet med 0,5 ml 5 M natriumperchlorat og derefter inkuberet ved 65 ° C i 30 minutter. Efter inkubation blev 2 ml chloroform tilsat, og blandingen blev centrifugeret ved 1400 x g i 10 min. Den vandige DNA-holdige øvre fase blev udfældet ved tilsætning af 2 volumener 100% ethanol og vasket med 70% ethanol. DNA’et blev derefter resuspenderet i 200 pi 10 mM Tris-HCI, 1 mM EDTA, pH 7,4, og kvantificeret ved måling af absorbansen ved en bølgelængde på 260 nm.

Genotypning

Genotypebestemmelse af

CYP3A4 * 1B

,

PXR-HNF3β

, og

PXR-HNF4

blev udført af real-time PCR ved hjælp af en StepOne real-Time PCR System med TaqMan Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems, USA). PCR blev udført under anvendelse af 5 pi TaqMan Universal PCR Master Mix, 0,25 pi primer-probe mix (indeholdende 36 pM af hver primer og 8 uM af farvestof-mærket probe) og 20 pg DNA template. Det endelige reaktion volumen blev bragt til 10 pi med H

2O. Fyrre PCR cyklusser af de følgende parametre blev anvendt: indledende denaturalization ved 95 ° C i 10 minutter, 15 sekunder ved 92 ° C, og derefter 60 ° C i 1 min. Efter hver forstærkning en allel diskrimination blev gjort for at bestemme genotypen for hvert fag. De primere og prober sekvenser anvendes til

CYP3A4

var som følger: 5′-TGGAATGAGGACAGCCATAGAGA-3 ‘(fremad), 5′-AGTGGAGCCATTGGCATAAAATCT-3’ (tilbage),

* 1A

sonde ( VIC): AAGGGCAAGAGAGAG, og

* 1B

sonde (FAM): AAGGGCAGGAGAGAG. For

PXR-HNF3β

: 5’GCACAAACATTTTCAATTTCAATGAAGTTCA-3 ‘(fremad), 5’CATTCGGAAGACTTATTCTATTCCTGTCT-3’ (tilbage),

PXR-HNF3β /WT

sonde (VIC): CCATATTTTTTCTGATTAAA og

PXR-HNF3β /T

sonde (FAM): CCATATTTTTTTTGATTAAA. For

PXR-HNF4

: 5′-CACCATGCTTAGCTACAGCTCTATT-3 ‘(fremad), 5’GGCAAGATCACAACATGGGAAGA-3’ (tilbage),

PXR-HNF4 /WT

sonde (VIC): AAAATGGCCTGTGGTCC og

PXR-HNF4 /G

sonde (FAM):. TGGCCCGTGGTCC

statistisk analyse

statistisk analyse blev udført ved hjælp af STATA statistisk pakke (version 10.1, STATA Corp. , College Station, TX). T-test,

X

2

test eller Fishers eksakte test blev brugt til at vurdere, om fordelingen af ​​genotypefrekvenser af

CYP3A4 * 1B

,

PXR-HNF4

og

PXR-HNF3β

varieret blandt cases og kontroller. Til sammenligning af kliniske karakteristika i tilfælde gruppen blev yderste periferi beregnet som et skøn over relativ risiko og 95% konfidensintervaller (CIS) blev beregnet ved hjælp af en bivariate logistisk model. En værdi på p 0,03 blev betragtet som statistisk signifikant efter flere justering test ved hjælp af Bonferroni korrektion.

X

2

test blev også anvendt til at vurdere afvigelser allele frekvenser fra Hardy-Weinberg ligevægt. Samspillet mellem alleler blev analyseret ved hjælp af softwaren Plink V 1,07. Antallet (n) af sagen befolkning for hver forening med kliniske karakteristika er angivet i tabellerne.

sensitivitet og specificitet fra betydelige modeller blev anslået [23]. En cutoff på 50% for klassificering af begivenheden og modtageren Betjening Karakteristisk (ROC-kurve) blev anvendt. Alle beregninger blev udført ved hjælp af STATA som post logistisk model estimering.

Resultater

Kliniske karakteristika for de undersøgte emner blev indhentet fra journaler og præsenteres i tabel 1. Der blev ikke observeret i civilstand eller alder mellem de to grupper. Som forventet, prostatacancer præsenteret signifikant højere niveauer af PSA end i kontrolgruppen (167 vs. 1,73 ng /mL) samt en højere score for DRE grad III.

Analyse mellem case og kontrolgrupper

De genotypefrekvenserne af

CYP3A4

PXR

mellem prostatakræft patienter og kontroller er vist i tabel 2. alleler for

PXR

var i Hardy-Weinberg ligevægt (HWE), men

CYP3A4 * 1B

var kun i HWE i kontrolgruppen (data ikke vist).

CYP3A4 * 1B /* 1B

genotype var kun til stede i patienter med prostatacancer. Der blev ikke observeret nogen forskel for

CYP3A4 * 1A /* 1B

eller

CYP3A4 * 1A /* 1A

genotyper mellem de to grupper. Desuden, når

PXR

polymorfier blev sammenlignet mellem case og kontrolgrupper, ingen forskelle i genotypefrekvenser til enten

PXR-HNF3β

eller

blev observeret PXR-HNF4

alleler.

Vi derefter bestemmes fordelingen af ​​den kombinerede

CYP3A4

og

PXR

allelvarianter. Personer med de kombinerede genotyper

CYP3A4 * 1B /* 1B

PXR-HNF4G /G

, eller

CYP3A4 * 1B /* 1B

PXR-HNF3β

WT /WT, var kun til stede i behandlingsgruppen. For de andre kombinationer, blev der ikke observeret nogen forskel mellem kontrol- og case grupper (tabel 3).

Analyse blandt sager

Stratificering af

CYP3A4

PXR Salg genotyper og PSA, er Gleason kvalitet, og TNM score blandt prostatacancerpatienter vist i figur 1 og tabel S3. Der var ingen forskelle i

CYP3A4

genotype ved sammenligning af PSA eller Gleason klasse. Femogtyve procent af patienterne prostatakræft med en TNM≥3 var heterozygot for

CYP3A4

variant og havde en OR på 3,16 sammenlignet med

* 1A /* 1A

genotype, men denne forskel var ikke statistisk signifikant (p = 0,10) (tabel S3). For

PXR-HNF4

genotype, en sammenslutning af

PXR-HNF4

/G variant med højere PSA niveauer blev observeret i tilfælde gruppe (figur 1 og 2). Personer med PSA 10 ng /ml blev

WT /G Hotel (49,2%) og

G /G Hotel (34,92%) med yderste periferi af 2,46 (p = 0,10) og 3,99 (p = 0,03), henholdsvis. På den anden side, toogtres procent af tilfældene med en TNM≥3 var heterozygot for

PXR-HNF4

allel med en OR på 2,96, men dette resultat var ikke statistisk signifikant. blev ikke observeret nogen foreninger for

PXR-HNF4

genotyper med Gleason klasse. PSA blev Gleason kvalitet, og TNM score værdier ikke er forbundet med

PXR-HNF3β

genotype blandt PCA patienter. For at bestemme kraften i nærværende undersøgelse for

PXR-HNF4

polymorfi en magt analyse blev udført, og en 1-β værdi på 84 blev opnået (figur 3).

Case gruppe blev kategoriseret som følger: PSA to grupper, (cut point, 10 ng /ml); Gleason klasse to grupper (cut point, 7); og TNM to grupper (TNM≤2 og TNM≥3). Yderste periferi blev beregnet som et skøn over relativ risiko og 95% konfidensintervaller (CIS) blev beregnet ved hjælp af en bivariate logistisk model. PSA, prostata-specifikt antigen. TNM, tumor lymfeknuderne metastase. * P = 0,03

Personer fra sagen gruppe blev genotype for

PXR-HNF4

/G variant og inddelt i grupper efter deres genotype:. 20 personer svarede til homozygot

PXR-HNF4-WT /WT

, 45 svarede til heterozygot

PXR-HNF4-WT /G

, og 28 svarede til

PXR-HNF4-G /G

. Dataene blev analyseret ved anvendelse af Mann Whitney U test. Vandret linie angiver medianen.

WT /WT vs WT /G

, p = 0,05;

WT /WT vs G /G

, p = 0,02.

Det blev også overvejet pseudo R2, logistisk model (R2 = 0,0432). For en stikprøve på 93 personer kraften beregnes var 0,84.

En stærkere forbindelse mellem

CYP3A4

genotype og Gleason og TNM kvaliteter i patienter diagnosticeret i en alder af 65 år eller ældre har tidligere [15] blevet rapporteret. Derfor undersøgte vi sammenslutningen af ​​

CYP3A4

genotyper med kliniske karakteristika mellem individer diagnosticeret i en alder af 65 år eller ældre HNF4 PXR-. For at kunne sammenligne resultaterne med de tidligere rapporteret, var en dominerende model, der anvendes (dvs. WT versus heterozygot og homozygot for varianten).

Ingen sammenhæng mellem

CYP3A4

genotyper og PSA eller Gleason klasse blev observeret. Imidlertid viste, mænd med

* 1B

allel en øget risiko for at få en højere TNM score (OR = 2,2), men den statistiske analyse viste, at denne forening ikke var signifikant (tabel 4). Tabel 5 viser yderste periferi sammenligne

PXR-HNF4

–

WT

til

PXR-HNF4 WT /G

PXR-HNF4 -G /G

i kombination (dominant model). Dataene viser, at mænd med G variant viste en øget risiko for at få højere PSA niveauer (OR = 10,8, p = 0,006). Følsomhed og specificitet analyse viser, at 84% af personer over 65 år med WT /G eller G /G-genotypen vil have en høj risiko for at præsentere højere niveauer af PSA.

PSA, prostata -specifikke antigen. TNM, tumor lymfeknuderne metastaser.

aComparing dem med

WT versus

dem med

G /G

WT

/

G

genotyper (dominerende model).

* Logistic model.

n, antal emner.

Ingen foreninger med Gleason kvalitet og TNM score blev identificeret. Tilsammen disse resultater viser tydeligt, at PXR-

HNF4 /G

polymorfier øger risikoen for at få højere PSA niveauer blandt kræft prostata patienter.

Diskussion

Ætiologien af ​​prostata kræft er stadig uklar og involverer flere faktorer, herunder genetiske determinanter. Derfor er identifikation af genetiske risikofaktorer for prostatakræft modtagelighed er vigtig. Mange undersøgelser har fokuseret på

CYP3A4

gen polymorfier fordi dette enzym deltager i testosteron stofskifte. I nærværende case-kontrol undersøgelse, undersøgte vi, om

CYP3A4 * 1B

variant var forbundet med flere klinikker karakteristika af prostatakræft.

CYP3A4 * 1B

variant var ikke i HWE i sagen gruppen mest sandsynligt på grund af overskuddet af homozygot

CYP3A4 * 1B

genotype præsenteres i denne gruppe. Afvigelse fra HWE bør ikke være uventet, især når en allel er associeret med en sygdom, hvilket er tilfældet i denne undersøgelse. Faktisk lignende undersøgelser viser data, som ikke opfylder Hardy-Weinberg population love [14], [15], [24]. Selv om

CYP3A4 * 1B /* 1B

genotype er overrepræsenteret i patienter med prostatacancer, blev der ikke observeret forskelle i hyppigheden af ​​denne allel mellem kontroller og sager (Tabel S4). Desuden blev der ikke observeret nogen sammenslutning af denne polymorfi med PSA, Gleason kvalitet, eller TNM. På den anden side er det blevet rapporteret, at forekomsten af ​​PCa er højere hos patienter med benign prostatahyperplasi, der har

CYP3A4 * 1B

allel i forhold til dem, der har

CYP3A4 * 1A

allel [25]. På baggrund af ovenstående, ville det være interessant at vurdere, om denne forening er også til stede i den mexicanske befolkning. En anden vigtig overvejelse er den potentielle kliniske effekt af

CYP3A4 * 1B

variant på den enkelte respons på hormonbehandling.

En tidligere undersøgelse rapporteret en stærkere forbindelse mellem

CYP3A4 * 1B

genotype og Gleason kvalitet og TNM score hos patienter diagnosticeret i en alder af 65 år eller ældre [14], [15]. I nærværende patienter befolkning, viste den dominerende model analyse, at personer diagnosticeret i en alder af 65 år eller ældre, og med

CYP3A4 * 1B

allel havde en højere risiko for en TNM≥3 (OR = 2,2). Men denne stigning var ikke statistisk signifikant. Desuden har den foreliggende undersøgelse ikke finde en sammenhæng mellem

CYP3A4 * 1B

polymorfier og klinik karakteristika prostatakræft. Andre undersøgelser har heller ikke vist nogen forbindelse mellem prostatakræft og denne allel variant [17]. Den funktionelle betydning af

CYP3A4 * 1B

polymorfi er blevet undersøgt ved hjælp af

in vitro

og

in vivo

tilgange. Transaktiveringsassays undersøgelser viser, at -290A /G variant resulterer i en stigning i reportergenaktivitet, hvilket antyder, at

CYP3A4 * 1B

polymorfi er usandsynligt at formindske kapaciteten til at inaktivere testosteron og dermed øge risikoen for PCa udvikling [ ,,,0],26] [27]. Mere kontroversielle resultater med hensyn

i er blevet rapporteret vivo

undersøgelser. Wandel og samarbejdspartnere [19] viste en beskeden forskel i CYP3A4 aktivitet mellem afroamerikanere og europæiske amerikanere associeret med

CYP3A4 * 1B

frekvens. Men Lamba og samarbejdspartnere [28] ikke finde nogen sammenhæng mellem denne polymorfi og CYP3A4 fænotype. Bold [29] rapporterede lignende resultater. Manglen på en korrelation kunne forklares ved andre genetiske polymorfier involveret i hormon stofskifte, som dem præsenteret på

CYP3A5

gen. Desuden bør sekvensvariation af transkriptionsfaktorer, som modulerer ekspressionen af ​​CYP3A4 og andre hormon enzymer betragtes som godt. Især kan PXR spille en vigtig rolle, da flere transportører og enzymer, herunder CYP3A4, er under sin transkriptionel regulering. I den foreliggende undersøgelse, hverken

PXR-HNF4 /G

eller

PXR-HNF3β

/T alleler var overrepræsenteret i tilfælde gruppen. Imidlertid blev en klar sammenhæng mellem de

PXR-HNF4 /G

allel og PSA niveauer overholdes. Vi fandt, at heterozygote og homozygote prostatacancerpatienter havde en højere risiko for at præsentere højere niveauer af PSA (OR = 2,46 og OR = 3,99, henholdsvis). Når analysen blev anvendt på patienter diagnosticeret i en alder af 65 år eller ældre, viste den dominerende model analyse, at personer med dette allel præsenterede en endnu højere risiko for at have høj PSA niveauer ≥10 (OR = 10,8).

PXR-HNF4

(69789A G) polymorfi ændrer en HNF4 bindingssted placeret i

PXR

gen promoter, hvilket resulterer i lavere PXR og CYP3A4 mRNA niveauer sammen med et fald i CYP3A4 basale aktivitet [30]. På den anden side er det blevet påvist, at prostatavæv fra prostatacancerpatienter udtrykker lavere niveauer af PXR og CYP3A4-proteiner sammenlignet med godartet prostata væv fra kontrolgruppen [31] [10]. Dette begunstiger sandsynligvis omdannelsen af ​​testosteron til dihydrotestosteron (DHT) øger risikoen for at udvikle PCa samt prostatakræft markører, såsom PSA. PSA er et medlem af kallikrein genfamilien. Flere data indikerer, at PSA er under androgen regulering. Induktion af PSA mRNA er drevet af mibolerone og DHT og inhiberes af anti-androgener, hvilket antyder, at denne virkning androgenreceptor-afhængig [32] [33] [34]. Når PSA udskilles det nedbrydes ekstracellulære proteiner letter invasionen af ​​prostatacancerceller [35]. PSA har været meget anvendt til at screene mænd for PCa fører til en dramatisk reduktion i PCA dødelighed. Men dets anvendelse er kontroversiel på grund af sin grænse til at skelne mellem kræft og benign prostatahyperplasi, eller mellem indolent og aggressive cancer resulterer i overdetection og overbehandling. De foreliggende resultater bør forstås ved at betragte ovenstående.

Udover CYP3A4, PXR regulerer ekspressionen af ​​andre gener involveret i steroidhormon metabolisme, såsom CYP17 og CYP24A1, som kan tage højde for ændringer i testosteron biotilgængelighed [ ,,,0],36] [37].

PXR-HNF4 /G

allel frekvens i kontrolgruppen var 0,37, hvilket er af samme størrelsesorden som for kaukasiere (0,36) [30]. I modsætning hertil denne allel frekvens i prostatacancer gruppe var 0,56. Men denne forskel var ikke statistisk signifikant. Ikke desto mindre er tilstedeværelsen af ​​

PXR-HNF4 /G

allelen er høj i begge populationer, kaukasiske og mexicanere, og det ville derfor være interessant at undersøge mulige sammenslutninger af denne polymorfi og lægemiddelmetabolisme samt andre patologier.

Interessant, patienterne homozygote for

CYP3A4 * 1B

allel var også homozygot for

PXR-HNF4 /G

allel. Derfor har vi undersøgt, om en epistasis fænomen var involveret, og fandt, at de to alleler ikke interagere.

Sammenfattende er den foreliggende undersøgelse er den første til at vise, at tilstedeværelsen af ​​den

PXR-HNF4 /G

allel øger risikoen for at få højere niveauer af PSA hos patienter med prostatakræft. Det er også den første undersøgelse, der evaluerer, i en mexicansk befolkning, sammenslutningen af ​​

CYP3A4

PXR

gen polymorfier med PSA. Efter aftale med tidligere undersøgelser, de nuværende data tyder på, at

CYP3A4 * 1B

polymorfi synes at være et gen med lav penetrans, og derfor har en moderat indvirkning på risikoen for at udvikle prostatakræft. Endelig bør udføres fremtidige undersøgelser for at vurdere PXR varianter rolle i PCa udvikling.

Støtte oplysninger

tabel S1. Salg Kliniske og genetiske per-patient resultater (Cases)

Doi:. 10,1371 /journal.pone.0099974.s001

(DOC)

tabel S2. Salg Kliniske og genetiske per-patient resultater (kontroller)

Doi:. 10,1371 /journal.pone.0099974.s002

(DOCX)

tabel S3.

Forholdet mellem

CYP3A4

PXR

genotyper og kliniske karakteristika blandt tilfælde

doi:. 10,1371 /journal.pone.0099974.s003

(DOC)

tabel S4.

CYP3A4

PXR

allele frekvenser

doi:. 10.1371 /journal.pone.0099974.s004

(DOC)

Tak

Vi takker Humberto García Ortiz for hans teknisk bistand.