PLoS ONE: Glutathione S-transferase Polymorfi Interaktioner med Rygning og HPV infektion i livmoderhalskræft Risiko: en evidensbaseret Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

humant papillomvirus (HPV) -infektion betragtes som den vigtigste årsag til livmoderhalskræft (CC), men et antal smittede kvinder udvikler ikke invasive læsioner, hvilket antyder betydningen af ​​genetisk modtagelighed og miljømæssige co-faktorer for kræft udbrud. Glutathion S- transferaser (GST’er) er multifunktionelle enzymer, der spiller en central rolle i afgiftning af sorter af både endogene produkter af oxidativt stress og eksogene kræftfremkaldende stoffer.

Metoder

MEDLINE, EMBASE, og Cochrane databaser blev søgt. Alle studier, der evaluerer associering mellem GSTM1 polymorfier og livmoderhalskræft blev medtaget. Pooled odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (CI) blev beregnet ved hjælp af fast eller tilfældige effekter model.

Resultater

I alt 23 case-kontrol studier blev inkluderet i meta-analyse. Det samlede resultat viste, at associationen mellem GSTM1 null genotype og risiko for livmoderhalskræft var statistisk signifikant (OR = 1,56; 95% CI, 1,39-1,75). Undergruppe analyser blev udført på grundlag af etnicitet, rygning og HPV-infektion. Vores resultater viste, at rygere med null GSTM1 genotype havde højere risiko for livmoderhalskræft (OR = 2,27, 95% CI, 1,46-3,54). For etnicitet lagdeling, blev signifikant øget risiko for null GSTM1 genotype fundet i kinesiske og indiske befolkning, men ingen øget risiko i andre population blev fundet.

Konklusioner

denne meta-analyse forudsat stærke beviser at GSTM1 genotype er associeret med CC udvikling, især i kinesiske og indiske befolkningsgrupper. Rygning og HPV infektion ændret sammenhængen mellem nul GSTM1 genotype og CC

Henvisning:. Zhen S, Hu CM, Bian LH (2013) Glutathione S-transferase Polymorfi Interaktioner med Rygning og HPV infektion i livmoderhalskræft Risk : en evidensbaseret metaanalyse. PLoS ONE 8 (12): e83497. doi: 10,1371 /journal.pone.0083497

Redaktør: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA

Modtaget: September 5, 2013; Accepteret: November 4, 2013; Udgivet: December 31, 2013

Copyright: © 2013 Zhen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Livmoderhalskræft (CC) er den anden mest almindelige. gynækologisk malignitet i verden og den syvende hyppigste overordnede malignitet [1]. Generelt mere end 85% af den globale byrde forekommer i udviklingslandene, hvor CC tegner sig for 15% af alle kvindelige kræftformer. Højrisiko-regioner omfatter østlige og vestlige Afrika, det sydlige Afrika, Sydamerika og Mellemøsten Afrika. De incidensrater er de laveste i det vestlige Asien og Nordamerika. De forskellige incidensrater i forskellige områder viser, at genetiske og miljømæssige faktorer spiller roller i CC udvikling

Ifølge flere epidemiologiske og biologiske undersøgelser, human papilloma virus (HPV) infektion er den dominerende ætiologiske begivenhed i CC udvikling.; Det er imidlertid utilstrækkelig som et agens, fordi denne virus også detekteres på en bestemt frekvens blandt kvinder, der er cytologisk normale og CC forekommer i kun en brøkdel af HPV-inficerede kvinder. Yderligere funktioner i værten, herunder en aktiv seksuel historie, svækket immunforsvar, og cigaretrygning, er blevet bekræftet som risikofaktorer for CC [2]. Blandt disse faktorer er rygning forbundet med en signifikant øget risiko, og dens virkninger, som er forstærket af interaktion med HPV-infektion [3], men synes at være uafhængig af den socioøkonomiske status og seksuel adfærd [4], er dosisafhængig [3] . Faktisk, cigaret røg kræftfremkaldende, polycykliske aromatiske kulbrinter (PAH’er), og benzo (α) pyren er blevet påvist i den cervikale slim af rygere, mens cigaretrøg kræftfremkaldende-specifikke DNA-addukter (f.eks NNK) er blevet fundet i de cervikale epitelceller af cigaretrygere [5]. Disse resultater antyder, at tobaksrygning kan øge risikoen for tumor indtræden og virusinfektion vedholdenhed. Derfor har molekylære studier identificeret polymorfe genprodukter, der er forbundet med tobaksrøg procarcinogen stofskiftet og derfor kunne fastsætte den individuelle disposition til CC.

Tidligere undersøgelser har vist, at genetiske variationer i glutathion-S-transferaser (GST’er) påvirker menneskelige fase II afgiftning enzymer involveret i afgiftning af forskellige eksogene og endogene reaktive arter [6]. Cytosoliske GST’er spiller en rolle i konjugation af glutathion til produkterne af endogene lipidperoxidation og afgiftning af tobaksrøg-associeret kræftfremkaldende aflatoksin elektrofiler og PAH’er. Virkningsmåden af ​​GST’er menes at indebære samtidig enzymaktivering og afgiftning og GST’er kunne påvirke moduleringen af ​​reaktive arter, der danner DNA-addukter og forårsage somatiske mutationer [7]. Følgelig har flere undersøgelser konstateret en associering mellem genetiske polymorfier af GST’er og risikoen for udvikling af kræft.

GSTM1 letter udskillelsen af ​​en bred vifte af kræftfremkaldende stoffer, reaktive oxygenarter og kemoterapeutiske midler med forskellige substratspecificiteter . Dens allelvariant * 0 (null allel) caus7es en fuldstændig mangel på enzymatisk aktivitet til at binde genotoksiske substrater såsom epoxider afledt af aflatoksin og PAH’er [8]. Mange epidemiologiske undersøgelser har evalueret GSTM1 og risikoen for CC i forskellige populationer; dog har resultaterne været inkonsekvent [9], [10]. Selvom nogle metaanalyser vedrørende gen polymorfier og CC er blevet udført, til vores viden, ingen gen-miljø interaktioner er blevet udforsket, især med hensyn til HPV. Vi ønskede at undersøge, om nogle GST polymorfier kan påvirke risikoen for CC udvikling i en kohorte af HPV-inficerede kvinder, enten alene eller i kombination med en rygevaner. Derfor har vi foretaget en meta-analyse af effekten af ​​GSTM1 gen polymorfier på CC risiko og udforskede gen-miljø interaktion med hensyn til CC risiko.

Materialer og metoder

Dette meta- analyse blev gennemført i overensstemmelse med de foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) retningslinjer [11]. En på forhånd fastsat protokol, der omfattede datakilder, søgestrategi, inklusion /eksklusion kriterier for de artikler, og analysemetoder blev udviklet før begyndelsen af ​​denne undersøgelse.

Udvælgelseskriterier og søgestrategi

Vi fulgte meta-analyse af observationelle studier i Epidemiologi (MOOSE) [12]. En systematisk søgning blev foretaget af forfatterne (Z.S. og H.C.M). Identifikationen af ​​relevante undersøgelser blev gennemført i en søgning af de Cochrane databaser, PubMed, Medline, og EMBASE frem til juni 2013 med følgende vilkår uden nogen begrænsning på sprog. De søgetermer var “livmoderhalskræft”, “cervikal tumor”, “cervikal neoplasme”, “cervikal adenokarcinom”, “livmoderhalsen kræft”, “CC”, “glutathion-S-transferase”, “GST”, “GSTM”, “polymorfi”, “polymorfier”, og “variant”. PubMed Søgestrategien er vist i (figur 1). Henvisninger til samtlige støtteberettigede artikler blev kontrolleret for andre relevante artikler

kriterier

inklusion /eksklusion

Optagelsen kriterier var som følger:. Case-control studier, der undersøgte sammenhængen mellem GSTM1 polymorfier . og risikoen for CC og undersøgelser, der præsenteres originale data og antallet af null GSTM1 genotyper blandt cases og kontroller

Eksklusionskriterier omfattede følgende: dubletpublikationer; kasuistikker; tilstrækkelige data til at konstruere en 2 × 2 tabel over testresultatet; forstadier til kræft er blandt de sager; manglende en kontrolgruppe; og abstracts, anmeldelser, foredrag og anmeldelse klasse dokumentationer.

Data udvinding og kvalitetsvurdering

De data udtrukket fra hver undersøgelse omfattede forfattere, udgivelsesår, oprindelsesland, gennemsnitlige alder af sager og kontroller, antal null GSTM1 genotyper blandt cases og kontroller og de justerede yderste periferi af de udvalgte studier. Rygere blev defineret som dem med en levetid historie ryge mere end 100 cigaretter, og som havde røget uafbrudt i mindst 1 år, indtil tidspunktet for diagnosen; ikke-rygere blev defineret som dem, der aldrig havde røget. De 2 × 2 tabeller blev rekonstrueret. To (Z.S. og H.C.M.) forfattere uafhængigt vurderet artiklerne i henhold til kriterierne inklusion /eksklusion og henviste til Tilsvarende Forfatter (B.L.H.) i tilfælde af uenighed. Når vigtige data ikke blev leveret, forfatterne kontaktede artiklen forfattere via e-mail

Undersøgelsen kvalitet blev vurderet i henhold til den reviderede værktøj til vurdering af diagnostiske nøjagtighed undersøgelser (QUADAS-2 kvalitet. En beskrivelse vist i tabel 1) [13] og de standarder for indberetning diagnostisk nøjagtighed (stard) værktøjet [14]. Hvert punkt blev scoret som et “ja”, “nej” eller “uklar”, hvis der ikke var tilstrækkelig information til at foretage en nøjagtig vurdering.

Statistisk analyse

Data analyse blev udført hjælp anmeldelse manager (version 5,0) og STATA software (version 11, StataCorp LP, College Station, TX, USA) blev .Den associering mellem de GSTM1 gen polymorfier og CC estimeret ved beregning af de samlede odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS). Yderste periferi blev anvendt til at analysere resultaterne, og tilsvarende 95% CIs blev estimeret. Cross-studie heterogenitet blev estimeret ved hjælp af I

2-statistik og Q-statistik [15]. Metaanalysen skete med brug af tilfældige-virkninger eller faste effekter metoder model, der bygger på de poolede effekt estimater i nærvær (p 0,1 og jeg

2 50%) eller fravær (p 0,1 og jeg

2 50%) af heterogenitet [16]. En vurdering af den potentielle publikationsbias blev estimeret ved at konstruere tragt grunde til visuel inspektion og Egger regression asymmetri test [17]. Undersøgelser blev kategoriseret i undergrupper baseret på etnicitet, HPV-infektion, og rygning status.

Resultater

Karakteristik og vurdering af de inkluderede studier kvalitet

Et flowdiagram af udvælgelsen studiet processen er vist i figur 2. søgningen litteratur identificeret 171 potentielt relevante studier; af disse 91 blev udelukket efter screening titler og abstracts. De fuldtekst undersøgelser blev hentet for en detaljeret vurdering. Fifty-syv blev udelukket af forskellige årsager (26 studier involverede ikke CC, 18did ikke involvere polymorfier, 5 ikke omfatter kontrol, 4 blev udført på overlappende befolkninger, og fire var oversigtsartikler). Endelig 23 case-kontrol undersøgelser [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28] , [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40] blev inkluderet i GSTM1 genotypen meta-analyse (2343 tilfælde og 2662 kontroller). Metaanalysen omfattede undersøgelser fra Kina, Indien, Japan, Korea, Italien, USA, Grækenland, Brasilien, Tyrkiet og Thailand. De karakteristiske træk ved undersøgelser, der indgår i metaanalysen er vist i tabel 2. Resultaterne af vurderingen af ​​de inkluderede studier QUADAS-2 er vist i figur 3.

(Venstre: Andel af studier med lave eller høje, eller uklare bekymringer vedrørende anvendelighed, højre:.. Andel af undersøgelser med lav, høj eller uklare risiko for bias)

data syntese og metaanalyse

skoven plot af GSTM1 metaanalyse er vist i figur 4. Heterogenitet blev observeret i GSTM1 undersøgelser (p 0,001, jeg

2 = 67% for GSTM1), og derfor en random-effects model var anvendes. Det samlede resultat viste, at GSTM1 null allel var relateret til en øget risiko for CC (OR = 1,56; 95% CI, 1,39-1,75).

Undergruppe analyser blev udført ifølge rygevaner, etnisk , og HPV-infektion status. Resultaterne viste, at rygere havde en øget risiko for CC (OR = 2,27; 95% CI, 1,46-3,54), mens der blev observeret nogen signifikant øget risiko hos ikke-rygere (Figur 5). Efter lagdeling, heterogenitet faldt signifikant (P = 0,229, jeg

2 = 28,9% for ikke-rygere og P = 0,734, jeg

2 = 0% for rygere). I etnicitet lagdeling blev en moderat signifikant stigning i risiko forbundet med null GSTM1 genotypen i kinesisk (OR = 2,51; 95% CI, 1,73-3,65) og indiske befolkningsgrupper (OR = 2,07; 95% CI, 1,49-2,88), men risikoen observeret i andre populationer var ikke signifikant (figur 6). I HPV-infektion status lagdeling, viste resultaterne, at HPV-infektion var forbundet med risiko for CC (OR = 22,51; 95% CI, 16,27-31,15; I

2 = 61,8%, P = 0,023, figur 7). Vejviser

heterogenitet vurdering

Betydelig cross-undersøgelse heterogenitet var til stede i både den overordnede og undergruppe analyser. Vi udforskede flere mulige kilder til denne cross-undersøgelse heterogenitet, såsom etnicitet, DNA-genotype prøve kilde, stikprøvestørrelse, og kvalitet score. ingen af ​​disse variabler, kunne dog forklare den heterogenitet, som kunne have været forårsaget af det begrænsede antal inkluderede studier. Uanset hvilken p-værdi, etnisk oprindelse og undersøgelsens design blev menes at spille vigtige roller. Dernæst vi filtreret 3 studier (amerikanske befolkning og studiedesign er population-baserede) og fået en I

2of 0%. er behov for yderligere undersøgelser for at bekræfte roller etnicitet og studere design med hensyn til heterogenitet.

Diskussion

På trods af CC være blandt de mest almindelige kræftformer i hele verden, er endnu ikke klart forstået ætiologien. De foreliggende og lignende undersøgelser viser, at GST-null genotype er associeret med en forøget forekomst af cancer. Desuden GST’er spiller også en vigtig modulerende rolle i induktionen af ​​andre enzymer og proteiner involveret i cellulære funktioner, såsom DNA-reparation [41]. Forholdet mellem GST gen polymorfier og CC er blevet undersøgt i forskellige undersøgelser. Imidlertid har sammenhængen mellem disse variabler været kontroversiel, og uoverensstemmelser kunne have været på grund af begrænsede numre sample og etniske forskelle. Vores meta-analyse viste en mulig rolle for GSTM1 polymorfisme, som interagerer med rygning status og HPV-infektion status, i fremme af CC udvikling; også risikoen for CC var statistisk signifikant i kinesiske og indiske populationer, men ikke i andre populationer, hvilket viser, at disse forskelle i kræft modtagelighed varierede efter etnicitet. Derudover viste data, at hyppigheden af ​​GSTM1 null allel genotype var højere i amerikanske og japanske befolkningsgrupper end i kinesiske og indiske befolkninger, hvilket tyder på, at de forskellige virkninger af genotypen kan skyldes forskelle i livsstil, ernæring, miljømæssige faktorer, og genetiske faktorer.

Cigaretrygning, hvilket nedsætter evnen til at rydde onkogene infektioner, har vist sig at være en uafhængig risikofaktor for CC [42]. Jee et al. [43] rapporterede, at nogensinde rygere med GSTP1 A /A (variant allel, homozygot) genotype havde en øget risiko for invasiv CC. Fordi de fleste kvinder i denne region sjældent røg, eksponeringen for røg er passiv; denne type eksponering har vist sig at øge risikoen for CC. En signifikant sammenhæng blev fundet mellem CC og passiv rygning, men ikke aktiv rygning [44] .Vores undersøgelse viste, at tobak komponenter er ændret af metaboliske enzymer og kan fremme ondartet cellevækst. Virkemåden sker gennem aktivering og afgiftning af tobak kræftfremkaldende stoffer; derfor kan GST polymorfier forventes at påvirke risikoen for udvikling af kræft blandt rygere. Fraværet af GST-aktivitet, som er forårsaget af en nedarvet deletion af GST, er blevet rapporteret at øge risikoen for flere tobaksrelaterede kræftformer. Vi hypotese derfor, at rygning og GST genotype kunne synergistisk påvirke CC udvikling. Vores undersøgelse viste, at null GSTM1 genotypen kan øge CC risiko blandt rygere, hvilket giver stærke beviser for en sammenhæng mellem GST’er og CC risiko.

I tidligere årtier, et par meta-analyser, der undersøgte sammenhængen mellem GST polymorfier og CC fandt, at denne forening er dog påvirket af en vigtig begrænsning [45]. For eksempel, undersøgelsen har undladt at udføre en undergruppe analyse i henhold til store miljømæssige bestemmelser, såsom HPV-infektion status.

Vores meta-analyse omfattede nogle begrænsninger. Først heterogenitet var et stort problem i denne meta-analyse. Vi udforskede flere mulige kilder til heterogenitet, herunder stikprøvestørrelsen og DNA kilde. Vi undlod imidlertid at finde en klar årsag, hvilket indikerer, at der bør anvendes en konservativ måde, når de fortolker disse resultater. For det andet, nogle kontrol kilder var populationsbaseret [46], mens andre var hospital-baseret; sidstnævnte er mere tilbøjelige til forspænding end er førstnævnte. Endelig stikprøvestørrelsen rapporteret i litteraturen er stadig relativt lille, og måske ikke giver tilstrækkelig strøm til at estimere sammenhængen mellem nul GSTM1 polymorfi og CC risiko.

Som konklusion denne meta-analyse forudsat stærke beviser for, at GSTM1 genotype er associeret med CC udvikling, især i kinesiske og indiske befolkningsgrupper. Rygning og HPV infektion ændret sammenhængen mellem nul GSTM1 genotype og CC. skal udføres Undersøgelser med store stikprøvestørrelser at bekræfte denne konklusion. Derudover er yderligere studier, der undersøger effekten af ​​gen-miljø interaktioner på CC risiko påkrævet.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1. .

PRISMA tjekliste

doi: 10,1371 /journal.pone.0083497.s001

(PDF)

Tjekliste S2.

PRISMA Flow Diagram

doi:. 10,1371 /journal.pone.0083497.s002

(PDF)