PLoS ONE: TGFBR2 og BAX mononukleotid Tract Mutationer, mikrosatelitter ustabilitet, og Prognose i 1072 Colorectal Cancers

Abstrakt

Baggrund

mononukleotidbyggeblokken skrifter i de kodende regioner af

TGFBR2

og

BAX

gener er almindeligt muteret i mikrosatellitmarkørerne ustabilitet-høj (MSI-høj) tyktarmskræft. Receptoren TGFBR2 spiller en vigtig rolle i TGFB1 (transformerende vækstfaktor-β, TGF-β) signalvejen, og BAX spiller en central rolle i apoptose. Men

TGFBR2

eller

BAX

mononukleotid mutation i kolorektal cancer som prognostisk biomarkør fortsat usikkert en rolle.

Metode /vigtigste resultater

Vi udnyttet en database over 1072 rektal og tyktarmskræft i to prospektive kohortestudier (Nurses ‘Health Study og Health Professionals Follow-up Study). Cox proportionel risiko model blev brugt til at beregne hazard dødelighed ratio (HR), korrigeret for kliniske, patologiske og molekylære funktioner, herunder den CpG øen methylator fænotype (CIMP), LINE-1 methylering, og

KRAS

,

BRAF

PIK3CA

mutationer. MSI-high blev observeret hos 15% (162/1072) af alle kolorektale cancere.

TGFBR2

blev opdaget BAX

mononukleotid mutationer i 74% (117/159) og 30% (48/158) af MSI-høje tumorer, hhv. I Kaplan-Meier analyse samt univariate og multivariate Cox regressionsanalyser, sammenlignet med mikrosatellit stabil (MSS) /MSI-lave sager, MSI-høje sager blev forbundet med overlegen colorectal cancer-specifik overlevelse [justeret HR, 0,34; 95% konfidensinterval (CI), 0,20-0,57] uanset

TGFBR2

eller

BAX

mutation status. Blandt MSI-høje tumorer,

TGFBR2

mononukleotidbyggeblokken mutation blev forbundet med CIMP-høj uafhængig af andre variabler [multivariat odds ratio, 3,57; 95% CI, 1,66-7,66; p = 0,0011].

Konklusioner

TGFBR2

eller

BAX

mononukleotidbyggeblokken mutationer er ikke forbundet med patienten overlevelse resultat i MSI-høj kolorektal cancer. Vores data støtter ikke disse mutationer som prognostiske biomarkører (uden MSI) i kolorektal cancer

Henvisning:. Shima K, Morikawa T, Yamauchi M, Kuchiba A, Imamura Y, Liao X, et al. (2011)

TGFBR2

BAX

mononukleotidbyggeblokken Tract Mutationer, mikrosatelitter ustabilitet, og Prognose i 1072 tarmkræft. PLoS ONE 6 (9): e25062. doi: 10,1371 /journal.pone.0025062

Redaktør: Pierre-Antoine Defossez, Université Paris-Diderot, Frankrig

Modtaget: Marts 19, 2011; Accepteret: August 25, 2011; Udgivet: 20 September, 2011

Copyright: © 2011 Shima et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af USA National Institutes of Health (NIH) tilskud P01CA87969 (til SE Hankinson), P01CA55075 (til WC Willett), P50CA127003 (til CSF), K07CA122826 (til SO) og R01CA151993 (til SO), og dels af tilskud fra Bennett Family fonden og fra underholdningsindustrien Foundation gennem National Kolorektal Cancer Research Alliance. Indholdet er alene forfatternes ansvar og repræsenterer ikke nødvendigvis de officielle synspunkter NCI eller NIH. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kolorektal cancer betegner en gruppe med molekylært heterogene sygdomme med forskellige sæt af epigenetiske og genetiske abnormiteter. Høj grad af mikrosatellit instabilitet (MSI-høj) forårsages af mangel på DNA basefejlparringsreparationssystemet, og hos ca. 15% af colorektale cancere. MSI test er meget brugt som screening for patienter med Lynch syndrom /HNPCC (HNPCC) [1], [2], [3]. Desuden er MSI generelt accepteret som en prognostisk markør [4], og sandsynligvis en prædiktiv markør for resistens mod 5-fluoruracil [5]. Da Markowitz et al. [6] opdagede mutationer i kodning mononukleotid gentagelser af

TGFBR2

i MSI-høj kolon kræftceller, lignende mutationer af kodning mononukleotid gentagelser i mange andre gener (herunder

BAX

,

MSH3-

,

MSH6

,

IGF2R

og

PTEN

) er blevet fundet i MSI-høje kolorektal kræft [3], [7], [8], [ ,,,0],9]. Blandt de gener, mononukleotidbyggeblokken kodning gentagelser af

TGFBR2 Hotel (A)

10 og

BAX

(G)

8 har hyppige læserammeforskydningsmutationer resulterer i produktion af afkortede, inaktiv form af proteinerne [3], [10]. TGFB1 (transformerende vækstfaktor-β, TGF-β) og dens receptor TGFBR2 udgør en signalvej, der regulerer transskriptionen af ​​mange gener, og fungerer som en tumorsuppressor [11], [12], [13], [14] og et immunrespons regulator [15]. BAX generelt fremmer apoptose og antagoniserer virkningen af ​​BCL2 [16], [17], [18]. Således kan inaktivering af TGFBR2 eller BAX bidrage til tumorprogression.

Flere tidligere studier har undersøgt den prognostiske rolle

TGFBR2

eller

BAX

mononukleotidbyggeblokken mutationer i MSI-high kolorektal kræftformer, der giver inkonklusive resultater på grund af begrænset statistisk styrke i de fleste undersøgelser [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25] (tabel 1). Alle undtagen én tidligere undersøgelse [23] gennemgik prognostiske rolle

TGFBR2

eller

BAX

mononukleotid mutation i mindre end 100 MSI-høje tumorer (antallet af MSI-høje tumorer spænder fra 16 til 98) [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]. Desuden er ingen af ​​de tidligere undersøgelser [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25] detaljer blevet undersøgt potentiel forvirrende effekt af centrale molekylære biomarkører i colorektal cancer, herunder CpG øen methylator fænotype (CIMP), og

KRAS

,

BRAF

og

PIK3CA

mutationer. Således

TGFBR2

eller

BAX

mononukleotid mutation i MSI-høje tumorer stadig usikkert den prognostiske rolle.

Vi har udført denne undersøgelse for at teste hypotesen om, at

TGFBR2

eller

BAX

mononukleotid mutationer i kolorektal cancer var forbundet med ændret tumor adfærd (ud over MSI), udnytte en database over 1072 trin i til IV tarmkræft i to prospektive kohortestudier. Vores nuværende undersøgelse er den første undersøgelse, der udnyttede en database over potentielle kohorteundersøgelser at teste angivne hypotese. Dette faktum øger generaliserbarheden af ​​vores undersøgelse fund. Desuden fordi vi samtidig vurderet kliniske, patologiske og tumor molekylære variabler såsom CpG øen methylator fænotype (CIMP), LINE-1 methylering,

KRAS

,

BRAF

PIK3CA

mutationer, kunne vi vurdere effekten af ​​

TGFBR2

eller

BAX

mutation uafhængig af disse potentielle konfoundere.

Metoder

Study gruppe

Vi udnyttet database over to prospektive kohorteundersøgelser, Nurses ‘Health Study (N = 121,701 kvinder fulgt siden 1976) og Health Professionals Follow-up Study (N = 51,529 mænd fulgt siden 1986) [26], [27 ]. Deltagerne er blevet sendt toårige spørgeskemaer til at opdatere oplysninger om potentielle risikofaktorer og identificere nydiagnosticerede kræfttilfælde i sig selv og deres første slægtninge. Vi indsamlede paraffinindlejrede tumor væv blokke af indfaldende tarmkræft fra hospitaler i hele USA, hvor deltagerne med colorectal cancer undergik tumor resektion [26], [27]. Kliniske kendetegn for de tilfælde er beskrevet i tabel 2 (til venstre, under kolonneoverskriften “Alle sager”). Der var ingen signifikant forskel i de demografiske træk mellem sager med væv til rådighed, og de uden tilgængelige væv blandt vores kohorteundersøgelser [26]. Et flertal af sager er tidligere blevet karakteriseret for status for

TGFBR2

, MSI, CIMP,

KRAS

,

BRAF

,

PIK3CA

LINE-1 methylering [28], [29], [30], [31]. Men ingen af ​​vores tidligere undersøgelser har analyseret den prognostiske betydning af mononukleotidbyggeblokken mutation af

TGFBR2

eller

BAX

.

BAX

mutation er ikke blevet analyseret i nogen af ​​vores tidligere undersøgelser. Denne undersøgelse er en ny undersøgelse udnytte en ressource af de eksisterende materialer og database, der er analoge med hidtil ukendte undersøgelser under anvendelse velbeskrevne cellelinjer (fx SW480-cellelinien) eller musemodeller (f.eks

Apc

min mus model).

Hematoxylin og eosin farvede vævssnit fra alle kolorektal kræfttilfælde blev gennemgået af en patolog (SO) uvidende om andre data. Tumor differentiering blev kategoriseret samt moderat vs dårlig ( 50% vs. ≤50% glandulær områder). Vi ekskluderede sager, som præoperativt blev behandlet. Baseret på tilgængeligheden af ​​passende opfølgning og tumor væv data, blev 1072 fase I-IV kolorektal kræfttilfælde diagnosticeret frem til 2004 indgår i den aktuelle undersøgelse (figur 1). Patienterne blev observeret indtil død eller 30. juni 2009 alt efter hvad der kom først. Death of a deltager blev bekræftet af National Død Index. Returning spørgeskema angivet informeret samtykke fra alle forsøgspersoner. Informeret samtykke blev opnået fra alle forsøgspersoner. Tissue indsamling og analyser blev godkendt af personmotiver udvalgene ved Harvard School of Public Health og Brigham og kvinders Hospital.

Baseret på tilgængeligheden af ​​molekylære data tilstrækkelig opfølgning og tumor blandt hændelsen tarmkræft identificeret i Nurses ‘Health Study (NHS, N = 121.701) og Health Professionals Follow-up Study (HPFS, N = 51.529), i alt 1072 fase i-IV kolorektal kræfttilfælde diagnosticeret frem til 2004 blev medtaget. MSI, mikrosatellit ustabilitet; MSS, mikrosatellit stabil.

mikrosatelitter ustabilitet (MSI) analyse og påvisning af

TGFBR2

BAX

mononukleotidbyggeblokken tarmkanalen mutationer

DNA blev ekstraheret fra paraffinindlejret væv. MSI analyse blev udført ved hjælp af 10 mikrosatellitmarkører (D2S123, D5S346, D17S250, BAT25, BAT26, BAT40, D18S55, D18S56, D18S67 og D18S487) [30]. MSI-high blev defineret som tilstedeværelse af ustabilitet i ≥30% af markørerne, og MSI-lav /mikrosatellit stabil (MSS) som ustabilitet i 0-29% af markører [30]. Mononukleotidbyggeblokken tarmkanalen mutationer af

TGFBR2

BAX

blev undersøgt i MSI-høje tumorer. Primere og PCR betingelser for

TGFBR2

blev beskrevet tidligere [28]. Primer sekvenser for

BAX

var; 5 ‘- (FAM) ATCCAGGATCGAGCAGGGCG-3′ og 5’-ACTCGCTCAGCTTCTTGGTG-3 ‘. PCR betingelse blev forvarmes ved 95 ° C i 5 minutter, 45 cykler (ved 94-55-72 ° C i 30-30-30 sek) og ekstension ved 72 ° C i 2 min. PCR-produkter blev underkastet elektroforese og analyseret af ABI 3730 DNA Analyzer (Applied Biosystems, Foster City, CA).

Pyrosequencing af

KRAS

,

BRAF

PIK3CA

PCR og Pyrosequencing målrettet til

KRAS

(codon 12 og 13) [32],

BRAF

(codon 600) [33] og

PIK3CA

(exon 9 og 20) blev udført som beskrevet tidligere [29].

Methylering analyser for CpG øer og LINE-1

Natriumbisulfit behandling og efterfølgende real-time PCR (MethyLight [ ,,,0],34]), som tidligere blev valideret [35], og udføres for at kvantificere promotor methylering i otte CpG øer (

CACNA1G

,

CDKN2A

,

CRABP1

,

IGF2

,

MLH1

,

NEUROG1

,

RUNX3

SOCS1

) [36], [37], [38]. CIMP-high blev defineret som tilstedeværelse af ≥ 6. /8 methylerede markører, CIMP-lav som tilstedeværelsen af ​​1/8 til 5/8 methylerede markører, og CIMP-0 som fravær (0/8) af methylerede markører [37 ], [39]. LINE-1 methylering niveauer blev kvantificeret ved PCR-Pyrosequencing [40], [41].

Statistisk analyse

Vi brugte SAS-program (version 9.1, SAS Institute, Cary, NC) for alle statistiske analyser. Alle p-værdier var tosidet. Når vi udfører multiple hypoteseafprøvning (dvs. analyser af molekylære korrelater og interaktioner), blev en p-værdi for statistisk signifikans tilpasset p = 0,0038 (= 0,05 /13) ved Bonferroni korrektion. Chi-square test (eller Fishers eksakte test) blev udført for kategoriske variable. Den t-test under forudsætning af ulige varianser blev gjort for at sammenligne gennemsnitsalder og betyder LINE-1 methylering niveau. For overlevelse analyse blev anvendt Kaplan-Meier-metoden og log-rank test. For analyser af kolorektal cancer dødelighed, blev dødsfald som følge af andre end kolorektal cancer årsager censureret. For at kontrollere for confounding, vi brugte multivariat fase-matchede (stratificeret) Cox proportionel risiko model til at beregne hazard ratio (HR) for død. At undgå resterende konfounding og overfitting, sygdomsstadie (I, II, III, IV, ukendt) blev anvendt som en stratificering variabel, benytter det “strata” i kommandoen SAS “proc phreg”. Den multivariate model oprindeligt omfattede alder ved diagnose (kontinuerlig), køn, årgang diagnose (kontinuerlig), body mass index (BMI; 30 vs. ≥30 kg /m

2), familie historie af kolorektal cancer i enhver første grads slægtning (nuværende vs. fraværende), tumor placering (proksimal vs. distal), tumor differentiering (godt moderat vs dårlig), CIMP (høj vs. lav /CIMP-0), LINE-1 methylering (kontinuerlig),

KRAS

,

BRAF

PIK3CA

. En baglæns eliminationsmetode med en tærskel på p = 0,20 blev anvendt til at begrænse antallet af variabler i den endelige model og undgå overfitting. For tilfælde med manglende oplysninger i nogen af ​​de kategoriske variabler [BMI (0,1%), tumor placering (1,0%), tumor bedømmelse (0,6%), CIMP (2,5%),

KRAS

(0,5%),

BRAF

(0,7%) og

PIK3CA

(8,8%)], vi medtaget disse tilfælde i et flertal kategori af en given kovariat at undgå overfitting. Vi bekræftede, at udelukke sager med manglende oplysninger i nogen af ​​de kovariater ikke væsentligt ændrer resultater (data ikke vist).

En multivariat logistisk regressionsanalyse blev udført for at undersøge en uafhængig forhold hver kovariat med

TGFBR2

mutation (som et resultat variabel). Den multivariate model indeholdt oprindeligt en lignende, men ikke det samme sæt af kovariater som den oprindelige Cox model, overvejer mulig årsag-effekt forhold med

TGFBR2

mutation. Konkret sygdom scenen og tumor differentiering var sandsynlige konsekvenser (snarere end årsager) af

TGFBR2

mutation. Således blev disse variabler ikke er medtaget i den logistiske regressionsmodel. En baglæns elimination med en tærskel på p = 0,10 blev anvendt til at vælge variabler i den endelige model og undgå overfitting.

Resultater

mononukleotidbyggeblokken mutationer af

TGFBR2

BAX

i MSI-høje kolorektal kræft

Blandt 1072 tarmkræft i de to prospektive kohorteundersøgelser, MSI-høj blev observeret i 162 (15%) tumorer.

TGFBR2

BAX

mononukleotid tract mutationer blev påvist i 117 (af 159, 74%) og 48 (af 158, 30%) MSI-høje tumorer hhv. Blandt MSI-høje tumorer,

TGFBR2

mutation blev signifikant associeret med CIMP-høj (p = 0,0010) (Tabel 2).

Multivariat analyse for at vurdere uafhængige relationer med

TGFBR2

mutation

Vi udførte multivariat logistisk regressionsanalyse at undersøge, om

TGFBR2

mutation blev uafhængigt forbundet med kliniske, patologiske og andre molekylære variabler. I MSI-høje tumorer,

TGFBR2

mutation blev uafhængigt associeret med CIMP-høj [multivariat odds ratio (OR), 3,57; 95% konfidensinterval (CI), 1,66-7,66; p = 0,0011].

mononukleotidbyggeblokken mutationer af

TGFBR2

BAX

og kolorektal cancer prognose

Under passende opfølgning (11,6 års median follow -up af censurerede tilfælde), var der 505 dødsfald, herunder 302 kolorektal cancer-specifikke dødsfald. Blandt alle tilfælde blev MSI-høj signifikant associeret med længere colorectal cancer-specifik overlevelse sammenlignet med MSS /MSI-lave kræft ved log-rank test (p 0,0001), univariate og multivariate Cox regressionsanalyse (justeret HR, 0,34; 95% CI, 0,20-0,57; p 0,0001) (tabel 3). Når vi separat undersøgt

TGFBR2

-mutated MSI-høje sager og

TGFBR2

-wildtype MSI-høje sager, viste begge grupper signifikant længere colorectal cancer-specifik overlevelse sammenlignet med MSS /MSI-lave sager (figur 2, tabel 3). Når vi separat undersøgte

BAX

-mutated MSI-høje sager og

BAX

-wildtype MSI-høje sager, viste begge grupper signifikant længere colorectal cancer-specifik overlevelse sammenlignet med MSS /MSI-lave sager (figur 2, tabel 3). I samlede dødelighed analyser, selvom noget svækket, viste resultaterne lignende tendenser (tabel 3). Blandt MSI-høje sager, har patienten overlevelse ikke signifikant af

TGFBR2

eller

BAX

mutation status.

Kaplan-Meier-kurver for colorectal cancer-specifik overlevelse (A) og samlet overlevelse (B), i henhold til

TGFBR2

mononukleotidbyggeblokken mutation status. Uanset

TGFBR2

status, MSI-høje sager blev forbundet med længere overlevelse. Kaplan-Meier-kurver for colorectal cancer-specifik overlevelse (C) og samlet overlevelse (D), i henhold til

BAX

mononukleotidbyggeblokken mutation status. Uanset

BAX

status, MSI-høje sager blev forbundet med længere overlevelse. MSI, mikrosatellit ustabilitet; MSS, mikrosatellit stabil.

Vi sammenlignede kolorektal cancer specifik og samlet overlevelse mellem

TGFBR2

-mutated MSI-høje sager og

TGFBR2

-wildtype MSI -høje tilfælde (eller mellem

BAX

-mutated MSI-høje sager og

BAX

-Wild skrive MSI-høje tilfælde). Der var ingen signifikant forskel mellem de to grupper (tabel 1).

Diskussion

Vi har udført denne undersøgelse for at undersøge den prognostiske betydning af mononukleotidbyggeblokken tarmkanalen mutationer i de kodende regioner af

TGFBR2

eller

BAX

i MSI-høje kolorektal kræft. Vi udnyttede to prospektive kohorteundersøgelser med en lang række klinisk og molekylært godt kommenterede kolorektal kræfttilfælde med passende opfølgning. Vores Resultatet viste, at MSI-høje tumorer blev forbundet med indolent tumor adfærd uanset

TGFBR2

eller

BAX

mononukleotid mutation status, uafhængigt af CIMP og andre centrale tumor molekylære biomarkører. Ikke desto mindre kan det være af interesse at undersøge interaktioner mellem disse molekylære ændringer og kost- og livsstilsfaktorer hvis der er en hypotese i udviklende videnskab om molekylær patologisk epidemiologi [42], [43].

Det skal bemærkes, at mindre undersøgelser er mere tilbøjelige til at “publikationsbias” end store undersøgelser [44]. Dette fænomen for offentliggørelse partiskhed opstår, fordi studier med null fund har en højere sandsynlighed for at være uskrevne og ikke-offentliggjorte forhold til dem med betydelige resultater. Sammenlignet med mindre undersøgelser (for eksempel studier med en stikprøve på 200 kræftformer) med null data, store undersøgelser med null data mere sandsynligt offentliggjort. Som et resultat, store undersøgelser er mindre tilbøjelige til offentliggørelse partiskhed end små undersøgelser. Desuden kan akademiske pres tvinger efterforskere til at designe små undersøgelser, som er nemme at udfylde og få data for Haste publikationer, som kan bidrage til skævhed [45], [46], [47]. Derfor bør vi vejer mere på store undersøgelser, når vi evaluerer den offentliggjorte litteratur om prognostisk betydning af enhver biomarkør som

TGFBR2

eller

BAX

mononukleotid mutation. Publicering null data i godt drevne undersøgelser [44], [48], [49], [50], [51], [52] er vigtige, fordi offentliggøre signifikante resultater i små underdimensioneret undersøgelser fører til offentliggørelse bias.

Vores data er generelt i overensstemmelse med nogle af tidligere undersøgelser [19], [22], [24], [25] (tabel 1). Watanabe et al. [21] anvendte fase II og III sager, der undergik adjuverende kemoterapi, og rapporterede, at,

TGFBR2

mutation var forbundet med forbedret 5-års samlet overlevelse blandt 73 MSI-høje tumorer. I en anden undersøgelse [20], blandt 67 MSI-høje tumorer,

BAX

mutation var forbundet med dårlig prognose. I en underdimensioneret undersøgelse af Fernández-Peralta et al. [23], blandt 16 MSI-høje tumorer, både

TGFBR2

mutation og

BAX

mutation var forbundet med bedre prognose. Den største undersøgelse (total N = 1427; 170 MSI-høje kræft) ved Samowitz et al. [22] viste ingen prognostisk rolle

TGFBR2

eller

BAX

mutationer blandt MSI-høje kolorektal kræfttilfælde i samråd med vores aktuelle undersøgelse – den anden største undersøgelse til dato, og den eneste undersøgelse, som undersøgte andre centrale tumor molekylære biomarkører såsom CIMP, LINE-1 methylering og

KRAS

,

BRAF

PIK3CA

mutationer.

At studere somatiske molekylære ændringer og molekylære korrelater er vigtig i kræftforskning mod skræddersyet medicin [53], [54], [55], [56]. Den CpG ø methylator fænotype (CIMP) er blevet etableret som en epigenomic molekylær klassificeringen af ​​kolorektal cancer [57], [58], [59], [60], [61], [62], [63], [64] , [65], [66], [67], [68], [69], [70], [71]. I fortiden, Iacopetta et al. [20] viste ingen signifikant sammenhæng mellem

KRAS

mutation og

TGFBR

2 mutation. Vi vurderede sammenhængen mellem tumor molekylære variabler (CIMP, LINE-1,

KRAS

,

BRAF

PIK3CA

) og

TGFBR2

mutation og gjorde ikke finde signifikant sammenhæng mellem

TGFBR2

mutation og

KRAS

eller

BRAF

mutation. Interessant nok har vi fundet, at blandt MSI-høje tumorer,

TGFBR

2 mutation blev forbundet med CIMP-høj, uafhængig af kliniske og andre molekylære funktioner. En nylig undersøgelse [72] har rapporteret, at genetiske varianter i TGFB1 vej relaterede gener (

MAPK1

,

RUNX1

RUNX2

) er forbundet med CIMP-high tyktarmskræft . Der er behov for yderligere undersøgelser for at belyse den nøjagtige mekanisme af forholdet mellem CIMP og TGFB1 pathway.

Der er begrænsninger i denne undersøgelse. For eksempel blev data for cancerbehandling begrænset. Ikke desto mindre, er det usandsynligt, at kemoterapi brug væsentligt afveg efter

TGFBR2

eller

BAX

mutation status i tumor, da disse oplysninger var typisk utilgængelige for beslutningen behandling beslutninger. Som en anden begrænsning, ud over dødsårsag, data om kræft tilbagefald var ikke tilgængelig i disse kohortestudier. Ikke desto mindre givet median opfølgning på over 11 år for censureret tilfælde kan kolorektal cancer-specifik overlevelse være en rimelig erstatning for kolorektal cancer-specifikke resultat.

Der er fordele i at udnytte databasen af ​​de to prospektive kohorte undersøgelser, Nurses ‘Health Study og Health Professionals Follow-up Study, at undersøge prognostisk betydning af tumor biomarkører. Antropometriske målinger, familie historie, kræft iscenesættelse og andre kliniske, patologiske og molekylære data tumor blev prospektivt indsamlet, blindet for patient resultat [26]. Kohorte deltagere, der udviklede kræft blev behandlet på hospitaler i hele USA, og dermed mere repræsentative kolorektal kræft i USA befolkning end patienter i en til et par akademiske sygehuse. Der var ingen demografiske forskel mellem tilfælde med tumorvæv analyseret og dem uden tumorvæv analyseret [26]. Endelig vores rige tumor database muligt for os at samtidig vurdere patologiske og tumor molekylære korrelater og kontrol for potentiel confounding af de molekylære træk tumor.

Som konklusion, har vores store tumor database vist, at sammenlignet med MSS /MSI- lave tilfælde er MSI-høj kolorektal cancer associeret med længere cancer-specifik overlevelse, uanset

TGFBR2

eller

BAX

mononukleotidbyggeblokken tarmkanalen mutation status. Betydningen af ​​store undersøgelser kan ikke understreges nok, fordi, i forhold til store undersøgelser, mindre studier er meget mere tilbøjelige til offentliggørelse bias, som kan vildlede klinisk praksis.

Tak

Vi er dybt takker Nurses ‘Health Study og Health Professionals Follow-up Study kohorte deltagere, der har accepteret at give os oplysninger via spørgeskemaer og biologiske prøver; hospitaler og patologi afdelinger i hele USA for generøst give os vævsprøver. Vi takker følgende statslige kræftregistre for deres hjælp: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE, FL, GA, ID, IL, IN, IA, KY, LA, ME, MD, MA, MI, NE , NH, NJ, NY, NC, ND, OH, OK, OR, PA, RI, SC, TN, TX, VA, WA, WY. Vi takker også Molekylær Biologi Core Facility på Dana-Farber Cancer Institute til teknisk support.