PLoS ONE: Den prognostiske værdi af SOX2 Expression i ikke-småcellet lungekræft: En Meta-Analysis

Abstrakt

Målsætning

At undersøge sammenslutningen af ​​SOX2 udtryk i tumor med klinisk-patologiske træk og overlevelse af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) patienter.

Metoder

Publikationer vurdere de klinisk-patologiske karakteristika og prognostisk betydning af SOX2 i NSCLC blev identificeret op til maj 2013. En meta- analyse af de støtteberettigede undersøgelser blev udført under anvendelse af standard statistiske metoder til at afklare sammenhængen mellem SOX2 udtryk og disse kliniske parametre.

Resultater

i alt otte studier mødte inklusionskriterierne. En analyse af disse data viste, at SOX2 udtryk var positivt associeret med skællede histologi, (samlet OR = 5,26, 95% CI: 1,08 til 25,6,

P

= 0,040). Samtidig fandt vi også, at SOX2 udtryk var positivt associeret med total overlevelse (samlet HR = 0,65, 95% CI: 0,47-0,89,

P

= 0,007, random-effekt).

Konklusioner

SOX2 udtryk i tumor er en kandidat positiv prognostisk biomarkør for NSCLC patienter

Henvisning:. Chen Y, Huang Y, Huang Y, Chen J, Wang S, Zhou J (2013) den prognostiske Værdi af SOX2 Expression i ikke-småcellet lungekræft: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (8): e71140. doi: 10,1371 /journal.pone.0071140

Redaktør: Xiaoping Miao, MOE Key Laboratory for Miljø og Sundhed, Institut for Folkesundhed, Tongji Medical College, Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi, Kina

modtaget: 21. maj 2013; Accepteret: 2 Jul 2013; Udgivet: 19 august, 2013 |

Copyright: © 2013 Chen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forskning understøttes af National Natural Science Foundation of China (# 30.930.080, # 81161120537, og # 81.001.231), Natural Science Foundation i Jiangsu-provinsen (# BK2012840), den postdoc Science Foundation of China (# 20100481165), bachelorstuderende praksis og Innovation Training Project af Jiangsu Higher Education Institutes (# 2012JSSPITP1021), og Priority Academic Program Udvikling af Jiangsu videregående uddannelsesinstitutioner (Folkesundhed og forebyggende medicin). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft (LC) er den mest almindeligt diagnosticeret kræft samt den førende årsag til kræft død på verdensplan [1]. De vigtigste typer af LC er småcellet lungecarcinom (SCLC) og ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Blandt alle LC tilfælde NSCLC tegner sig for ca. 85% [2]. Selvom der er gjort betydelige diagnostiske og terapeutiske forbedringer for NSCLC, er prognosen stadig suboptimal, med et samlet fem års overlevelse på mindre end 15% [3]. Nylige fremskridt har givet provokerende indsigt i biologi NSCLC, der kan resultere i opdagelsen af ​​biologiske markører, der er et presserende behov for vejledning om postoperativ overvågning og terapeutiske beslutninger [4].

SRY (sex bestemme region Y) -boks 2, også kendt som SOX2, er en af ​​de vigtigste transkriptionelle faktorer, der styrer de unikke egenskaber af stamceller selvfornyelse og pluripotens [5], [6] og spiller en afgørende rolle inmaintaining stamceller-lignende fænotype i kræft celler [7] – [9]. Over-ekspressionen af ​​SOX2 i NSCLC celler stimulerer cellulær migration og forankringsuafhængig vækst og samtidig SOX2 knockdown svækker cellevækst [10] – [12]. For nylig har en række undersøgelser rapporterede bidrag SOX2 til tumorigenese og itscorrelation med klinisk progression af forskellige typer af tumorer, herunder human brystcancer [13], endetarmskræft [14], prostatacancer [15] og NSCLC [16], [17]. SOX2 genamplifikation er ofte opreguleret i NSCLC [18], [19] og er forbundet med dårlig prognose [17], men for nylig viser, at høje niveauer Sox2 forudsige bedre resultat i NSCLC [16]. Disse modstridende resultater på afsløring, kunne kliniske patologiske funktioner og progression af SOX2 positivt udtryk indikerer begrænset tilgængelighed af prøver resulterer i variationer i den kliniske betydning af resultaterne og behovet for den samlede analyse. I betragtning af den formodede rolle SOX2 i prognosen og forudsigelse af resultatet i NSCLC blev en meta-analyse udført for at bestemme sammenhængen mellem SOX2 og fælles kliniske og patologiske funktioner i NSCLC.

Materialer og Metoder

Publikationssøgning

den elektroniske database over PubMed blev søgt efter undersøgelser, der undersøgte sammenslutningen af ​​klinisk-patologiske parametre og prognose med SOX2 expressionin NSCLC, der skal indgå i den nuværende metaanalyse op 14. maj 2013. Søg vilkår var “lungekræft” og “SOX2”. De offentliggjorte undersøgelser, der indgik i denne metaanalyse skal opfylde følgende kriterier: (1) den histologiske type af tumorerne var NSCLC; (2) de vurderede forholdet mellem SOX2 udtryk og klinisk-patologiske træk og /eller overlevelse; og kun fuld peer reviewed artikler er blevet udgivet som fulde ordlyd. Der var ingen begrænsninger på sproget eller på patientens tal. Når flere NSCLC kohorter blev brugt til at validere de samme resultater i en papir, blev grupper med de samme detektionsmetoder fusioneret som én gruppe. Publikationer genbrug af datasæt fra samme population, blev artiklen med mere udtrukne detaljer inkluderet. Undersøgelser, der ikke opfylder alle inklusionskriterier blev udelukket.

Dataudtræk

To korrekturlæsere tjekket alle potentielt relevante studier uafhængigt at minimere bias og at forbedre pålideligheden. Følgende karakteristika blev udvundet fra støtteberettigede undersøgelser: navn første forfatter, navn på tidsskrift, udgivelsesår, stikprøvestørrelse, testmetode, cut-off værdi, alder, køn, rygning status, histologiske type, differentiering, lymfeknude metastaser, scene samt ekspressionen-relaterede overlevelse. I tilfælde blev prognosen kun afbildet som Kaplan-Meier-kurve, software getdata Graph Digitizer 2,24 (https://getdata-graph-digitizer.com/) og HR digitizer software Engauge 4.0 blev anvendt til at digitalisere og udtrække data. Kort fortalt gemme Kaplan-Meier-kurve som en graf andopen grafen i softwaren getdata Graph Digitizer 2.24 og Engauge Digitizer 4.0, derefter indstille skalaen (koordinatsystem) og endelig digitalisere de punkter Kaplan-Meier-kurve manuelt.

Statistisk analyse

Alle de statistiske analyser blev udført ved hjælp af Stata /SE 10.0 til Windows (Stata Corporation, College Station, TX, USA). Puljede skøn over odds ratio (OR) med deres 95% konfidensintervaller (CI) blev anvendt til at estimere sammenhængen mellem SOX2 udtryk og de kliniske parametre for NSCLC, herunder alder, køn, rygning status, histologiske type, differentiering, lymfeknude metastasisas godt som scene. Puljede estimater af hazard ratio (HR) med deres 95% CI blev anvendt til at estimere sammenhængen mellem SOX2 udtryk og overlevelse resultatet af NSCLC. Den statistiske heterogenitet inden undersøgelserne blev testet med chi-squared baserede Q-test (

P

0,10) og jeg

2 (I

2 50%, ingen heterogenitet), med fast effekter model blev anvendt. Ellers blev det tilfældige effekter anvendte model. At udforske mulige heterogenitet mellem forskellige undersøgelser blev de vigtige variabler befolkning, histologiske type og stikprøvestørrelse undersøgt i en meta-regressionsmodel. Den mellem-studiet varians (τ

2) blev anvendt til at kvantificere graden af ​​heterogenitet blandt undersøgelser, og procentdelen af ​​τ

2 blev brugt til at vise omfanget af forklares heterogenitet af de egenskaber [20]. Bevis for offentliggørelse partiskhed blev analyseret ved Egger s og Begg test, blev den potentielle publikationsbias anses signifikant med

P

. 0,05

Resultater

Beskrivelse af undersøgelser

søgning Kombineret i PubMed på vilkår “lungekræft” og “SOX2” hentet 68 hits, og når ekskl dyreforsøg, ikke-NSCLC-relaterede undersøgelser, uoriginale artikler, eller mangel på data om associering af SOX2 med klinisk-patologiske træk og /eller samlet overlevelse og gentagne data fra samme population [21], [22], kun 8 publikationer mødte inklusionskriterierne for nærværende analyse (figur 1). To af disse undersøgelser manglede information om overlevelse og følge op og dermed ikke kunne anvendes for overlevelse analyse. Stikprøvestørrelser varierede fra 44 til 758 patienter. Ekspression af SOX2 blev vurderet ved immunohistokemi (IHC) i fire undersøgelser, kvantitativ real-time polymerase kædereaktion (qPCR) i to undersøgelser, fluorescens in situ hybridisering (FISH) analyse og væv immunofluorescens henholdsvis (IF) i en papir,. Den detaljerede beskrivelse af parametrene for de inkluderede studier er vist i tabel 1.

Korrelation af SOX2 udtryk med klinisk-patologiske karakteristika

De vigtigste resultater af metaanalysen er opsummeret i tabel 2. i nogle undersøgelser præsenterede data om klinisk-patologiske træk kunne ikke ekstraheres og eneste parametre var til stede i 3 papirer, udførtes meta-analyse. Der var ingen sammenhæng mellem SOX2 udtryk og klinisk-patologiske parametre såsom alder, køn, rygning, lymfeknude metastaser andstage. Imidlertid blev SOX2 udtryk positivt korreleret med planocellulært karcinom (SCC) sammenlignet med adenokarcinomer (ADC) (poolede OR = 5,26, 95% CI: 1,08 til 25,6,

P

= 0,040)

konsekvenserne af SOX2 udtryk på den samlede overlevelse NSCLC

de forskellige resultater fra tidligere undersøgelser om virkningen af ​​SOX2 udtryk på den samlede overlevelse. Da der i nogle papirer, blev sammenslutningen af ​​SOX2 udtryk med samlet overlevelse af NSCLC patienter beregnet i forskellige undergrupper, såsom dem opdelt efter køn i LM Sholl2010 [17], og SOX2 udtryk divideret med ingen, lav og høj forstærkning i T. Wilbertz12011 [23], gruppen med mere befolkning blev udvalgt til HR evaluering. Derudover blev begge af to uafhængige undersøgelser i V. Velcheti (2013) [16] udvalgt til yderligere poolede HR analyse, på grund af de prøver, rekrutteret fra forskellige lande. De akkumulerende samlede overlevelsesrater for SOX2-positive og Sox2-negative NSCLC patienter var 36% (282/789) og 26% (115/447), hhv. Den poolede HR i den samlede overlevelse var 0,65 (95% CI: 0,47 til 0,89,

P

= 0,007, random-effekt, figur 2), med en I

2 af 68,4%

.

Test for heterogenitet

Der var betydelig heterogenitet for histologi vurdering (i

2 = 93,6%) og overlevelse evaluering (i

2 = 68,4%). Derefter vurderede vi kilden til heterogenitet for additive model ved befolkning (asiatisk vs. de andre), histologiske type (SCC vs. ADC vs. både SCC og ADC) og stikprøvestørrelse ( 100 vs. 100). For histologi, observerede vi, at befolkningen (

χ

2 = 44,96, df = 1,

P

0,001) og stikprøvestørrelse (26,56, 1, 0,001) bidrog til betydelig heterogenitet. For overlevelse, histologiske type (12,36, 2, 0,002), men ikke befolkning (0,25, 1, 0,619) eller prøvestørrelse (1,22, 1, 0,268) blev fundet at bidrage til betydelig heterogenitet. Desuden er anslået mellem-studie varians (τ

2) blev anvendt til at kvantificere graden af ​​heterogenitet blandt undersøgelser af meta-regressionsanalyse. Det blev vist, at befolkningen og stikprøvestørrelse kunne forklare 75,5% af τ

2 til vurdering histologi, og histologisk typecould forklare 80,2% af τ

2 for vurderingen overlevelse.

Følsomhedsanalyser

Vi udførte også følsomhedsanalyser at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne. Vores resultater viste, at heterogenitet for histologi faktisk blev nedsat med udelukkelse af studiet af T. Wilbertz12011 [23] (I

2 = 69,3%), men samlet eller blev ikke signifikant påvirket. For overlevelse, flyttede vi en uafhængig undersøgelse af LM Sholl2010 [17], den heterogenitet reelt faldt (I

2 = 31,6%), men de samlede HRwas ikke effektivt påvirkes, som foreslog, at resultaterne af denne meta-analyse er stabile.

offentliggørelse skævhed

Begg s tragt plot med pseudo 95% konfidensgrænser og Egger test blev udført for at estimere publikationsbias af den medfølgende litteratur (figur 3). Begg-og Egger test viste ingen tegn på åbenlys asymmetri i den samlede meta-analyse af alle undersøgelser.

Diskussion

NSCLC er den førende årsag til kræft død, med en samlet fem-års overlevelse på mindre end 15% [1], [3]. Nye biologiske markører for NSCLC carcinogenese kan give vigtige fremskridt i klinisk beslutningstagning afgørelse [4]. Emerging beviser har foreslået funktionelle molekyler involveret i celle-cyklus kontrol, DNA-reparation, spredning, apoptose, der kan modulere respons på platinbaseret kemoterapi og tjene som lovende biomarkører for individuel kemoterapi og prognose af NSCLC-patienter [24] – [27].

SOX2 udtryk spiller en afgørende rolle Incell cyklus kontrol, DNA skade responset og langsigtet selvfornyelse i neurale stamceller [28], [29]. Desuden har en række undersøgelser og vores data identificeret, SOX2 ekspression korrelerede med tumorigenese, kemoresistens, og opretholdelse af stamcelle-lignende fænotype i cancerceller [7] – [9], [30]. For nylig er det blevet rapporteret, at SOX2 ekspression kan tjene som en lovende biomarkør i prognose af NSCLC [7], [16] – [18], [21], [23], [31], [32], men disse resultaterne var modstridende. Derfor er den nuværende metaanalyse, er en kvantitativ tilgang til statistisk integrere og analysere sammenhængen mellem SOX2 udtryk og NSCLC klinisk-patologiske egenskaber og samlet overlevelse.

Seneste resultater viser, at SOX2 er hyppigere up-regulatedin SCC end ADC patienter [7], [16], [23], som blev accordant med vores meta-analyse, at SOX2 udtryk var positivt associeret med SCC sammenlignet med ADC. Selvom SOX2 overekspression blev rapporteret at associere med lavere tumor kvalitet, mindre tumor størrelse og lavere sandsynlighed for invasion og metastase [23] og tidligere og nuværende rygning status [7], her viste vores resultater, at SOX2 positivt udtryk ikke var korreleret med disse klinisk-patologiske parametre. Samtidig rapporter viser også, at SOX2 forstærkning og overekspression har betydelige, ikke-signifikant og modstridende association med resultatet i NSCLC [16], [23], [31]. For eksempel blev SOX2 overekspression nylig rapporteret at beassociated med bedre resultat i SCC [23], men med dårligt resultat i tidlig fase lunge ADC [17]. Vores resultater viste, at på trods af histologi, høj SOX2 udtryk var en positiv prognostisk biomarkør. Dette fund blev støttet af begrebet Velcheti et al. at foreningen SOX2 udtryk med bedre overlevelse er uafhængig af den histologiske subtype [16].

Denne systematiske gennemgang har nogle begrænsninger. Det første er antallet af inkluderede studier, samt de medfølgende NSCLC-patienter i hvert studie, er relativt lille. For det andet, selv om ingen signifikant heterogenitet på tværs af studierne blev påvist i vores undersøgelse, kunne vi ikke helt forsømme potentielle heterogenitet. Den undergruppe og meta-regressionsanalyse blev anvendt til at vurdere kilderne til heterogenitet. Når disse undersøgelser flyttede, blev heterogenitet faldet, men de samlede resultater blev ikke påvirket, hvilket foreslog disse data er stabile. For det tredje, de metoder, der anvendes til vurdering af niveauet for SOX2 udtryk i NSCLC patienter adskilte sig blandt disse undersøgelser. Desuden var der nogle forskelle blandt disse studier i cutoff værdier definere prøverne som positive SOX2 udtryk eller forstærkning. De nye undersøgelser med samme cutoff værdier skal rekrutteres og kombineres til yderligere vurdering. Desuden ville cutoff-værdien opnås ved statistiske modeller, såsom receiver operator karakteristik (ROC) -analyse, blev området under thecurve (AUC) ved forskellige cutoff-værdier for overlevelsestiden beregnet, som er blevet anvendt i tidligere undersøgelser [33] , [34]. Derfor er yderligere undersøgelser med de større stikprøvestørrelser, høj kvalitet og anden etnisk baggrund er nødvendig for at foretage en mere definitiv konklusion.

Sammenfattende viste vores meta-analyse, at SOX2 udtryk ikke var korreleret med klinisk-patologiske parametre bortset histologi. Samtidig SOX2 overekspression forudsagt en betteroverall overlevelse trods af histologi. Derfor er det hensigtsmæssigt at betragte SOX2 udtryk som en lovende prognostisk biomarkør for NSCLC patienter. Prospektive undersøgelser vedrørende SOX2 udtryk med kirurgi, kemoterapi og biologiske i NSCLC er berettiget.

anerkendelser

Forfatterne takker Dr. Oluf Dimitri Røe (Norges universitet for videnskab og teknologi) til kritisk gennemgang og sprog redigering af manuskriptet.