PLoS ONE: Prognostisk Betydningen af ​​matrixmetalloproteinase-7 i Gastric Cancer Survival: en meta-analyse

Abstrakte

Den prognostiske rolle matrixmetalloproteinase-7 i gastrisk overlevelse kræft er blevet bredt vurderet. Men resultaterne er kontroversielle. Vi havde til formål at etablere en meta-analyse for at nå frem til en konklusion om den prognostiske betydning af metalloproteinase-7 i gastrisk overlevelse kræft samt dens tilknytning til klinisk-patologiske parametre. Vi søgte populære databaser fra 1988 til oktober 2014 til at indsamle støtteberettigede peer-reviewed artikler omhandler den prognostiske effekt af matrixmetalloproteinase-7 i gastric kræftpatienters overlevelse. Den checkliste CASP blev brugt til kvalitet vurdering. Puljet hazard ratio (HR) for overlevelse og odds ratio (OR) for association med deres 95% konfidensinterval (CI) blev betragtet som sammenfattende målinger. Endelig blev 1208 gastric kræftpatienter fra ni studier indgår i metaanalysen. Pooled HR estimat for overlevelse var 2,01 (95% CI = 1,62-2,50, P 0,001), som viste en signifikant dårlig prognostisk effekt for matrixmetalloproteinase-7. Følsomhedsanalyse detekteres nogen dominancy for nogen undersøgelse. Ingen publikationsbias blev opdaget efter Egger s og Begg tests. Klinisk-patologisk vurdering viste, at højere matrixmetalloproteinase-7-ekspression er forbundet med dybere invasion (samlet OR = 3,20; 95% CI = 1,14-8,96; P = 0,026), højere TNM stadie (samlet OR = 3,67; 95% CI = 2,281-5,99 ; P 0,001), lymfeknudemetastase (poolet OR = 2,84; 95% CI = 1.89 Baseret – 4,25; P 0,001), og fjern metastase (poolet OR = 3,68; 95% CI = 1,85 – 7,29; P 0,001), men ikke med histologisk klasse. Denne meta-analyse indikerede en signifikant dårlig prognostisk effekt af matrixmetalloproteinase-7 i gastrisk overlevelse cancer. Derudover blev det i forbindelse med aggressiv tumor fænotype

Henvisning:. Soleyman-Jahi S, Nedjat S, Abdirad A, Hoorshad N, Heidari R, Zendehdel K (2015) Prognostisk Betydningen af ​​matrixmetalloproteinase-7 i Gastric Cancer Survival : en meta-analyse. PLoS ONE 10 (4): e0122316. doi: 10,1371 /journal.pone.0122316

Academic Redaktør: Andreas Krieg, Heinrich-Heine-Universitet og Universitetshospital Duesseldorf, TYSKLAND

Modtaget: 29 oktober, 2014 Accepteret: 19 februar 2015; Udgivet: 28 April, 2015

Copyright: © 2015 Soleyman-Jahi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:. Dette projekt er støttet af tilskud nummer 93-01-51-25150 fra Teheran Universitet Medical Sciences (https://research.tums.ac.ir) til KZ og SS . De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

på trods af det nylige fald i forekomsten, mavekræft (GC) er stadig den næsthyppigste årsag til kræft dødsfald på verdensplan [1]. GC patienter stadig diagnosticeret i et sent stadium og har en dårlig prognose. Effektive diagnostiske og prognostiske modaliteter synes at være de manglende dele i tilgangen til disse [2] patienter. Forskellige prognose observeret for patienter med samme kliniske fase understreger, at det kliniske fase ikke effektivt kan afspejle den biologiske opførsel af tumor og nye biologiske faktorer (f.eks biomarkører) er obligatoriske for at supplere kliniske parametre for mere præcis beslutningstagning [3].

matrixmetalloproteinase (MMP’er) er blandt de kræftrelaterede biomarkører, der for nylig tiltrukket bemærkelsesværdige opmærksomhed [4]. MMP’er er en familie af endogen calcium- og zink-afhængige proteolytiske enzymer, som er stand til at nedbryde de fleste ekstracellulære matrix (ECM) komponenter, samt regulerer andre enzymer, kemokiner og endda celle receptorer. Tyve tre typer af MMP’er er blevet beskrevet hidtil [5,6].

Mange undersøgelser har undersøgt MMP’er rolle i cancer progression. Systematiske anmeldelser og metaanalyser af disse originale rapporter konkluderer dårlige prognostiske virkninger af MMP2 og MMP9 i maven [7,8], bryst [9,10], lunge [11,12], kolorektal [13,14] og æggestokkene [15 ] cancere; derudover viste de kliniske betydning af MMP i blærekræft [16] samt prognostiske effekt af MMP7 i kolorektal cancer [14]. Denne mængde beviser støtter kraftigt MMP rolle i cancer progression.

MMP7, også kaldet Matrilysin, er en særskilt familiemedlem med proteolytisk aktivitet mod en lang række af biomolekyler, herunder proteoglycaner, laminin, fibronektin, kasein og endnu vigtigere kælder membran collagen type IV [17,18]. Det anerkendes som afgørende i MMP familien siden det aktiverer andre MMP’er (dvs. MMP-2 og MMP-9) for ECM-nedbrydning [19] og besidder den højeste aktivitet i MMP familien [20]. Et andet særligt træk ved matrilysin i modsætning til andre MMP’er er, at det hovedsagelig udtrykkes af tumorceller og ikke af stromale celler [21-23]. Andre end ECM-nedbrydning, MMP7 regulerer mange andre kræft-understøttende biokemiske processer; det øger celleproliferation ved at øge insulin-lignende vækstfaktor og moden heparin-bindende epidermal vækstfaktor, spalter celle til kontakt celle E-cadherinmolekyler, hæmmer apoptose i cancerceller [24,25] og inducerer angiogenese [26]. Derfor MMP7 kunne have en fremtrædende prognostisk rolle i tumorer og fortjener omfattende undersøgelse. Mange undersøgelser har vurderet MMP7 rolle i kræft forlængelse.

Forhøjede niveauer af MMP7 er blevet rapporteret i mange cancertyper (gastrisk, esophageal, kolorektal, bugspytkirtlen, prostata, hoved og hals, lunge, hepatocellulære og bryst), som samt i kræft præmaligne læsioner (bugspytkirtel, mave, tyktarm, bryst og prostata) [27]. Desuden har MMP7 blevet foreslået som et prognostisk faktor i spiserøret pladecellekræft [23], ikke-småcellet lungekræft [28] og i colorektal [29], bryst [30], prostata [31] og urin og blære [ ,,,0],32] cancere. MMP7 prognostisk effekt i GC er blevet bredt undersøgt [3,27,33-40]. De oprindelige undersøgelser om virkningen af ​​MMP7 på patienternes overlevelse ikke er i overensstemmelse [3,27,33-39]. En nylig meta-analyse viste, at MMP7 niveau signifikant associeret med klinisk-patologiske parametre i GC [40]. Men denne undersøgelse omfatter ikke overlevelsesdata såsom hazard ratio eller risikoforhold. Association af biologiske markører med patologiske parametre kan eller kan ikke være forbundet til patienten resultat. Det er derfor vigtigt at vurdere, om den observerede associering af de biomarkører med de grundlæggende variabler vil påvirke patientens kliniske resultat eller ej. Således har vi til formål at udføre en meta-analyse for at sammenfatte eksisterende overlevelsesdata og nå til en konklusion om den prognostiske effekt af MMP7 på overlevelsen af ​​GC patienter.

Materialer og metoder

Søg strategi

En omfattende søgning af elektroniske databaser blev afsluttet fra 1988 (da MMP7 først blev indført [41]) til den 29. oktober, 2014 for at finde kliniske undersøgelser, der vurderer den prognostiske betydning af MMP7 i GC. Databaser søgte inkluderet Medline, Embase, Web of Science, Google Scholar, ProQuest (for afhandlinger) og Scopus. Nøgleordene var “matrix metalloproteinase 7”, “MMP-7” eller “matrilysin” OG “” gastrisk “eller” mave “og” svulster “, ” kræft”, ” karcinom “, ” neoplasmer” ELLER “CA” oG ” overlevelse “, ” prognostisk” eller ” prognose. “de nævnte i fundet fulde ordlyd referencer blev gennemgået for at finde yderligere undersøgelser ikke indekseret i databaserne, der blev søgt. Sproget af papiret var ikke et spørgsmål om begrænsning for vores søgning. Vi registreret vores review-protokol i PROSPERO database (https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO), som kan tilgås ved hjælp registreringsnummer CRD42014013770 (S1 File).

Study udvælgelse

Optager i den primære søgning blev vurderet for relevans. De abstracts af relevante optegnelser blev yderligere screenet for at vælge passende elementer til fuld tekst hentning. Peer reviewed og offentliggjort undersøgelser vedrørende sammenslutning af MMP7 udtryk niveau (i blod eller i reseceret gastrisk tumor eksemplar af Histopatologisk-bekræftet mavecancerpatienter) med patient overlevelse blev udvalgt. Et minimum af fem års opfølgning var nødvendigt. Eksklusionskriterier var:

in vitro

og eksperimentelle undersøgelser, kliniske tvarsnitsstudier, undersøgelser omfatter mere end én type kræft uden klassificerede data, oversigtsartikler, breve, ledere, konference abstracts og undersøgelser mangler mindst nødvendige data til at udtrække tilsigtede overlevelse parametre for meta-analyse i henhold til Palmar og Tierney [42,43]. Når resultaterne af den samme kohorte af patienter blev rapporteret i flere papir, blev den mest informative undersøgelse med det største antal stikprøver inkluderet. Kvalificerede papirer undergik vurdering kvalitet og endelig godkendte undersøgelser blev inkluderet i meta-analysen. Vi antog ingen sprog begrænsning for at studere udvælgelse.

Kvalitetsvurdering

To uafhængige korrekturlæsere (SSJ og NH) scorede kvaliteten af ​​udvalgte papirer ved hjælp af den kritiske vurdering færdigheder program (CASP) vurdering kohorteundersøgelse kvalitet tjekliste (https://www.casp-uk.net/wpcontent/uploads/2011/11/CASP-Cohort-Study-Checklist-31.05.13). Derefter kan de diskuterede deres resultater at nå til enighed om det endelige resultat af hver papir. Denne checkliste omfattede 12 spørgsmål i tre hoveddele (gyldigheden af ​​undersøgelsen, resultater og lokal implementering af resultater), og hver vurderet undersøgelse fik en score mellem 0 og 12. kvalitetsresultater opnåede blev brugt til undergruppe analyse for at kontrollere, om kvaliteten af papirer havde en effekt på metaanalysen udfald eller ej.

Dataudtræk

Allerede forberedt datatabeller blev brugt til at udtrække de nødvendige oplysninger. To korrekturlæsere (SSJ og NH) udføres udpakningen selvstændigt og de følgende uoverensstemmelser blev løst ved konsensus eller efter den tredje korrekturlæser (KZ) beslutning. Når det er nødvendigt, vi kontaktede de tilsvarende forfatterne til de nødvendige data. De parametre udtrukket omfattede: den første forfatter af undersøgelsen, udgivelsesår, kildelandet af patienter, etniciteter, stikprøvestørrelse, model vurderes til MMP7 udtryk niveau, metode til kvantitativ vurdering, pointsystem for MMP7 målinger og afskæringsværdier brugt , histologiske kvalitet og scene af patienterne, positivt udtryk på MMP7, andre klinisk-patologiske parametre rapporteret, opfølgning varighed og overlevelse parametre (Hazard ratio (HR) og dens 95% konfidensinterval (CI), samlet overlevelse (OS) sats, sygdomsspecifikke overlevelse (DSS) sats, peritoneal gentagelse overlevelse (PRF’er) sats, relative fare (RH) og dens 95% CI, log rank test indekser, og Kaplan-Meier overlevelseskurver). Den tilsigtede vigtigste resultat måling for meta-analyse blev ekstraheres med allerede beskrevne tilgange [42-44]. Den direkte rapporterede HR og dens 95% CI blev anset de mest præcise data. Hvis ikke tilgængelig, vi forsøgte at beregne det fra Observed-Forventede (O-E) hændelsesdata i nogen af ​​grupperne. Ellers vi udvundet antallet af patienter med risiko, tælle begivenheder og Log-Rank test indekser at tilnærme HR og CI. Endelig, hvis ingen informative numeriske statistik blev leveret, blev overlevelseskurver brugt. Vi udnyttede getdata Graph Digitizer softwareversion 2.26.0.20 (https://getdata-graph-digitizer.com/) for at håndtere kurverne så præcist som muligt. Det var til at tackle den inter-reader variabilitet begrænsning af denne tilgang [44]. Ensartet censur i hele opfølgningsperioden blev antaget, og tidligere udviklede metoder [42,43] blev brugt til at beregne den censurerede antal sager hvert tidsinterval af udtræk kurve data overlevelse.

Statistiske metoder

Vi brugte hazard ratio og 95% initiativerne som de sammenfattende statistik for aggregerede overlevelsesdata, som allerede foreslået [42], og odds ratio (OR) og tilsvarende 95% CI for at rapportere aggregerede forening styrke MMP7 udtryk og andre klinisk-patologiske parametre . HR og OR over 1 antages at indikere dårlig prognose og en positiv sammenhæng, henholdsvis såfremt 95% initiativerne ikke overlappe.

Uensartede analyse blev udført ved hjælp af både kvalitative chi-square-baserede Q statistik og den kvantitative metriske i

2 test (antallet af undersøgelser analyserede påvirker ikke sidstnævnte test) [45,46]. En

P

værdi 0,05 for Q statistikker eller jeg

2 50% angivet betydelig heterogenitet, hvilket nødvendiggør en random-effekt model for aggregeret analyse. Ellers blev en fast effekt anvendte model. I

2 ≤ 50% ville indikere en ubetydelig kvantitativ grad af den samlede variation blandt undersøgelser [45]. Følsomhedsanalyse blev udført af den successive udeladelse af individuelle undersøgelser for at vurdere integriteten af ​​summariske resultater. Undergruppe analyse baseret på beregnet parametre som kilde land, målemetode og pointsystemet blev udført for at konditionere hver parameter effekt på summariske resultater. Begg`s tragt plot og Egger`s test blev udnyttet til potentiel publikationsbias vurdering; en Egger`s test P-værdi 0,10 ville fortolkes som statistisk signifikant [47]

Vi brugte Microsoft Excel 2013 for overlevelseskurver udtrukne håndtering af data og Stata /SE-version 11.1 software (Stata Corp LP, TX. 77845, USA) for resten af ​​den analytiske proces.

Resultater

Litteratur information

den indledende søgning identificeret halvfjerds fire potentielt relevante titler. Ved yderligere at gennemgå screening resultater, anmelderne bestemmes tolv studier at være af acceptabel relevans og format for hentning af fuldtekst. Blandt de udvalgte papirer, to [48,49] blev udelukket på grund af mangel på tilstrækkelige overlevelsesdata og en [50] for data overlapning; ni undersøgelser [3,27,33-39] opfyldte kriterierne for støtteberettigelse og fornødne kvalitet (figur 1) og indgik i analysen af ​​den prognostiske værdi af MMP7 i GC samt dens tilknytning til klinisk-patologiske parametre.

figuren viser, hvordan endelig inkluderede studier blev udvalgt fra primære søgning optegnelser.

Undersøgelse egenskaber

tabel 1 viser de vigtigste karakteristika ved de udvalgte støtteberettigede undersøgelser. I tabellen er undersøgelser kategoriseret efter kilde af prøverne anvendes til MMP7 assay. I alt 1208 patienter (spænder fra 42 til 264 for hver undersøgelse) blev inkluderet i analysen. Den gennemsnitlige alder af patienterne var 64,26 (individuel undersøgelse betyde vifte af 53,5-67); også, 62,11% af dem var mænd, 38,86% havde TNM tidlig fase /fase 1 eller 2 og 35,09% havde godt differentieret kvalitet GC. Seks studier var af en asiatisk befolkning [3,33,36-39] og de tre andre var fra Finland [27], Brasilien [35] og Spanien [34]. IHC blev anvendt til at vurdere MMP7 ekspression i fem undersøgelser [3,27,33,35,38] og de andre fire udnyttes enten serum enzymbundet immunosorbentassay (ELISA) [34,39] eller real-time polymerasekædereaktion ( RT-PCR) [36,37]. Blandt de undersøgelser, der brugte IHC, en undersøgelse omfattede invasiv foran tumor bulk i væv prøvetagning [38] og de andre opnåede prøver fra tilfældige dele af tumoren [3,27,33,35]. Undersøgelser nævner ikke nogen kontrol for IHC positivitet. MMP7 positivt udtryk sats var 45-48,5% i fire undersøgelser under anvendelse IHC [3,27,33,35], og 66,7% i en ved hjælp af RT-PCR til påvisning MMP7 i forskellige dele af gastriske tumorprøver [36]; IHC-positiv farvning var op til 74,1% i undersøgelsen vurderer tumor invasiv foran [38]. Papiret ved hjælp af RT-PCR til påvisning MMP7 mRNA i peritoneal lavage [37] rapporterede en positiv ekspression på 27%. Den gennemsnitlige serum MMP7 koncentrationen blev rapporteret til at være 3,27 og 7,2 ng /ml i to undersøgelser med anvendelse af ELISA [34,39]. En 10-50% interval af positiv farvning blev anvendt som “høj ekspression gruppen” afgrænsning skæringspunkt i IHC undersøgelser; det var 3,46 og 4,5 ng /ml koncentration serum MMP7 i ELISA undersøgelser. Syv studier rapporterede OS rate [3,27,33-36,39], en rapporterede DSS sats [38], og den anden rapporterede PRF’er sats [37]. Fem ud af ni omfattede undersøgelser, der endelig indgået den dårlige prognostiske effekt af MMP7 i GC [27,33,36-38], mens de øvrige fire ikke nåede en sådan konklusion [3,34,35,39]. En multivariat hazard ratio (HR) og dens 95% konfidensinterval (CI) kunne opnås i fem studier (direkte nævnt i papiret eller sendes af den tilsvarende forfatter) [27,33,34,37,38]; blot en af ​​dem rapporterede direkte univariat HR samt og vi medtaget multivariat HR for samlet analyse i dette tilfælde [34]. For resten af ​​de undersøgelser [3,35,36,39] blev univariat HR indirekte estimeret ud fra givne Kaplan-Meier-overlevelseskurver anvendelse af tidligere beskrevne fremgangsmåder [42-44]. Undersøgelser opnåede en score på 8-10 ud af 12 i kvalitet vurdering. Omfattende confounding faktor overvejelse og anvendeligheden af ​​undersøgelsens resultater til den lokale befolkning var elementer, at de fleste undersøgelser ikke opfyldte.

Resume Hazard Ratio

Direkte opnåede multivariate HRs af fem studier og indirekte anslået univariate HRs af fire studier blev inkluderet for aggregeret overlevelse analyse. Vores meta-analyse viste den signifikante dårlige prognostiske effekt af MMP7 i GC patienter med ubetydelig heterogenitet (poolet HR = 2,01, 95% CI = 1,62-2,50, Z = 6,32,

P

0,001, Fixed effekt; Q = 10,948 om 8 frihedsgrader,

P

= 0,205, skøn på mellem undersøgelser varians = 0,043). Pooled HR og dens 95% CI skov plot er afbildet i Fig 2. Følsomhedsanalyse blev udført af den successive udeladelse af hver undersøgelse fra aggregeret overlevelse meta-analyser for at undersøge indflydelsen af ​​hver enkelt undersøgelse om den poolede HR. Figur 3 viser, at ingen af ​​de anslåede samlede HRs svarende til udeladelsen af ​​hver undersøgelse var uden for 95% CI af HR estimeret ud fra alle undersøgelser i den samlede, hvilket indebærer, at ingen enkelt undersøgelse var dominerende i de poolede resultater.

den midterste punkt af diamant repræsenterer den poolede HR og dens venstre og højre hjørner udgør 95% CI. Vandrette linier tilhører enkelte studier; midtpunktet og ledningslængde repræsenterer de tilsvarende study`s udtrukne HR og 95% CI. Området kasse mærket med hver linje repræsenterer individets study`s vægt bidrag til meta-analyse.

Diagrammet illustrerer følsomheden analyseresultater. Tre fed lodrette linjer angiver samlet HR og det 95% CI, når alle undersøgelser. Hver stiplede vandrette linie tilhører et særskilt meta-analyse (med fast virkning model) når hver respektive studies udelades. Den midterste cirkel tagged repræsenterer tilsvarende samlet HR og to sider brudte linjer afgrænse sin 95% CI.

Hverken Begg`s eller Egger`s tests viste signifikant publikationsbias for de inkluderede studier for sammenfattende analyse (Begg `s test Z = 0,21,

P

= 0,83; Egger`s test t = 0,21,

P

= 0,84). Begg`s publikationsbias tragt plot er illustreret i Fig 4. Figuren viser ikke tydelig asymmetri.

Pseudo 95% konfidensgrænser er afbildet, og hver hule cirkel repræsenterer en individuel undersøgelse omfattede i meta-analyse.

undergruppe analyse

pooled HR og heterogenitet tests resultater for de overordnede data og data begrænset til forskellige undergrupper er angivet i tabel 2. Selv om ingen af ​​de undergrupper havde signifikant forskellig poolede HR i forhold til den samlede eller counterpart undergrupper, de numeriske værdier af puljede HRs begrænset til asiatiske befolkninger, vævsprøve MMP7 assay og 50% IHC skæringspunkt undersøgelser var markant højere end de samlede HRs begrænset til de ikke-asiatiske befolkningsgrupper, serumprøve MMP7 assay og 50 % IHC skæringspunkt data, hhv. Kun to studier anvendte serum MMP7 og deres samlet HR var ikke statistisk signifikant. Den samlede HR begrænset til undersøgelser rapporterer multivariat analyse var ikke særlig forskellig fra den samlede oversigt HR. Begrænsning analyse studier med patienter hovedsageligt høje stadie (når mere end to tredjedel af undersøgelsens sager var højt stadie) viste en lidt lavere pooled HR. Den overordnede HR var sammenlignelig med HR begrænset til undersøgelser rapporterer OS sats. Ifølge kvalitet vurdering, de inkluderede studier havde acceptable og sammenlignelige kvalitet scoringer; derefter blev der ikke kategorisering for kvalitet score anses for at foretage en undergruppe analyse.

Foreningen af ​​MMP7 med klinisk-patologisk Parametre

Tabel 3 viser meta-analyseresultater. Den forhøjede udtryk for MMP7 var signifikant forbundet med mere aggressive tumor egenskaber såsom dybere invasion (samlet OR = 3,20, P = 0,026; fast effekt), højere TNM stadie (samlet OR = 3,67, P 0,001; fixed effect), lymfeknude metastaser (poolet OR = 2,84, P 0,001; tilfældig effekt), lymfekar infiltration (poolet OR = 2,39, P = 0,024; fast effekt), blodkar infiltration (poolet OR = 2,03, P = 0,026; fast effekt) og fjern metastaser (poolet OR = 3,68, P 0,001; fast effekt). Ingen Foreningen blev påvist mellem MMP7 udtryk og tumorstørrelse, histologiske klasse, alder og køn (tabel 3).

Diskussion

For første gang, at vores bedste viden, denne meta-analyse på 1208 patienters poolede data indikerede MMP7 ekspressionsniveauet at være signifikant associeret med dårlig overlevelse i GC patienter; den høje ekspression gruppe poolet sandsynlighed for død blev estimeret til at være næsten dobbelt så stor som lav ekspression gruppen. En fast effekt blev anvendt til at rapportere samlede resultater med hensyn til ubetydelige heterogenitet test. Følsomhedsanalyse viste, at ingen enkelt undersøgelse betydeligt domineret de sammenfattede resultat. Ingen publikationsbias blev opdaget efter Begg-og Egger tests. Den klinisk-patologisk dataanalyse i de samme undersøgelser skulle vurdere, om det er i overensstemmelse med overlevelse data støtte, blev det vist, MMP7 niveau signifikant associeret med aggressive tumor egenskaber såsom invasion dybde, TNM stadie, og fjernmetastase.

ved nedbrydning ECM-proteiner og regulerer aktiviteten af ​​andre biomolekyler i kroppen, MMP’er medierer mange processer, såsom cellemigration, differentiering, proliferation, apoptose, inflammatoriske reaktioner, og angiogenese, både i fysiologiske betingelser (embryogenese) og patologiske lidelser (kræft) [4,40]. Enzymerne kan påvirke centrale trin i cancerbiologi såsom vækst, overlevelse, angiogenese og invasion [4]. MMP7 er et centralt medlem af denne familie, der arver de samme egenskaber samt andre særlige kendetegn [19-21,26,51,52], hvilket tyder på, at det er en affektiv biomolekyle i tumorigenese og kræft progression. Efterfølgende undersøgelser forudsat kliniske beviser for disse molekylære fund [23,27-32]. Svarende til andre kræftformer, mange forfattere havde til formål at vurdere MMP7 prognostiske rolle i GC overlevelse. Nogle af dem konkluderede, at MMP7 er en dårlig prognostisk faktor for GC [27,33,36-38], mens andre [3,34,35,39] ikke gjorde. Vores meta-analyse konkluderet, at MMP7 er en dårlig prognostisk faktor GC overlevelse.

En nylig metaanalyse rapporterede summariske odds forholdet data for MMP7 forening med GC patologiske indeks [40]. Forfatterne viste, at høj MMP7 ekspression blev forbundet med aggressive tumor fænotyper såsom TNM stadie, dybde af tumorinvasion, lymfeknude og fjernt metastase. De registreres nogen sammenhæng mellem MMP7 og histologisk klasse. i vores inkluderet overlevelse undersøgelser, fandt derfor, vi, at høj MMP7 niveau er korreleret med invasion dybde, lymfeknudemetastase, fjernmetastaser og TNM mellemstationer. Vi fandt ikke nogen signifikant sammenhæng mellem MMP7 og kvalitet enten. Den omtalte metaanalyse [40] ikke omfatter opfølgende overlevelsesdata og ikke behandle inkonsistens i resultaterne af undersøgelser, der har undersøgt prognostiske effekt af MMP7 i mavekræft.

Vores undergruppe analyse viste, at samlet HR af asiatiske patienter, tumorvæv MMP7 og 50% IHC skæringspunkt kategorier var numerisk højere end de kategorier af ikke-asiatiske patienter, serum MMP7 og 50% IHC cut-off point studier henholdsvis; de var imidlertid alle statistisk sammenlignelige (som allerede vist ved den ubetydelige heterogenitet test). Genetisk baggrund samt miljømæssige faktorer varierer i forskellige regioner. Dette fører til tumor generation med forskellig biologisk adfærd [7]. Desuden tumor forskellig østlige og vestlige lande, med deraf følgende forskelle i tumor adfærd og prognose [53]. Disse kunne være årsager til de numeriske forskelle opdaget mellem den poolede HR af asiatiske og ikke-asiatiske patienter.

Hos patienter med solide tumorer, er serum niveau af MMP7 ikke ud til at korrelere stærkt med tumorvæv niveau af MMP7. I bryst-, tyktarms- og ovariecancer, blev ingen signifikant korrelation opdaget og kun en svag sammenhæng blev rapporteret i gastrisk kræft [54-57]. Derfor fandt vi forskellige resultater for prognostisk effekt af væv og serum MMP7 niveau i mavekræft. Selvom de sammenfattende skøn for sammenhæng mellem tumorvæv MMP7 og prognose af mavekræft var betydelig, den poolede HR af to undersøgelser, der brugte serum MMP7 var ikke statistisk signifikant. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at vurdere sammenslutning af serum MMP7 og prognosen af ​​mavekræft.

I betragtning af de højere værdier af MMP7-positive IHC-farvning som en cut-off at afgrænse “høj ekspression gruppen” yderligere diskrimineres mellem prognosen for lav og høj udtryk grupper og forbedret specificitet MMP7 som prognostisk biomarkør. Resumé HR undersøgelser med multivariat dataanalyse, som omfatter omkring to tredjedele af de omfattede sager betegnet en væsentlig dårlig prognostisk rolle MMP7; dette indebærer, at den udpakkede resumé prognostiske effekt af MMP7 i mavekræft kunne anses uafhængigt af andre kendte prognostiske faktorer (fx fase). Syv studier rapporterede OS [3,27,33-36,39], en rapporterede DSS [38], og den anden rapporterede PRF’er [37]. Pooling af data fra tre typer af overlevelse gav ikke signifikant heterogenitet. Desuden har samlet HR begrænset til OS-rapportering undersøgelser ikke afvige navnlig fra den samlede HR.

invasive forsiden af ​​tumor prøver viste en højere MMP7 udtryk sats sammenlignet med andre dele af tumor [38]. Desuden kunne den type anvendte antistof og graden af ​​fortynding afsløre forskellige resultater [7]. Derfor bør prøvetagningsstedet og IHC-metoden (vedrørende type antistof brugt og grad af fortynding) standardiseres for at løse en sådan måling skævhed, når en IHC-baserede biomarkør.

Denne undersøgelse nåede et homogent væsentlig konklusion om de fattige prognostiske virkning MMP7 i GC patienternes overlevelse. Dette fund blev støttet af sammenslutningen af ​​MMP7 med aggressiv tumor klinisk-patologiske karakteristika. Homogenitet yderligere styrket meta-analyse og viste, at de analyserede data var ens nok til at samles og at resuméet af resultaterne ville være troværdig. Generelt HR 2 betragtes navnlig prædiktive [58]. Udvundet prognostiske effekt af MMP7 i mavekræft fortjener varsel fra to kliniske aspekter. Den indfører MMP7 som et potentielt mål for molekylær anticancerterapi i gastrisk cancer. Aktuel litteratur anser MMP7 en valideret mål for lægemidler mod cancer [59]. Batimastat og Marimastat er bredspektrede MMP-antagonister, der er målrettet MMP7 sammen med nogle andre MMP’er [60,61]. Der er eksperimentelt bevis for anti-proliferative og anti-metastatiske virkninger af Batimastat [62]. Fase II og III kliniske undersøgelser samt observationsstudier demonstrere gavn for Marimastat administration i gastrointestinale maligniteter [60,61,63,64]. Også en eksperimentel undersøgelse rapporterer hæmmende effekt af MMP7-specifik antisenseoligonukleotid på peritoneal udbredelse i human GC [65]. I en bestemt type kræft, kan et udvalg af MMP’er med etablerede dårlige prognostiske effekter være en potentielt god kombination for målrettet terapi.

Ud over at være et mål for GC terapi, synes MMP7 at være en god kandidat til molekylær iscenesættelse af GC i klinikken for at forbedre konventionel klinisk iscenesættelse. Det kunne være med til at karakterisere patienterne mere præcist og kategorisere dem i passende terapeutisk gruppe. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at nå til enighed om passende metode og afskæringsværdier. I den biologiske miljø af tumorceller, blev det store antal biomarkører fundet at interagere. Derefter en passende udvalgt kombination af biomarkører, i stedet for én vare alene, kan betragtes som en molekylær signatur af en tumor til at supplere den kliniske iscenesættelse.

Samlet set antallet af patienter inkluderet i denne meta-analyse samt som stikprøvestørrelse i nogle af de enkelte papirer var små. Dette kan begrænse styrken af ​​vores resultater. Men poolet HR begrænset til større undersøgelser ikke væsentligt fra den samlede poolede HR. Kun fem papirer direkte rapporterede HRs; vi udvundet HR fra overlevelseskurverne i andre undersøgelser. Denne metode til ekstraktion af data er tilbøjelig til at forspænde [42]; vi forsøgte at begrænse denne så meget som muligt (for eksempel ved anvendelse af en grafisk kurve reader software til at læse kurver og vælge passende tidsintervaller). De fleste undersøgelser ikke overveje en omfattende profil af forstyrrende faktorer til at udtrække en meget selvstændig og ren prognostisk effekt af MMP7. Vores søgestrategi målrettet peer-reviewed offentliggjort papirer. Upublicerede data og konference præsentationer blev ikke inkluderet.

Fremtidige kohortestudier med et større antal patienter ville producere mere robuste resultater. Desuden, veldesignede multivariate overlevelse analyser (f.eks multivariat Cox proportional hazard model) condition et omfattende antal sandsynlige forstyrrende variabler anbefales at udtrække den uafhængige rene prognostiske effekt af MMP7. Et udvalg af passende molekylære kandidater sammen med MMP7 i kombination med kliniske data, kunne vurderes til resultatorienteret forudsige kapacitet i GC. En sådan undersøgelse har brug for en meget stor stikprøve og kræver samarbejde mellem forskellige grupper og kræftcentre.

For første gang, at vores bedste viden, denne meta-analyse på de statistisk homogene data fra 1208 patienter konkluderede at MMP7 er en dårlig prognostisk faktor for overlevelsen af ​​GC patienter. Derudover blev dens overekspression korreleret med mere avancerede klinisk-patologiske funktioner. MMP7 alene, eller mere hensigtsmæssigt i kombination med andre biomarkører, kan betragtes som en prognostisk biomarkør i klinikken til at forudsige udfaldet af GC patienter, især i asiatiske befolkninger.

Ekskluderede Papers

Kim JH