PLoS ONE: Cirkulerende Cell Gratis DNA som diagnostisk markør for kræft i æggestokkene: en systematisk gennemgang og Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Kvantitative analyser af cirkulerende celle-frit DNA (cfDNA) er potentielle metoder til påvisning af ovariecancer. Mange undersøgelser har evalueret disse tilgange, men resultaterne var for inkonsekvent at være afgørende. Denne undersøgelse er den første med systematisk at evaluere nøjagtigheden af ​​cirkulerende cfDNA til diagnosticering af kræft i æggestokkene ved at foretage meta-analyse.

Metoder

Vi søgte PubMed, Embase, Cochrane Library og det kinesiske National Viden Infrastructure (CNKI) databaser systematisk for relevante litteratur op til 10. december 2015. Alle analyser blev udført ved hjælp af Meta-DiSc1.4 og Stata 12.0 software. Følsomhed, specificitet og andre mål for rigtigheden af ​​cirkulerende cfDNA til diagnosticering af ovariecancer, blev samlet. Meta-regression blev udført for at identificere kilderne til heterogenitet.

Resultater

Denne meta-analyse omfattede i alt 9 studier, herunder 462 æggestokkene kræftpatienter og 407 kontroller. De sammenfattende skøn for kvantitativ analyse af cirkulerende cfDNA i ovariecancer skærm var som følger: følsomhed, 0,70 (95% konfidensinterval (CI), 0,65-0,74); specificitet, 0,90 (95% CI, 0,87-0,93); positiv sandsynlighed ratio, 6,60 (95% CI, 3,90-11,17); negativ sandsynlighed ratio, 0,34 (95% CI, 0,25-0,47); diagnostiske odds ratio, 26.05 (95% CI, 14,67-46,26); og arealet under kurven, 0,89 (95% CI, 0,83-0,95), hhv. Der var ingen statistisk signifikans for vurderingen af ​​publikationsbias.

Konklusioner

Aktuel tyder på, at kvantitativ analyse af cfDNA har utilfredsstillende følsomhed, men acceptabel specificitet til diagnosticering af kræft i æggestokkene. Yderligere store prospektive undersøgelser er nødvendige for at validere den potentielle anvendelighed bruge cirkulerende cfDNA alene eller i kombination med konventionelle markører som diagnostisk biomarkør for kræft i æggestokkene og udforske potentielle faktorer, der kan påvirke nøjagtigheden af ​​kræft i æggestokkene diagnose.

citation: Zhou Q, Li W, Leng B, Zheng W, Han Z, Zuo M, et al. (2016) cirkulerende Cell Gratis DNA som diagnostisk markør for kræft i æggestokkene: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 11 (6): e0155495. doi: 10,1371 /journal.pone.0155495

Redaktør: Jeffrey Chalmers, The Ohio State University, USA

Modtaget: 10. januar, 2016 Accepteret: April 30, 2016; Udgivet: Juni 2, 2016

Copyright: © 2016 Zhou et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af National Natural Science Foundation of China (nr 81.401.187) (Quan Zhou)

Konkurrerende interesser:. det forfattere har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser.

Introduktion

Kræft udgør en enorm byrde for samfundet i de udviklede lande og udviklingslande både [1]. Kræft i æggestokkene er den mest dødelige form for alle gynækologiske maligniteter og den femte mest almindelige årsag til kræft død hos kvinder [2]. Hvert år bliver mere end 230.000 nye tilfælde diagnosticeres og 151,900 kvinder døde af kræft i æggestokkene i hele verden [1]. Dens letalitet kan skyldes mangel på specifikke symptomer og effektiv screening og tidlig diagnostiske metoder til påvisning af sygdommen. Over 75% af patienterne er i fremskredent stadium af sygdommen (fase III eller IV), når at blive diagnosticeret, med kun 5% -21% af 10-års overlevelse [3]. Derfor er et presserende behov for udvikling af følsomme og specifikke diagnostiske metoder eller biomarkører for tidlig påvisning af kræft i æggestokkene.

I øjeblikket er histopatologisk undersøgelse betragtes som den gyldne standard for kræft i æggestokkene diagnose, men det er tidskrævende, dyrt og vanskeligt at opnå tumor prøver, hvilket begrænser dets anvendelse i tidlig diagnose. Således bimanual bækken undersøgelse, cancer antigen (CA) 125 og transvaginal sonografi er almindeligt ansat som vigtigste diagnostiske værktøjer til tidlig diagnosticering af ovariecancer [3-5]. Desværre har flere af høj kvalitet undersøgelser vist, at bimanual bækken undersøgelse mangler præcision som en screeningsmetode til ovariecancer [6-8]. CA125, et tumorspecifikt antigen, anvendes ofte til at detektere ovariecancer og er forhøjet i 80% af kvinder med fremskreden ovariecarcinomer [3]. Men det har lav diagnostisk sensitivitet (50% -62% for tidligt ovariecancer) og begrænset specificitet (73% -77%) [4, 9]. Transvaginal sonografi er en nyttig præoperativ undersøgelse til at forudsige diagnosticering af bækken masser, men det kræver en bestemt enhed og dens diagnostiske nøjagtighed er i vid udstrækning påvirket af oplevelsen af ​​eksaminator [10]. Derfor er minimalt invasive og meget nøjagtige diagnostiske metoder til påvisning af ovariecancer omgående behov, således at man bedre forbedre prognosen for patienter med sygdommen.

Cirkulerende cellefri DNA (cfDNA) er en type af celle -fri nukleinsyrer, der er frigivet af både normale og tumorceller i cirkulationen gennem cellulær nekrose og apoptose [11]. For nylig rapporterer nogle undersøgelser, at kvantitativ analyse af cirkulerende cfDNA er en ny ikke-invasiv blod biomarkør, som kan anvendes til at vurdere tumorprogression og forudsige prognose, diagnose og respons på behandling i flere typer af cancer, herunder ovariecancer [12-14]. Især er der fundet signifikant forhøjede cfDNA niveauer æggestokkene kræftpatienter sammenlignet med raske forsøgspersoner [15-24] .Thus, den kvantitative analyse af plasma DNA er blevet foreslået som et screeningsværktøj til ovariecancer [16-24]. En god række undersøgelser har rapporteret potentialet i at bruge cirkulerende cfDNA som en ny diagnostisk markør for ovariecancer [16-24]. Men mange af de offentliggjorte undersøgelser indeholder forskellige resultater, og der er ikke nogen tidligere meta-analyser i litteraturen, som dækkede denne forskning spørgsmål. I den foreliggende undersøgelse, vi gennemførte den meta-analyse ved hjælp af data fra flere undersøgelser med systematisk at evaluere potentialet for at bruge cirkulerende cfDNA som non-invasive biomarkører i diagnosticering af kræft i æggestokkene.

Materialer og Metoder

Søg strategi

blev gennemført Metaanalysen efter kriterierne i Preferred Reporting Produkter til systematiske reviews og meta analyser (PRISMA) [25] (S1 Appendiks). En omfattende litteratursøgning blev udført ved hjælp af PubMed, Embase, Cochrane Library og kinesiske Videnscenter Infrastructure (CNKI) databaser for alle relevante artikler uden sprog begrænsning. Ingen begrænsning blev sat på startdatoen for publikationerne, og jagten sluttede den 10. december, blev 2015. Følgende hentning indekser anvendes: (( “æggestokkene Neoplasmer /diagnose” [Mesh]) OR ‘æggestokkene neoplasmer’ OR ‘ovariecancer ‘OR’ æggestokkene tumor “OR ‘kræft i æggestokkene”) oG (‘ celle fri DNA ‘OR’ cirkulerende DNA ‘OR’ cfDNA «) oG ( ‘blod’ OR ‘serum’ OR ‘plasma’ eller ‘handel’) oG ( ‘ diagnoser ELLER “følsomhed og specificitet” OR ‘ROC-kurve «). Desuden referencelister af de inkluderede artikler blev krydstjekket at søge efter yderligere relevante undersøgelser, som ikke blev opdaget af den oprindelige litteratursøgning.

inklusions- og eksklusionskriterier

Kriterierne for inklusion publikationer er som følger: (1) evaluerede diagnostisk nøjagtighed kvantitativ analyse af cirkulerende cfDNA for kræft i æggestokkene; (2) sensitivitet og specificitet blev rapporteret eller kunne beregnes fra 2 × 2 kontingenstabeller; (3) det absolutte antal sandt-positive (TP), falsk-positive (FP), sand-negativ (TN), og falsk-negative (FN) tilfælde blev leveret; (4) komplet datasæt kunne hentes fra offentliggørelsen og den fulde tekst artiklen var tilgængelig; (5) kun undersøgelser, der omfatter mindst 10 æggestokkene kræftpatienter blev udvalgt, da meget lille stikprøve kan føre til selektionsbias

Undersøgelser med følgende karakteristika blev udelukket:. (1) Undersøgelser med ufuldstændige data, data, kunne ikke hentes eller rekonstruerede for 2 × 2 tabeller; (2) Undersøgelser, der overlappede de inkluderede studier (dvs. undersøgelser fra samme studiegruppe, institution, og med de samme resultater); (3) Uegnede offentliggørelse typer, herunder kommentarer, breve, ledere og ekspertudtalelser, anmeldelser uden originale data, case rapporter eller undersøgelser med færre end 10 patienter. To korrekturlæsere (Q Zhou og BJ Leng) uafhængigt bestemt berettigelse af studierne, og uoverensstemmelser i beslutninger blev løst ved konsensus. Når den samme patientpopulation blev anvendt i flere undersøgelser, blev kun det seneste, største eller bedste kvalitet studie inkluderet.

Data hentning

To korrekturlæsere (Q Zhou og BJ Leng) uafhængigt hentet data fra alle kvalificerede undersøgelser. De data, der indgår: (1) grundlæggende egenskaber ved undersøgelser, herunder sidste navn på den første forfatter, udgivelsesår, oprindelsesland, stikprøvestørrelse, metoder til påvisning, type af enheder; (2) diagnostiske ydeevne, herunder følsomhed, specificitet, TP, FP, TN, og FN. Anmelderne var blindet for detaljer offentliggørelse, og uoverensstemmelser mellem dem blev løst ved konsensus.

Kvalitetsvurdering

Bias er en systematisk fejl, eller afvigelse fra sandheden, i resultater eller slutninger og omfatter udvælgelse bias, ydeevne bias, nedslidning bias, afsløring bias og rapportering bias, at vurdere den metodiske kvalitet af de enkelte studier og potentiel risiko for bias, vi brugte kvalitetsvurdering af diagnostisk nøjagtighed Studies-2 (QUADAS-2) værktøjet [26]. Den QUADAS-2 værktøj består af fire centrale områder: patient udvælgelse, indeks test, henvises standard, og flow og timing. Vi brugte syv elementer fra QUADAS-2 at evaluere kvaliteten af ​​inkluderede studier. Hver af hvilket blev besvaret som “ja”, “nej”, eller ” uklar “. Et svar på “ja” betyder lav risiko for bias, mens et svar af ‘nej “eller” “uklar” indikerer høj risiko for bias. Hvis en undersøgelse bedømmes som ” low “på alle domæner vedrørende forudindtagethed eller anvendelighed, er det hensigtsmæssigt at have en samlet vurdering af ” lav risiko for bias” eller “lav bekymring vedrørende anvendelighed” for denne undersøgelse. Hvis en undersøgelse bedømmes ” høj “eller ” uklar” i et eller flere domæner, så kan det bedømmes ” i risiko for bias “eller som” med bekymringer vedrørende anvendelighed “. Kvalitetsvurdering af de inkluderede studier blev udført og krydstjekket uafhængigt af to anmeldere. I tilfælde af konflikt, blev en tredje korrekturlæser hørt, og uenighed blev afviklet gennem multilaterale drøftelser.

Statistisk analyse

Vi brugte standardmetoder anbefales til meta-analyse af diagnostiske test evalueringer [27-29 ]. Statistisk analyse blev udført udnytte Meta-Disc 1.4 (Cochrane kollokvium, Barcelona, ​​Spanien) og Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, USA) software. Den bivariate metaanalyse model blev anvendt til at opsummere sensitivitet, specificitet, diagnostisk odds ratio (DOR), positiv sandsynlighed ratio (PLR) og negativ sandsynlighed ratio (NLR). I mellemtiden blev den bivariate SROC og dets 95% konfidensinterval (95% CI) frembragt ved at afbilde følsomheden og specificiteten af ​​hver af de inkluderede studier [30]. Arealet under kurven (AUC) blev anvendt til klassificering den samlede nøjagtighed som en potentiel resumé af SROC kurven [31]. Desuden blev tærskeleffekt detekteres af Spearman korrelationskoefficienten (mellem logit af følsomhed og logit af 1-specificitet), en værdi på

P mindre end

0,05 angivne signifikant tærskeleffekt. Den chi-square og

jeg

2

testen blev anvendt til at vurdere forskellene mellem forskellige undersøgelser. En værdi på

P

mindre end 0,1 eller

jeg

2

højere end 50% angivet, at der findes betydelige heterogenitet [32, 33]. Undergruppe analyse og meta-regression analyser blev udført for at udforske de potentielle kilder til mellem-studie heterogenitet. Deeks ‘tragt plot asymmetri test blev udført for DOR at undersøge muligheden for publikationsbias blandt studier, og

P

0,01 blev betragtet som repræsentativt for signifikant statistisk publikationsbias [34]. Alle statistiske tests var to-sidet og en

P

. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater og Diskussion

Søgeresultater

Den oprindelige søgning hentet i alt 129 publikationer (128 via en databasesøgning og 1 gennem andre kilder). Efter fjernelse af dubletter, vi opnåede 76 publikationer. De titler, abstracts, og centrale ord blev derefter vurderes nøje, og 45 studier blev udelukket (12 studier blev udelukket på grund af uegnede typer offentliggørelse, herunder anmeldelser og kommentarer blev 22 studier udelukket som ikke-diagnostiske undersøgelser, og 11 blev udelukket for at fokusere på andre end ovariecancer carcinomer). Bagefter blev de resterende 31 artikler udsat for fuldtekst gennemgang og 22 artikler blev udelukket (et studie havde en betydelig overlapning (samme forfatter, den samme institution)) med en anden undersøgelse, som havde bedre kvalitet, en undersøgelse med færre end 10 tilfælde, syv undersøgelser var ikke relateret til diagnose, fire manglede nødvendige data og ni var ikke en kvantitativ analyse af cirkulerende cfDNA til diagnosticering af kræft i æggestokkene. Derfor har vi fået 9 publikationer [16-24], der opfyldte alle inklusionskriterierne og ingen af ​​udelukkelseskriterierne for meta-analyse. Den flowchart for inklusion og eksklusion af undersøgelserne er præsenteret i figur 1.

Karakteristik af inkluderede studier og kvalitetsvurderinger

I denne meta-analyse, det sidste sæt på 9 diagnostiske undersøgelser [16-24] omfattede i alt 462 patienter med kræft i æggestokkene og 407 raske kontrolpersoner. Alle æggestokkene kræftpatienter blev diagnosticeret baseret på histopatologisk undersøgelse. Med hensyn til oprindelsen af ​​undersøgelserne, fire undersøgelser [18-20, 23] blev udført i Asien (Kina), to i USA [17, 22], og tre i Europa (Italien, Tyskland og Schweiz) [16, 21, 24]. Alle undersøgelser blev offentliggjort 2001-2014, og antallet af patienter med ovariecancer i hver undersøgelse varierede fra 21 til 93. Flere forskellige metoder blev anvendt i disse undersøgelser for at måle mængden af ​​cirkulerende cfDNA: fem undersøgelser [16, 18, 20, 22, 24] anvendes kvantitativ real-time polymerasekædereaktion (RT-PCR), to undersøgelser [17, 19] udført fluorescens-farvning (PicoGreen og SYBR GreenI), en undersøgelse foretaget ELISA [21] og en undersøgelse anvendte forgrenet DNA (bDNA ) [23]. Med hensyn til diagnostisk nøjagtighed cfDNA i kræft i æggestokkene, seks undersøgelser [16-18, 20, 22, 24] anvendte plasma cfDNA, og de resterende tre undersøgelser [19, 21, 23] brugte serum cfDNA. For dataindsamling, kun én undersøgelse havde et prospektivt design [16], og en anden undersøgelse havde en retrospektiv design [17]. De fleste undersøgelser har ikke indberettet, hvordan de indsamlede data. De vigtigste elementer i de inkluderede studier er beskrevet i tabel 1.

kvalitetsvurdering resultater af de støtteberettigede ni undersøgelser er vist i tabel 2. Generelt fleste undersøgelser havde en moderat-høj kvalitet. Der blev fundet to store problemer. Den ene var, at patienten udvalg i fem undersøgelser augmented risikoen for selektionsbias og anvendelighed bekymringer på grund af case-kontrol undersøgelse design [11, 16, 18, 19, 21]. Den anden var, at brugen af ​​en blændende metode til en referencestandard ikke blev nævnt i fem undersøgelser [16, 19, 20, 22, 23], hvilket kan resultere i en ukendt risiko for ydeevne skævhed i relevante artikler.

diagnostisk nøjagtighed

jeg

2 test viste tydeligt inter-studie heterogenitet (

jeg

2 = 85,2% for følsomhed og

jeg

2

= 78,5% for specificitet), hvilket tyder på en høj grad af heterogenitet i de ni studier. Tærsklen effekt var den væsentligste årsag til heterogenitet. I metaanalyser, at Spearman justeringskoefficienten var 0,633 (

P

0,05), hvilket bekræfter, at tærsklen effekten var ikke signifikant og heterogenitet forårsaget af andre årsager. Forest afbildninger af følsomhed og specificitet for cirkulerende cfDNA i ovariecancer diagnose er vist i fig 2 og 3. Den poolede sensitivitet og specificitet var 0,70 (95% CI 0,65-0,74) (figur 2) og 0,90 (95% CI, 0.87- 0,93) (figur 3), henholdsvis. Derudover poolede PLR ​​var 6,60 (95% CI, 3,90-11,17) (figur 4), NLR var 0,34 (95% CI, 0,25 til 0,47) (figur 5) og diagnostiske odds ratio var 26.05 (95% CI, 14,67 -46,26) (figur 6). Den SROC kurven for de inkluderede studier er vist i fig 7. AUC var 0,89 (95% CI 0,83-0,95), hvilket indikerer en relativt høj nøjagtighed kvantitativ analyse af cirkulerende cfDNA for kræft i æggestokkene diagnose.

CI = konfidensinterval.

CI = konfidensinterval.

Vejviser

undergruppe-analyser blev udført for forskellige undertyper, som omfattede deltagere ( Asien eller kaukasisk), prøvetyper (plasma eller serum) og stikprøvestørrelse (prøve size≥100 eller prøve størrelse 100). Vi fandt, at undersøgelser af asiatiske befolkninger gruppe havde en dårlig samlet nøjagtighed sammenlignet med dem på den hvide befolkning, med følsomhed på 0,67 versus 0,74, specificitet 0,89 versus 0,91, PLR af 6,15 versus 9,51, NLR af 0,38 versus 0,30, DOR af 19.89 versus 42.38 og AUC på 0,90 versus 0,91 hhv. Desuden undergrupperne baseret på stikprøve foreslog, at større stikprøve grupper var mere præcise i at opdage kræft i æggestokkene end mindre stikprøve gruppe en følsomhed på 0,76 versus 0,62, specificitet på 0,90 versus 0,89, PLR af 6,49 versus 7,54, NLR på 0,26 versus 0,43, DOR af 32,25 versus 19,21 og AUC på 0,91 versus 0,82, hvilket afspejler et højere potentiale diagnostiske værdi af større stikprøve. Endvidere har vi også fundet, at plasma-assays viste en højere grad af følsomhed (0,72 versus 0,65), men lavere specificitet (0,89 versus 0,93) og AUC (0,89 versus 0,90) sammenlignet med serum assays, som indikerer, at bedste kilde til pålidelig cfDNA detektering kan ikke bestemmes ved nuværende dokumentation. De samlede data såsom følsomhed, specificitet, PLR, NLR, DOR, og AUC for hver undergruppe er vist i tabel 3.

Meta-regressionsanalyse for heterogenitet

At udforske mulige kilder til heterogenitet på tværs af disse ni studier, vi udførte en meta-regressionsanalyse for at vurdere kovariater, der anvendes i undersøgelserne. Følgende specifikke variabler blev evalueret for deres virkninger på heterogenitet: “Udgivelsesår” (år), “Undersøgelse placering” (Region: Asien eller ikke), “prøvetyper” (Prøve: plasma eller serum), “Undersøgelse design” (Design : prospektivt eller ej) og “Analysemetoder” (metoder). Men ingen af ​​disse faktorer viste nogen afgørende indflydelse på heterogenitet (tabel 4). Vi bemærkede også, at forskelle i undersøgelser med eller uden “Patient valg”, “Index Test”, “Reference Standard” og “Flow og Timing” (fire centrale områder i QUADAS-2) forårsagede ikke statistisk signifikante forskelle mellem studier (tabel 4 ), hvilket indikerer, at undersøgelsens design ikke i væsentlig grad påvirker den diagnostiske nøjagtighed. Heterogenitet kan være opstået på grund af andre årsager, såsom antallet af inkluderede patienter, alder, tumortype, tumor størrelse, metastase, TNM mellemstationer og forskelle i operativsystemet protokol, som ikke kunne analyseres i nærværende undersøgelse skyldes delvist tab af dataene eller uigenkendelige detaljer.

Offentliggørelse skævhed estimat

Offentliggørelse bias vurderes visuelt ved hjælp af et scatter plot af den inverse af kvadratroden af ​​den effektive stikprøvestørrelse (1 /ESS1 /2) versus den diagnostiske log odds ratio (lnDOR), som bør have en symmetrisk tragtform når publikationsbias er fraværende [34]. I denne meta-analyse blev Deeks ‘tragt plot asymmetri test, der anvendes til at evaluere publikationsbias af de inkluderede studier. Hældningen koefficient var forbundet med en P-værdi på 0,142, hvilket tyder på en eksisterende lav sandsynlighed for offentliggørelse skævhed i dette mødte analyse. Den Deeks ‘tragt plot for vurdering af potentielle publikationsbias af de inkluderede studier er vist i fig 8.

Diskussion

Eksistensen af ​​cfDNA i humant blod blev oprindeligt beskrevet af Mandel og metais [35]. I øjeblikket har flere undersøgelser vist, at serum eller plasma niveau af cfDNA hos kræftpatienter er generelt højere end hos raske personer [15-24]. Der har været stor interesse for den potentielle anvendelse af cirkulerende cfDNA for ikke-invasiv diagnosticering af cancer [36]. Konkret har to tidligere meta-analyser rapporterede den diagnostiske nøjagtighed kvantitativ analyse af cirkulerende DNA er mindst det samme som de konventionelle biomarkører for diagnosticering af lungecancer [37] og hepatocellulært carcinom [38], One nylig offentliggjort nært beslægtet meta- analyse rapporterede, at de høje niveauer af cfDNA var forbundet med den dårligere overlevelse i solide tumorer [39]. For kræft i æggestokkene diagnose, er screening biomarkører blevet bredt undersøgt, men få har en tilfredsstillende ydeevne til kliniske anvendelser [4, 5]. Kræft i æggestokkene er stadig en dårlig prognostisk sygdom som vage eller uspecifikke symptomer føre til forsinket diagnose [8]. Således er der et presserende behov for at forbedre tidlig påvisning metoder og identificere nye diagnostiske biomarkører for sygdommen [4, 5]. Kvantitativ analyse af cirkulerende cfDNA for kræft i æggestokkene diagnose har tiltrukket stigende opmærksomhed, hvilket fører til snesevis af undersøgelser. Men resultaterne af disse undersøgelser er varierede og er ikke blevet systematisk undersøgt [16-24]. Derfor for første gang, vi udførte denne omfattende meta-analyse for at integrere alle relaterede publikationer og evaluere nøjagtigheden af ​​cirkulerende cfDNA som et diagnostisk biomarkør for kræft i æggestokkene.

Den samlede sensitivitet og specificitet af det cirkulerende cfDNA analysen var 0,70 (95% CI 0,65-0,74) og 0,90 (95% CI, 0,87-0,93), hvilket viser kvantitativ analyse af cfDNA har dårlig følsomhed, men acceptabel specificitet til diagnosticering af kræft i æggestokkene. Likelihood ratio (LRS) er målinger, der afspejler verity af sensitivitet og specificitet: LRS af 10 eller 0,1 generere store og ofte afgørende skift fra prætest til posttest sandsynlighed [40]. LRS er mere klinisk relevant end SROC kurve og DOR. I vores undersøgelse, den poolede PLR ​​og NLR af det cirkulerende cfDNA assayet var 6,60 (95% CI, 3,90-11,17) og 0,34 (95% CI, 0,25-0,47), hhv. Dette resultat viste, at æggestokkene kræftpatienter har omkring syv gange større chance for at blive cirkulerende cfDNA assay-positive sammenlignet med raske kontrolpersoner, og en ca. 34% fejlprocent ville være til stede, når den sande negative blev bestemt i cfDNA assay-negativ test. Disse resultater viste, at de utilfredsstillende sandsynligheden nøgletal opnået i metaanalyse kan indikere dårlig robusthed og nøjagtighed. Desuden er en DOR på 1,0 indikerer, at en test ikke diskriminerer mellem patienter med sygdommen og dem uden det [41]. Den gennemsnitlige DOR i vores undersøgelse var 26,05 (95% CI, 14,67-46,26), hvilket indikerer et relativt højt niveau af den samlede nøjagtighed. Især blev undergruppe analyser foretaget for tre forskellige undertyper. Vi fandt, at undersøgelser af asiatiske befolkninger gruppe havde en dårlig samlet nøjagtighed sammenlignet med dem på den hvide befolkning med lavere følsomhed, specificitet, DOR og AUC. I mellemtiden er vores undergruppe analyse foreslog, at større stikprøve grupper var mere præcise i at opdage kræft i æggestokkene end mindre stikprøve grupper var. Som for prøvetyper, vi også fundet, at plasma-assays viste en højere grad af følsomhed, men lavere specificitet og AUC i forhold til dem af serum-assays, hvilket viser, at den bedste kilde til pålidelige cfDNA detektering ikke kan bestemmes ved nuværende beviser. Yderligere store størrelse undersøgelser, der fokuserer på forskellen racemæssig baggrund, er prøve størrelse og prøvetyper forpligtet til at bekræfte disse resultater.

I løbet af de seneste årtier er der blevet foreslået en række cirkulerende markører for tidlig påvisning af kræft i æggestokkene , og to af de almindeligt anvendte biomarkører (kulhydrat-antigen 125 [CA125] og menneskelig epididymis protein 4 [HE4]) er blevet godkendt af det amerikanske FDA for risikovurderingen eller styring af ovariecancer [42]. Seneste metaanalyse rapporterede den diagnostiske ydeevne CA125 og HE4 i kræft i æggestokkene. Ifølge disse undersøgelser, AUC for SROC kurve for CA125 og HE4 er 0,84-0,87 [43-45] og 0,87-0,92 [44-47], hhv. I vores metaanalyse, AUC for SROC for cfDNA var 0,89 (95% CI 0,83-0,95), hvilket indikerer en relativt høj nøjagtighed af cirkulerende cfDNA for kræft i æggestokkene diagnose. Desværre, sjældne undersøgelser direkte sammenligne den diagnostiske værdi af cfDNA med andre konventionelle markører, således vores undersøgelse ikke kunne belyse, om alene eller kombineret cirkulerende cfDNA forbedrer den diagnostiske nøjagtighed almindeligt anvendte serum tumormarkører for kræft i æggestokkene skærmen.

Uensartede er et vigtigt emne i meta-analyse. I nærværende meta-analyse blev signifikant heterogenitet opdaget blandt de inkluderede studier af

Q

-test og

jeg

2

statistik af uoverensstemmelse analyse. Tærsklen effekt er en primær årsag til heterogenitet i nøjagtighed test studier. Men den spearman justeringskoefficient på den aktuelle undersøgelse (0,633,

P

0,05) viste, at heterogenitet ikke var forårsaget af tærsklen effekt og heterogenitet forårsaget af andre årsager. For at undersøge potentialet kilde til heterogenitet, vi undersøgte karakteristika inkluderede studier såsom offentliggørelse år, studiested, prøvetype, studiedesign og analysemetoder hjælp undergruppe analyser og meta-regression, men ingen covariables viste sig at bidrage til heterogenitet. Vi har også bemærket forskellene mellem studier med eller uden “Patient valg”, “Index Test”, “Reference Standard” og “Flow og Timing” (fire centrale domæner i QUADAS-2). Men undergruppe analyser og meta-regressionsanalyse viste, at forskelle i disse faktorer ikke signifikant påvirker heterogenitet, hvilket indikerer, at undersøgelsens design ikke i væsentlig grad påvirker den diagnostiske nøjagtighed og de påvirkende faktorer er uklare. Derudover publikationsbias var ikke signifikant, hvilket indikerer, at resultaterne af vores metaanalyse er pålidelige.

Den nuværende meta-analyse har nogle begrænsninger. Første, cirkulerende cfDNA er en nyopdaget tumor biomarkør, og antallet af undersøgelser, der kan indgå i meta-analysen er lille, hvilket fører til dårlig robusthed nogle af de puljede analyseresultater. Dette kan forbedres, når flere undersøgelser er tilgængelige. Hertil kommer, fire af disse ni støtteberettigede studier var fra Kina og kun engelsk eller kinesisk sprog studier blev inkluderet, hvilket kan give selektionsbias for specifikt undersøgt population eller sprog. Desuden eksisterede heterogenitet mellem forskellige undersøgelser, men kilderne til heterogenitet kunne ikke identificeres ved undergruppe analyser og meta-regressionsanalyse.

Konklusioner

Som konklusion, nuværende tyder på, at den diagnostiske nøjagtighed af cirkulerende cfDNA har utilfredsstillende følsomhed, men acceptabel specificitet til diagnosticering af kræft i æggestokkene. Yderligere store prospektive undersøgelser er nødvendige for at validere den potentielle anvendelighed bruge cirkulerende cfDNA alene eller i kombination konventionelle markører som æggestokkræft diagnostisk biomarkør og udforske potentielle faktorer, der kan påvirke nøjagtigheden af ​​cirkulerende cfDNA for kræft i æggestokkene diagnose.

Støtte oplysninger

S1 Appendiks. PRISMA Tjekliste

PRISMA 2009 Tjekliste

doi:.. 10,1371 /journal.pone.0155495.s001

(DOC)

Tak

Denne undersøgelse blev støttet af National Natural Science Foundation of China (nr 81.401.187).