PLoS ONE: Klinisk konsekvens af antiangiogen Effekt af Regorafenib i metastatisk colorectal Cancer

Abstrakt

Baggrund

Regorafenib inducerer forskellige radiologiske forandringer, der repræsenterer sin anti-angiogene effekt. Men klinisk implikation af ændringerne er uklar.

Metoder

Tumor dæmpning målt ved Hounsfield enheder (HU) i kontrast-forstærket computertomografi (CT) og cavitary ændringer af lungemetastaser blev analyseret i forbindelse med behandling resultatet af metastatisk kolorektal cancerpatienter (N = 80) behandlet med regorafenib i et prospektivt studie.

Resultater

141 læsioner i 72 patienter blev analyseret med HU. Efter 2 cykler af regorafenib, 87,5% af patienterne udviste fald på HU (Median ændring -23,9%, interval -61,5% -20,7%). Læsional dæmpning ændring blev beskedent forbundet med metaboliske ændringer af 18-fluor-deoxyglucose positronemissionstomografi-CT (Pearsons r = 0,37,

s

= 0,002). Blandt 53 patienter med lungemetastaser, 17 (32,1%) udviklede cavitary ændringer. Der var ikke forskel i sygdomsbekæmpelse sats, progressionsfri overlevelse, eller total overlevelse efter de radiologiske forandringer. På tidspunktet for progressiv sygdom (PD) i henhold til RECIST 1.1, HU var lavere end baseline i 86,0% (43/50) og cavitary skift af lunge metastase varet uden efterfyldning i 84,6% (11/13).

Konklusion

Regorafenib viste fremtrædende antiangiogen effekt i kolorektal cancer, men ændringerne var ikke associeret med resultatet behandling. Men anti-angiogene virkninger varede ved PD, hvilket tyder på, at vi kan være nødvendigt at udvikle nye behandlingsstrategier

Henvisning:. Lim Y, Han SW, Yoon JH, Lee JM, Lee JM, Paeng JC et al. (2015) Klinisk konsekvens af antiangiogen Effekt af Regorafenib i metastatisk kolorektal cancer. PLoS ONE 10 (12): e0145004. doi: 10,1371 /journal.pone.0145004

Redaktør: Daniele Santini, University Campus Bio-Medico, ITALIEN

Modtaget: Juli 22, 2015; Accepteret: November 24, 2015; Udgivet: 15 December, 2015

Copyright: © 2015 Lim et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir- og /eller støtter informationsfiler

Finansiering: Denne forskning blev støttet af en bevilling på Korea Health Technology R D Project via Korea Health Industry Development Institute (KHIDI, http:. //www .khidi.or.kr), finansieret af Ministeriet for Sundhed Velfærd, Republikken Korea (tilskud nummer: HI14C1277), til TYK. Regorafenib blev leveret af Bayer Pharma AG (https://pharma.bayer.com). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. TYK har modtaget forskningsfond fra Bayer Korea. De andre forfattere erklærer nogen interessekonflikt. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Regorafenib er en oral multikinasehæmmer hæmmer, som har anti-angiogene og anti-tumor aktivitet ved hæmning af en række angiogeniske og onkogene kinaser [1]. Det har vist klinisk aktivitet som et enkelt middel i kolorektal cancer og gastrointestinal stromal tumor (GIST) i fase 3 forsøg [2-4]. Regorafenib forbedret progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) i tidligere behandlet metastatisk kolorektal cancer [2, 4].

progressionsfri overlevelse data fra fase 3 forsøg med regorafenib i kolorektal cancer tyder at fordelen ved regorafenib kan begrænses til en undergruppe af patienter [2]. Men prædiktiv biomarkør for regorafenib ikke er blevet identificeret, hidtil [5, 6]. Vi fører en prospektiv eksplorativ undersøgelse med det formål at opdage prædiktive biomarkører kandidater af regorafenib i kolorektal cancer ved hjælp af tumorvæv og blodprøver serielle.

I løbet af regorafenib behandling hos patienter indskrevet i studiet, observerede vi tydelig radiologiske forandringer efter behandling med regorafenib. Tumor dæmpning i kontrast-forstærket computertomografi (CT) scanninger faldt i de fleste patienter og cavitary ændring af lunge metastase blev hyppigt observeret. I betragtning af den potente anti-angiogene aktivitet af regorafenib i prækliniske xenograftmodeller [1, 7-9], kan fald i kontrastforstærkning være en god farmakodynamisk surrogat. Men kliniske implikationer af disse anti-angiogene radiologiske forandringer, især dens association med behandlingsresultater i regorafenib patienter, er ikke blevet grundigt undersøgt endnu.

I den foreliggende undersøgelse, vi har analyseret ændringen af ​​tumor dæmpning målt ved Hounsfield enheder (HU) efter behandlingen og forekomsten af ​​cavitary ændring i allerede eksisterende lunge metastase i kolorektal kræftpatienter behandlet med regorafenib i den prospektive sonderende biomarkør undersøgelse.

Materialer og metoder

patienter og behandling

Alle patienter indgår i nærværende analyse var en del af en vigtigste undersøgelse med titlen Identifikation af Predictive biomarkør for Regorafenib i refraktær kolorektal cancer: en potentiel Eksplorativ Study (NCT01996969). centrale Inklusionskriterierne af hovedundersøgelsen er, alder ≥20 år; patologisk bevist metastatisk adenokarcinom tyktarmen eller endetarmen; svigt af standardbehandlinger, der skal omfatte fluorpyrimidin, oxaliplatin og irinotecan, men ikke nødvendigvis bevacizumab eller Cetuximabs; målbare eller ikke-målbar sygdom i henhold til respons evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) kriterier, version 1.1 [10]; tilstrækkelig væv til gen-sekventering; og ECOG performance status 0 eller 1. Patienterne fik 160 mg regorafenib oralt én gang dagligt, på dag 1 til 21 af en planlagt 28-dages cyklus. Regorafenib blev leveret af Bayer Pharma AG (Berlin, Tyskland). Behandlingen blev fortsat indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. evaluering respons ved hjælp kontrast-forstærket CT blev gentaget hver 2 cykler og tumor respons blev bestemt ifølge RECIST 1.1. Protokollen blev senere ændret til at analysere de radiologiske forandringer og til at omfatte fusion 18-fluor-deoxyglucose (FDG) positronemissionstomografi (PET) -CT scanninger ved baseline og ved første respons evaluering efter 2 cyklusser. Patienter med målbare læsioner, der havde mindst én respons evaluering indgik i nærværende billedbehandling analyse.

Alle patienter forudsat skriftligt informeret samtykke før eventuelle undersøgelse specifikke procedurer. Undersøgelsen Protokollen blev godkendt af Institutional Review Board (IRB) i Seoul National University Hospital [IRB nummer: 1307-144-507] og blev gennemført i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen

Imaging Analysis

.

Alle patienter gennemgik multifasisk abdominal CT bestående af prækontrastforstærket, arteriel og portal billeder venøse fase på multi-rækken detektor CT scannere (Sensation 16, Siemens Healthcare, Forchheim, Tyskland) efter otte timers fasten i henhold til standarden protokol vores institution. CT-scanninger blev udført ved anvendelse af en standard kilovoltage (120 kVp) og et automatisk rør-current modulation teknik, der modulerer rørstrømmen baseret på patientens geometri og anatomi. Efter scanning af den prækontrastforstærket billede, kontrast medier (1,5 mg /kg, Ultravist 370, Bayer Schering Pharma, Berlin, Tyskland) blev administreret intravenøst ​​med en hastighed på 2,0-4,0 ml /s ved hjælp af en magt injektor efterfulgt af en 30-40 ml saltvand flush. Arteriel fase blev opnået ved anvendelse af bolus sporingsmetode og portvenefase opnåedes cirka 180 sekunder efter begyndelsen af ​​kontrastmiddel administration. Ud over at målrette læsion udvælgelse, måling størrelse og reaktion evaluering i henhold til den RECIST 1.1, [10] vi målte CT dæmpning koefficienter af alle target læsioner og uden for målgruppen læsioner indgår i korrelationsanalysen med mSUV i Hounsfield enheder (HU ). HU måling blev udført ved at trække fri hånd område af interesse så stor som muligt på portvenefase. Mean HU over alle target læsioner ekskl lunge metastase af hver patient blev beregnet. HU blev målt ud fra de samme mål læsioner i opfølgningen CT. Læsional dæmpning ændringer mellem baseline og opfølgning CT-scanninger efter 2 cyklusser blev beregnet som følger: dæmpning ændring (%) = (HU

opfølgning CT-HU

baseline CT) /HU

baseline CT x 100. i analysen af ​​tumor dæmpning per patient, betyder HU af target-læsioner i baseline og opfølgning CT blev anvendt. Lungelæsioner blev udelukket fra HU-analyse, fordi luften tæthed i lungen metastase giver en stor negativ HU-værdi relateret til tumorforbedring.

Hos patienter med lunge metastase, cavitary aendring af ethvert af de lungelæsioner var betragtes som positive. Cavitary ændring omfattede nye udseende synlig luft hulrum i fast lunge metastatisk læsion og forøgelse hulrum størrelse med fald i fast del af allerede eksisterende cavitary lunge metastase efter behandling. Genopfyldning af kavitation blev defineret ved enhver stigning i faste del ledsaget af et fald i luft, der indeholder hulrum. Alle CT-billeder blev uafhængigt revideret af to erfarne radiologer blindede kliniske data.

FDG PET-CT-billeder blev erhvervet i henhold til vores standard billedbehandling protokol, ved hjælp af dedikerede PET-CT-skannere (Biograph 64 eller MCT, Siemens Healthcare) . Patienter fastet i mindst seks timer før intravenøs FDG (5,18 MBq /kg) injektion og billeder blev erhvervet 60 minutter efter injektionen. CT-scanning blev udført først til dæmpning korrektion og læsion lokalisering og udledning scanning blev opnået fra kraniet base at proximale låret i et minut pr seng position. PET billeder blev rekonstrueret af en iterativ algoritme og blev gennemgået af to erfarne nuklearmedicinske læger blindet til kliniske data. På baseline og opfølgning PET-CT-billeder, blev de maksimale standardiserede optagelse er værdier (mSUV) af target-læsioner og alle mærkbar læsioner målt ved hjælp af en dedikeret analyse softwarepakke (

syngo

.via, Siemens Healthcare). Ændringen af ​​mSUV blev beregnet for hver læsion og sammenhængen mellem HU forandring og mSUV ændring blev analyseret. Målbare tumor læsioner ud over de target læsioner blev udvalgt til korrelationsanalysen.

Statistisk analyse

kategoriske variable blev sammenlignet ved hjælp af chi-square test eller Fishers eksakte test efter behov. Parret t-test blev anvendt til at sammenligne HU før og efter behandling. Korrelation mellem ændringer i størrelse, blev HU, og mSUV vurderet med Pearsons korrelationskoefficient. For at bestemme skæringspunktet af HU ændring forudsige nogen nedgang i mSUV (skift 0%) med den højeste følsomhed og specificitet, blev modtageren drift karakteristiske (ROC) kurver beregnes og Youden indeks blev brugt OS og PFS blev beregnet ud fra den første dosis af regorafenib til død uanset årsag og progression af sygdom eller død, henholdsvis. Overlevelse analyse blev udført under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden og sammenligninger blev foretaget med log-rank test. Tosidet

s

-værdier på mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser blev udført med IBM SPSS-version 20.0 (IBM Corp., Armonk, NY).

Resultater

Patient Karakteristika og Regorafenib Behandling

I alt 80 patienter var indbefattet i den foreliggende analyse. Patientkarakteristika er opsummeret i tabel 1. Alle patienter er tidligere blevet behandlet med fluorpyrimidin, oxaliplatin og irinotecan, mens 11,3% og 13,3% af patienterne har modtaget bevacizumab og cetuximab hhv. Mere end halvdelen af ​​patienterne er blevet behandlet med tre eller flere palliativ kemoterapi.

Den bedste samlede respons regorafenib ifølge RECIST 1.1 var partielt respons (PR) i to patienter (2,5%), stabil sygdom (SD) i 58 (72,5%), og progressiv sygdom (PD) i 20 (25,0%). Af de 58 SD patienter viste 22 patienter enhver reduktion i tumorstørrelse (Fig 1A). Under en median follow-up varighed på 9,0 måneder (interval 3,2-12,7), 53 patienter (66,3%) havde sygdomsprogression og 31 dødsfald (38,8%) blev observeret som alle blev relateret til progression af cancer. Median PFS var 4,3 måneder (95% CI 3,0-5,5) og den mediane OS 10.1 måneder (95% CI 7,7-12,4).

(A) Størrelse ændringer i target-læsioner fra baseline. * Progression grund fremkomsten af ​​nye læsion. † Progression af ikke-target læsion. (B) Tumor dæmpning ændringer i target-læsioner fra baseline efter 2 cyklusser af behandlingen.

Tumor Dæmpning Skift

I alt 141 læsioner fra 72 patienter blev analyseret for tumor dæmpning med HU måling (95 lever- og 46 ekstrahepatiske læsioner). Median baseline tumor dæmpning af de analyserede læsioner var 61,8 HU (interval fra 18,0 til 195,3). Ingen signifikant forskel i læsional dæmpning blev fundet mellem lever og extrahepatisk metastaser (median 62,2 HU og 61,6 HU, henholdsvis;

s

= 0,57)

Efter to cykler af regorafenib behandling, tumor dæmpning i. HU faldt i de fleste af læsionerne (fig 2A). Fald i tumor dæmpning blev observeret i 83,0% af de læsioner, mens 17,0% af læsioner udviste stigning (figur 3A). Median læsional dæmpning ændring var -24,0% (interval -63.5-55.5). Lever metastatiske læsioner viste mere fremtrædende læsional dæmpning ændring i forhold til ekstrahepatiske metastatiske læsioner (median -28,6%

vs

-18,7%, henholdsvis; p. 0,001).

(A) Tumor størrelse og dæmpning i baseline CT (til venstre) og opfølgning CT efter 2 cyklusser af regorafenib behandling (til højre). (B) PET-CT billeder af samme target læsion før (til venstre) og efter 2 cyklusser (højre). (C) Cavitary ændring af lunge metastase. Billeder af baseline CT (til venstre) og opfølgning CT efter 2 cyklusser (til højre).

(A) læsionalt dæmpning af target læsioner i baseline og opfølgning CT-scanninger. (B) Scatter plot af tumor dæmpning forandring og størrelse ændring fra baseline. (C) Scatter plot af læsional dæmpning forandring og mSUV forandring. Blå linie angiver cut-off fra ROC kurve analyse.

Tumor dæmpning per patient varierede fra -61,5% til 20,7%, med en median på -23,9%. 87,5% af patienterne udviste tumor dæmpning fald efter regorafenib behandling (Fig 1B). Der var ingen sammenhæng mellem graden af ​​tumor dæmpning forandring og størrelse ændring i henhold til RECIST 1.1 (Pearsons r = -0,11,

s

= 0,36, figur 3B).

Sammenhængen mellem læsional dæmpning forandring og mSUV ændring efter to cyklusser af behandlingen blev analyseret i 64 matchede læsioner fra 12 på hinanden følgende patienter inkluderet efter ændringen af ​​protokol (figur 2B, S1 File). Læsional dæmpning ændring blev beskedent associeret med mSUV ændring (Pearsons r = 0,37,

s

= 0,002, Fig 3C). Ved hjælp af en cut-off (-30,52%) afledt af ROC-analyse, 93,5% af læsioner med højere HU fald (fald -30,52%) viste mSUV fald fra baseline, mens 63,6% viste mSUV fald i de andre læsioner (HU forøgelse eller mindske -30,52%) (

s

= 0,004)

Cavitary ændring af Lung Metastase

Cavitary ændring efter behandling blev analyseret i 53 patienter med målbare eller ikke-målbare. lunge metastase. 35 patienter havde målelige lunge metastase (≥1cm), mens størrelsen af ​​lungelæsioner i de andre 18 patienter varierede fra fem til ni millimeter. Otte patienter havde allerede eksisterende cavitary lunge metastase. Blandt de 53 patienter, 17 patienter (32,1%) udviklede cavitary ændring (Fig 2C). Ny kavitation blev observeret hos 15 patienter med den mindste observerede hulrum diameter ved 2mm. Seks patienter viste stigning i allerede eksisterende hulrum størrelse. De cavitary ændringer blev observeret ved den første CT evaluering i alle de patienter, som udviklede cavitary ændringer. I de 35 patienter med målbar lunge metastase, 13 patienter udviklede cavitary ændring i målbar læsion.

Efterfølgende påfyldning af cavitary ændring blev observeret i tre ud af 17 patienter på tidspunktet for data cut-off.The genopfyldning forud PD i to patienter med to og fire måneder hver, mens den anden patient var stadig på behandling.

antiangiogene Ændringer og behandlingsresultater

størrelsen af ​​tumor dæmpning fald var ikke forbundet med behandlingsresultater. Ved hjælp af medianværdien af ​​tumor dæmpning ændring (-23,9%) som en cut-off, sygdomskontrolrate (DCR) blev 75,0% (27/36) hos patienter med højere tumor dæmpning forandring og 69,4% (25/36) uden højere ændring (

s

= 0,79). PFS og OS var også ens mellem de to grupper (Fig 4A og 4B). Ingen signifikant forskel i behandlingsresultatet blev observeret ved hjælp af HU afskæringen (-30,52%) afledt af mSUV ændring korrelationsanalyse (data ikke vist).

(AB) Kaplan-Meier-kurver for PFS (A) og OS (B) i henhold til tumor dæmpning forandring. (CD) Kaplan-Meier-kurver for PFS (C) og OS (D) ifølge cavitary ændring af lunge metastase.

Blandt patienter med lunge metastase, DCR var 82,4% (14/17) i patienter, der viser cavitary ændringer og 63,9% (23/36) i patienter uden cavitary ændringer (

s

= 0,15). Udvikling af cavitary ændring havde nogen indflydelse på PFS eller OS (Fig 4C og 4D).

På tidspunktet for PD ifølge RECIST 1.1, tumor dæmpning var lavere end baseline i 86,0% (43/50) af patienterne (figur 5). I 18 patienter, blev objektivt respons PD efter to cyklusser, men tumoren dæmpning blev reduceret fra baseline. I 10 patienter blev tumor dæmpning vedholdende faldt på det tidspunkt, PD, som fandt sted over to cykler. 15 patienter viste indledende fald i tumor dæmpning efterfulgt af re-elevation, men under baseline. Desuden cavitary ændring af lunge metastase varet uden efterfyldning i 84,6% (11/13) af patienterne på tidspunktet for PD ved RECIST 1.1.

Tumor dæmpning indtil tidspunktet for PD serielt plottet i 50 patienter, som havde PD ifølge RECIST 1.1. Faldet uden re-elevation gruppe omfatter 18 patienter, som havde PD efter 2 cyklusser, men med nedsat tumor dæmpning og 10 patienter med vedvarende fald på tidspunktet for PD, som fandt sted ud over 2 cykler.

Diskussion

i den foreliggende undersøgelse, viser vi, at radiologiske forandringer regorafenib, nemlig falde i tumor dæmpning og cavitary ændring af lunge metastase, ofte observeres i metastatisk kolorektal kræftpatienter behandlet med regorafenib. Disse radiologiske forandringer sandsynligvis er resultatet af potent anti-angiogenetisk aktivitet regorafenib. Regorafenib kan inhibere angiogene kinaser herunder VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, og TIE2 [1]. Den antiangiogene aktivitet af regorafenib demonstreres også i prækliniske dyremodeller [1, 7-9]. De radiologiske forandringer analyseret heri er blevet rapporteret i andre kræftformer ved hjælp af forskellige angiogenese-hæmmere [11-13]. Derfor kan radiologiske forandringer være en god farmakodynamisk surrogat af antiangiogen aktivitet.

Regorafenib effektivt undertrykt tumorvaskularisering evalueret ved dynamisk kontrast-forstærket (DCE) magnetisk resonans imaging (MRI) og mikro-kar-området ved hjælp immunfarvning af endotel markør CD31 i xenograftmodeller [1, 7]. I en anden tyktarmskræft xenograftmodel undersøge effekten af ​​regorafenib, tumor perfusion og vaskularisering målt under anvendelse DCE-CT viste god korrelation med CD31-farvning i tumorprøver [8]. Reduktion i tumor perfusion vurderes ved hjælp af DCE-MRI er blevet observeret efter regorafenib behandling i kolorektal kræftpatienter i en fase 1-studie [14]. I overensstemmelse med undersøgelsen, bekræftede vi den radiologiske beviser for den antiangiogene aktivitet af regorafenib patienter med tarmkræft. Tumor dæmpning i modsætning forbedret CT faldt i størstedelen af ​​patienterne (87,5%) efter to cyklusser af regorafenib behandling. Reduktionen af ​​tumor dæmpning blev observeret hyppigere end tumorstørrelse reduktion (30,0%), hvilket antyder, at den antiangiogene aktivitet kan være en dominerende virkningsmekanisme for regorafenib i kliniske omgivelser.

I fase 3-studier af regorafenib i metastatisk kolorektal cancer, blev bedste samlede respons SD i 41-45% af patienterne og kun få patienter (1-4%) viste PR [2, 4]. Derfor kan den største fordel af regorafenib i kolorektal cancer være fra retardering af tumorvækst i stedet tumorskrumpning, som adskiller sig fra cytotoksiske kemoterapi. I betragtning af den anden virkningsmekanisme af regorafenib, respons evaluering og terapeutisk beslutning udelukkende baseret på størrelse ændringer kan være suboptimal, og der er et behov for alternative kriterier. Tilsvarende i kolorektale levermetastaser behandlet med bevacizumab, der har været tidligere rapport viser, at morfologiske ændringer evalueret af CT herunder dæmpning mønster, kan være mere følsomme end RECIST 1.1 forudsige patologisk respons [15]. I GIST patienter behandlet med imatinib, kan Choi kriterier, der måler både tumor størrelse og tæthed ændringer, bedre forudsige behandlingsresultater [16]. Men udførelsen af ​​Choi kriterier var ringere end RECIST 1.1 for regorafenib i tidligere behandlede GIST, der tyder på, at optimale kriterier respons kan variere afhængigt af de kliniske indstillinger [17]. Modificeret RECIST måling arteriel styrke levedygtig tumor blev udviklet til hepatocellulært carcinom og dette var nyttig til at forudsige effekten af ​​sorafenib [18, 19]. Alternative kriterier inkorporerer tumor dæmpningsændringen foruden størrelse ændring er også blevet foreslået til patienter med renalcellecarcinom modtager antiangiogene behandlinger [20, 21].

Tumor kavitation observeres hyppigt i ikke-småcellet lungekræft patienter behandlet med antiangiogene midler [12, 13, 22]. Selv om disse undersøgelser har begrænsning af herunder patienter i behandling med forskellige anti-angiogene midler eller ledsager kemoterapi, blev udvikling af tumor kavitation ikke forbundet med behandlingsresultater [12, 22]. Som tumor kavitation kan være en indikator for terapeutisk aktivitet af antiangiogene midler, er der blevet foreslået alternative respons evalueringskriterier inkorporerer hulrum diameter [13]. Kavitation af lunge metastase er blevet rapporteret i otte ud af ti patienter blandt en lille undergruppe af patienter med tyktarmskræft i behandling med regorafenib i fase 3-studie [23]. I den foreliggende undersøgelse blev der observeret udvikling af nye hulrum eller stigning i allerede eksisterende hulrum størrelse lunge metastase i en tredjedel af de 53 patienter med lunge metastase. Den hyppige forekomst af cavitary ændring i lunge metastase er en anden indicier af potente klinisk antiangiogen aktivitet af regorafenib i kolorektal cancer.

Mens radiologiske forandringer, der repræsenterer antiangiogen aktivitet ofte blev observeret, vi kunne ikke finde en korrelation mellem de radiologiske forandringer og behandling resultat. Der kan være en række spekulative forklaringer på dette uventede fund. Selvom de radiologiske forandringer kan være gode farmakodynamiske surrogater af antiangiogen aktivitet, kunne undertrykkelse af anti-proliferative kinaser være vigtigere at bestemme udfaldet behandling. Biomarkører for anti-proliferative effekt af regorafenib bør undersøges i fremtidige studier. Derudover har vi vist, at tumor dæmpning Ændringen har beskeden korrelation med mSUV ændring efter regorafenib behandling. Men mekanismen for mSUV falde med regorafenib er uklart hidtil og mange faktorer, herunder inhibering af angiogenese, ændringer i glucosetransport og tumor metabolisme og nedsat tumorproliferation kunne være involveret. Vi kunne ikke undersøge sammenhængen mellem mSUV fald og behandlingsresultat som PET-CT evaluering blev medtaget i den senere fase af undersøgelsen, og patienter med scanninger har korte varighed af opfølgning.

Tumor størrelse baseret behandling beslutning i henhold til RECIST 1.1 kunne også have bidraget til den manglende sammenhæng mellem radiologiske forandringer og behandling resultat. Som vist i denne undersøgelse, er der ingen sammenhæng mellem tumorstørrelse forandring og dæmpning forandring. Desuden faldt tumor dæmpning på tidspunktet for PD ifølge RECIST 1.1 blev observeret hos mange patienter. Det er muligt, at disse patienter har afbrudt regorafenib mens du stadig nyder godt af sin anti-angiogene effekt. Anti-angiogene midler med cytostatiske aktiviteter, herunder regorafenib kan have brug for forskellig behandling strategi. Kontinuerlig angiogenese hæmning hjælp bevacizumab ud over første progression har vist sig at forbedre overlevelsen i metastatisk kolorektal cancer. [24] Uanset om patienter, der udviser vedholdende angiogene undertrykkelse på tidspunktet for sygdomsprogression ved RECIST kunne have gavn af en fortsættelse af regorafenib bør undersøges i fremtidige kliniske forsøg.

sammenfattende viste regorafenib fremtrædende antiangiogen effekt i kolorektal cancer repræsenteret ved fald i tumor dæmpning og cavitary skift af lunge metastase. Imidlertid blev de antiangiogene virkninger, der ikke er forbundet med behandlingsresultatet under den nuværende konventionelle behandling paradigme. Vi kan få brug for at udvikle alternative evaluering og behandling strategier via regorafenib.

Støtte Information

S1 fil. . Læsionale HU og mSUV

læsional dæmpning (HU) og mSUV data for de 64 matchede læsioner fra 12 på hinanden følgende patienter, ved baseline og ved follow-up billeddannelse er givet

doi:. 10,1371 /journal.pone.0145004. S001

(XLSX)