PLoS ONE: Fælles genetiske variation i Cellular Transport Gener og Epithelial kræft i æggestokkene (EOC) Risk

Abstrakt

Baggrund

Defekte cellulære transportprocesser kan føre til afvigende ophobning af sporstoffer, jern, små molekyler og hormoner i cellen, hvilket igen kan fremme dannelsen af ​​reaktive oxygenarter, fremme DNA-skader og afvigende ekspression af vigtige regulatoriske cancer gener. Som DNA-skader og ukontrolleret spredning er kendetegnende for kræft, herunder epitelial ovariecancer (EOC), vi hypotese, at nedarvet variation i cellulære transport gener bidrager til EOC risiko.

Metoder

I alt, DNA-prøver blev opnået fra 14.525 case individer med invasiv EOC og fra 23,447 kontrol fra 43 steder i kræft i æggestokkene Association Consortium (OCAC). To hundrede nioghalvfjerds SNPs, der repræsenterer 131 gener, blev genotype ved hjælp af en Illumina Infinium iSelect BeadChip som en del af Collaborative Onkologiske Gene-miljø Study (COGS). SNP analyser blev udført ved hjælp af ubetinget logistisk regression under en log-additiv model, og FDR q. 0,2 blev anvendt til at justere for flere sammenligninger

Resultater

Den mest omfattende dokumentation for en forening for alle invasive kræftformer samlet og for serøs undertype blev observeret for SNP rs17216603 i jern transportør genet

HEPH Hotel (invasiv: OR = 0,85, P = 0,00026; serøs: OR = 0,81, P = 0,00020); denne SNP var også forbundet med de grænsetilfælde /lav maligne potentiale (LMP) tumorer (P = 0,021). Andre gener signifikant associeret med EOC histologiske undertyper (p 0,05) omfattede

UGT1A

(endometrioide),

SLC25A45

(mucinous),

SLC39A11

(lav maligne potentiale), og

SERPINA7

(klar celle karcinom). Desuden 1785 SNPs i seks gener (

HEPH

,

MGST1

,

Serpina

,

SLC25A45

,

SLC39A11

UGT1A

) blev tilregnet fra 1000 genomer Project og undersøgt for association med INV EOC i hvide-europæisk fag. Den mest markante imputerede SNP blev rs117729793 i

SLC39A11

(per allel, OR = 2,55, 95% CI = 1,5-4,35, p = 5.66×10

-4).

Konklusion

Disse resultater, der genereres på en stor kohorte af kvinder, afslørede sammenhænge mellem nedarvede cellulære transport genvarianter og risiko for EOC histologiske undertyper

Henvisning:. Chornokur G, Lin HY, Tyrer JP, Lawrenson K Dennis J, Amankwah EK, et al. (2015) Fælles genetiske variation i Cellular Transport Gener og Epithelial kræft i æggestokkene (EOC) Risk. PLoS ONE 10 (6): e0128106. doi: 10,1371 /journal.pone.0128106

Redaktør: Irina U. Agoulnik, Florida International University, UNITED STATES

Modtaget: 28. maj 2014; Accepteret den 22. april 2015; Udgivet: 19 juni 2015

Copyright: © 2015 Chornokur et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering: den videnskabelige udvikling og finansiering til dette projekt blev finansieret af følgende:. NIH R01 CA-1.491.429 (Phelan PI); det amerikanske National Cancer Institute (R01-CA076016); projektet COGS er finansieret gennem et Europa-Kommissionens syvende rammeprogram tilskud (aftale nummer 223.175 SUNDHED F2 2009 til 223.175); de Genetiske Foreninger og mekanismer i Oncology (GAME-ON): en NCI Cancer Post-GWAS Initiative (U19-CA148112); Den kræft i æggestokkene Association Consortium er støttet af en bevilling fra æggestokkene Cancer Research Fund takket være donationer fra familien og venner af Kathryn Sládek Smith (PPD /RPCI.07). Investigator-specifik finansiering: GCT er støttet af National Health og Medical Research Council; BK har en ACS tidlig påvisning professorat (SIOP — 06 — 258 — 01 — Coun); LEK understøttes af en canadisk Institute of Health Research New Investigator Award (MSH — 87.734). AWL er støttet af NIEHS T32 uddannelse tilskud (T32ES013678). Finansiering af inkluderede studier: Finansiering af de indgående undersøgelser blev leveret af California Cancer Research Program (00 — 01389V — 20170, N01 — CN25403, 2II0200); den canadiske Institutes of Health Research (MOP — 86.727); Kræft Australien; Kræft Råd Victoria; Kræft Råd Queensland; Kræft Råd New South Wales; Kræft Råd South Australia; Kræft Råd Tasmanien; Cancer Foundation of Western Australia; Cancer Institute of New Jersey; Cancer Research UK (C490 /A6187, C490 /A10119, C490 /A10124); den danske Kræftens Bekæmpelse (94 — 222 — 52); ELAN Program ved University of Erlangen — Nürnberg; Den Eve Appeal; Helsinki University Central Fund Hospital Research; Helse Vest; det norske Cancer Society; Norges Forskningsråd; Den æggestokkene Fund Cancer Research; Nationaal Kankerplan Belgien; Grant — i — Støtte til tredje Term Omfattende 10 — År strategi for Cancer Styring fra Ministeriet for Sundhed arbejde og velfærd i Japan; L S Milken Foundation; det polske ministerium for videnskab og videregående uddannelse (4 PO5C 028 14, 2 PO5A 068 27); Roswell Park Cancer Institute Alliance Foundation; det amerikanske National Cancer Institute (K07 — CA095666, K07 — CA143047, K22 — CA138563, N01 — CN55424, N01 — PC67001, N01 — PC067010, N01 — PC035137, P01- –CA017054, P01 — CA087696, P30 — CA072720, P50 — CA105009, P50-CA136393, R01 — CA014089, R01 — CA016056, R01 — CA017054, R01 — CA049449, R01 — CA050385, R01 — CA054419, R01 — CA058598, R01 — CA058860, R01 — CA061107, R01 — CA061132, R01 — CA067262, R01 — CA071766, R01- –CA074850, R01 — CA080742, R01 — CA080978, R01 — CA083918, R01 — CA087538, R01 — CA092044, R01 — 095.023, R01 — CA122443, R01 — CA112523, R01 — CA114343, R01 — CA126841, R01 — CA136924, R03 — CA113148, R03 — CA115195, U01 — CA069417, U01 — CA071966 og murene forskningsmidler); den amerikanske hær Medical Research og Material Command (DAMD17 — 01 — 1 — 0729, DAMD17 — 02 — 1 — 0666, DAMD17 — 02 — 1 — 0669 , W81XWH — 07 — 0449, W81XWH — 10 — 1 — 02.802); US Public Health Service (PSA — 042.205); The National Sundhed og Medical Research Council of Australia (199.600 og 400.281); det tyske ministerium for Uddannelse og Forskning Tysklands program for Klinisk Biomedical Research (01GB 9401); delstaten Baden — Württemberg gennem medicinske fakultet ved universitetet i Ulm (P.685); Minnesota kræft i æggestokkene Alliance; Mayo Foundation; Fred C. og Katherine B. Andersen Foundation; den Lon V. Smith Foundation (LVS — 39.420); Oak Foundation; Den OHSU Foundation; Mermaid I projektet; Rudolf — Bartling Foundation; det britiske National Institute for Health Research Biomedical forskningscentre ved University of Cambridge, Imperial College London, University College Hospital “Womens Health Theme” og Royal Marsden Hospital; WorkSafeBC 14.

Konkurrerende interesser: Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Epithelial ovariecarcinom (EOC) er den anden mest almindelige gynækologisk malignitet og førende årsag til gynækologisk cancer-relateret dødelighed i USA og andre udviklede nationer [1]. Tidligt stadium EOC er ledsaget af vage, uspecifikke symptomer, og er vanskelig at opdage. Endnu er der ikke EOC screening eller tidlig påvisning strategier vist sig nyttig i befolkningen [2]. Som følge heraf er ca. 60% af tilfældene diagnosticeres i fremskredne stadier (III-IV), med 5-års overordnet overlevelse på mindre end 20% [3]. På baggrund af disse dystre statistikker, øget kendskab til ætiologien af ​​EOC er afgørende for at reducere den tilhørende sygelighed og dødelighed.

En utilstrækkelig forståelse af genetisk og biologisk ætiologi EOC har begrænset mulighed for at opdage og behandle denne sygdom effektivt. Forstyrrelser i cellulære transport, føre til unormale niveauer af sporstoffer (jern, zink og kobber), hormoner og små molekyler, som påvirker ekspressionen af ​​vigtige regulatoriske gener. Afvigende ekspression af transmembrane transport gener er blevet associeret med øget risiko, samt aggressivitet, af en række cancersygdomme, herunder bryst- [4-7], prostata [8], lever [9], tyktarms- og colon [10-12], thyreoidea [13] og neuroblastom [14]. Jern er afgørende for erythropoiese [15] og funktionen af ​​mitokondrie respiratoriske kæde, hvor den spiller en central rolle i elektrontransport, i form af jern-svovl-klynger eller i hæm centre [16]. Men overskydende jern og kobber er blevet rapporteret, at fremme dannelsen af ​​reaktive oxygenarter (ROS), som skader cellulært DNA og støtte kræft vækst [17]. Hydrogenperoxid genereret som et biprodukt i mitokondrie respiratoriske kæde, kan reagere med jern eller kobber og danne hydroxylradikaler, der er ekstremt reaktive og skadelige for genomet [18]. I overensstemmelse med disse data, transport af de tre mest rigelige overgangsmetaller i mennesker-jern, zink og kobber-er blevet forbundet med ætiologien af ​​colorektal og leverkræft [9,19] og prostatacancer [20].

på trods af den voksende beviser for, at cellulære transportprocesser indflydelse kræftrisiko, sammenslutningen af ​​kimcellelinje genetisk variation i cellulære transport gener og EOC risiko er ikke blevet godt undersøgt. Som histologiske undertyper af EOC forskellige i klinisk adfærd og biologiske og genetiske oprindelse [21], vi hypotese, at en enkelt nukleotid polymorfier (SNP) i cellulære transport gener er forbundet med EOC risiko og varierer fra histopatologi. Denne undersøgelse undersøgte sammenslutning af 279 SNPs i 131 cellulære transport gener og EOC risiko i et internationalt samarbejde, der omfattede 18.174 tilfælde og 26,134 kontrolpersoner.

Materialer og metoder

Sample og Procedure

opdagelsen sæt inkluderet DNA-prøver fra 3.761 EOC case fag og 2.722 kontrolpersoner i to æggestokkræft Genome Wide Association Studies (GWAS) i Nordamerika og Storbritannien (UK). Nærmere oplysninger om disse undersøgelser er tidligere blevet publiceret [22]. Kort fortalt blev det nordamerikanske undersøgelse består af fire case-control studier genotypede hjælp af Illumina 610-quad Beadchip Array (1.814 case fag og 1.867 kontrolpersoner) samt en enkelt case-kontrol undersøgelse genotypebestemmes på Illumina 317K og 370K arrays (133 case fag og 142 kontrolpersoner). Den britiske undersøgelse bestod af fire case-only studier genotypede på Illumina 610-quad Beadchip Array og to almindelige kontrol sæt genotypebestemmes på Illumina 550K array (1.814 case fag og 713 kontrolpersoner).

replikering prøve bestod af DNA-prøver fra 14.525 kvinder med invasiv EOC og 23,447 kontrol kvinder med europæisk afstamning fra 43 lokaliteter i kræft i æggestokkene Association Consortium (OCAC). blev også analyseret prøver fra yderligere 1.747 deltagere med tumorer med lav maligne potentiale. Nærmere oplysninger om prøven QC er tilvejebragt i Pharoah et al., [22]. Denne replikering sæt omfatter 89 SER tilfælde og 200 kontroller af afrikansk afstamning, og 249 SER tilfælde og 1574 kontroller af asiatisk afstamning.

Alle forskning med mennesket deltagere er blevet godkendt af hver undersøgelse websted lokale Institutional Review Board (IRB) i henhold til principperne i Helsinki-erklæringen. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle deltagerne. Den tilladelse til at bruge de data i denne undersøgelse blev ydet af University of South Florida (IRB #: Pro00000249).

Gene og SNP Selection

Gene (NCBI) [23], BioCarta [24], blev GenomeNet [25] og andre relevante gen /pathway databaser bruges til at vælge de kandidatgener for optagelse i transportsektoren vej. Konkret søgning gav 131 gener involveret i transport af sporstoffer, ioner, hormoner og små molekyler. I alt 5202 SNPs i de udvalgte gener blev identificeret fra Human-610 Quad BeadChip (Illumina). Disse SNP’er blev genotype i de fire æggestokkene kræft GWAS undersøgelser (US GWAS, UK GWAS, tandhjul og Mayo Clinic). Den endelige udvælgelse af transport gen SNPs til genotypning i replikation fase blev informeret i henhold til de laveste p-værdier (afskåret p 0,01 blev anvendt) ved rangordning af minimale p-værdier på tværs af fire sæt resultater i opdagelsen sæt: 1) Nord amerikanske alle histologier, 2) nordamerikansk serøs histologi, 3) kombineret GWAS meta-analyse alle histologier, og 4) kombineret GWAS metaanalyse serøs histologi. Yderligere funktionelle SNP’er i disse gener blev også inkluderet. I alt 299 SNPs blev inkluderet på COGS chippen hvoraf 279 SNP’er (i 131 gener) bestået QC (beskrevet i detaljer i Pharoah et al., [22]).

imputering Analyser

Disse analyser var baseret på imputerede genotyper fra de fire æggestokkene kræft GWAS undersøgelser (US GWAS, UK GWAS, tandhjul og Mayo clinic) med i alt 15,398 invasive EOC case fag og 30,816 kontrolpersoner af hvid-europæisk afstamning. Pålæggelse af hvert datasæt ind i 1000 genomer Project blev udført under anvendelse IMPUTE2 software [26]. Vi brugte 1000 genomer Project v3 som reference med præ-udfasning af data ved hjælp af SHAPEIT [27].

Statistisk analyse

For opdagelsen sæt, de nordamerikanske og britiske undersøgelser blev analyseret separat og fire sæt af resultater: 1) nordamerikanske alle histologier, 2) nordamerikansk serøs histologi, 3) kombineret GWAS meta-analyse alle histologier, og 4) kombineret GWAS metaanalyse serøs histologiske blev gennemført. SNP analyser blev udført ved anvendelse ubetinget logistisk regression under en log-additiv model. De sidste to sæt blev analyseret ved hjælp af de faste effekter meta-analyse. Disse analyser blev udført i Plink [28] ved at kombinere resultater på tværs undersøgelser ved hjælp af Mantel-Haenszel-metoden [29].

For replikation sæt, demografiske og kliniske karakteristika for case fag og kontrolpersoner blev sammenlignet ved hjælp af t-test for kontinuerlige variable og chi-square test for kategoriske variable. Ubetinget logistisk regression blev anvendt til at evaluere associationer mellem SNPs og ovariecancer risiko. SNP’er blev modelleret ved hjælp række mindre alleler som ordenstal variabler (log-additive model). Per-allelen log odds ratio og deres konfidensintervaller 95% blev estimeret. Alle analyser blev udført separat ved racegrupper.

For at justere for befolkningen underkonstruktion blev interkontinentale herkomst tildelt baseret på genotypefrekvenser for europæiske, asiatiske, og afrikanske befolkninger ved hjælp af LAMP software [30] Individer med mere end 90 procent europæisk herkomst blev defineret som europæisk; dem med mere end 80 procent asiatiske og afrikanske afstamning blev defineret som værende asiatiske og afrikanske hhv. Sættet af 37.000 tilkoblede markører blev anvendt til at udføre vigtigste-komponenter analyse inden hver større population undergruppe [31] .Den række hovedkomponenter var baseret på tonefald position af hovedstolen komponenter urer plot. Modellerne til hvide-europæisk forsøgspersoner blev justeret for undersøgelse websted og for de første fem hovedkomponenter. For African American (AA) og asiatiske (AS) forsøgspersonerne blev de første en og fem hovedkomponenter indgår i modellerne, hhv.

Vi evaluerede sammenhænge mellem kandidat SNPs og risiko for alle invasiv EOC (INV ), hver af de fire vigtigste histologiske undertyper (serøs (SER); endometroid (END), klar celle (CC), og mucinøse (MUC)), og tumorer med lav maligne potentiale (LMP). Odds ratio for hvert histologisk undertype blev estimeret ved at sammenligne tilfælde af hver undertype til alle knapper som reference. Falsk opdagelse sats (FDR) q-værdi blev anvendt til justering multiple sammenligninger [32]. Foreninger med en p-værdi 0,05 og en falsk opdagelse sats (FDR) q-værdi 0,20 blev betragtet som statistisk signifikant.

For imputering sæt analyser, meta-analyse ved hjælp af en in-house program skrevet i C ++ blev udført for at kombinere resultaterne på tværs af studierne. blev anvendt en fast effekt metaanalyse, med log odds ratio er estimatet for hver undersøgelse og standard fejl af dette skøn bestemme vægtning. For hver SNP, kun studier med gyldige skøn for at SNP (dvs. r2 0,25) blev anvendt i beregningen af ​​metaanalysen

Resultater

Sample egenskaber er beskrevet i S1 tabel. . Som forventet blev der observeret signifikante forskelle mellem case og kontrolpersoner på EOC risikofaktorer, herunder alder, familie historie af kræft i æggestokkene, alder ved menarche, body mass index (BMI), historie af oral prævention, og antallet af fulde sigt fødsler (p -værdier 0,05). Andelen af ​​tumorer i SER (57,6%) var højere end for andre undertyper (14,2% END, 7,1% CC, 6,5% MUC, og 14,6 anden%), hvilket er typisk for hvide-europæiske populationer.

Blandt de 279 cellulære transport SNPs genotypede i replikation sæt, 81 SNPs i 48 gener viste nominelt signifikant (p 0,05) foreninger med mindst en histologisk undertype (S2 tabel). Alle invasive kræftformer tilsammen (INV), LMP og de fire vigtigste histologiske undertyper (SER [n = 8369]; END [n = 2067] CC [n = 1024] og MUC [n = 943]) blev analyseret

Der blev observeret den stærkeste bevis på en forening for INV EOC for SNP rs17216603 i jern transportør genet

HEPH

(OR = 0,85, 95% CI = 0.77-0.93, p = 2.55×10

-4; FDR q-værdi = 0,065), som også var den mest betydningsfulde SNP forbundet med Ser (P = 1.99×10

-4; 95% CI = 0,73-0,91, FDR q-værdi = 0,054), og LMP undertyper (P = 0,0206) (tabel 1). Den væsentligste forening for END EOC blev rs11563251 i

UGT1A

genklynge (OR = 0,82, 95% CI = 0,73-0,92, P = 6.59×10

-4; FDR q-værdi = 0,177) . Kun disse to SNPs var forbundet med Q-værdier 0,20. Den væsentligste forening for MUC undertype var rs681309, nær

SLC25A45

gen (OR = 0,89, 95% CI = 0,81-0,97, P = 0,012). Denne SNP var også forbundet med END undertype (P = 0,0035) og INV EOC (P = 0,029). Foreningen med rs9908917, i intron af

SLC39A11

, blev observeret for LMP tilfælde (OR = 0,85, 95% CI = 0,77-0,93, P = 3.9×10

-4). Denne SNP var også forbundet med SER subtype (P = 0,0123) og INV EOC (P = 0,0144). De SNP rs1804495 i

SERPINA7

var forbundet med SER, MUC, CC, INV og LMP (P 0,05), men ikke ende (P 0,05).

Imputerede Varianter

i alt 1785 imputerede SNPs i seks gener (

HEPH

,

MGST1

,

Serpina

,

SLC25A45

,

SLC39A11

UGT1A

) blev undersøgt for association med INV EOC i kun hvide-europæisk fag. Fra disse blev 274 SNP’er fundet med p-værdi 0,05 (S3 tabel). På tværs af alle seks gener, blev den mest betydningsfulde imputerede SNP rs117729793 i

SLC39A11

(per allel, OR = 2,55, 95% CI = 1,5-4,35, p = 5.66×10

-4). Interessant, 190 274 ​​(~ 70%) tilskrives SNPs med p-værdier 0.05 var placeret i eller i nærheden

SLC39A11

.

Resultater i kvinder af afrikansk-amerikanske (AA) og asiatiske (AS) etniciteter

Vi har udført sonderende analyser for andre etniske grupper og SER EOC. Fjorten SNPs viste signifikante sammenhænge i AS og AA kvinder. Seks af de SNPs i AS kvinder var også signifikant i de hvide europæiske kvinder, i forhold til to af de 14 SNPs i AA kvinder. Den øverste SNP hos kvinder af asiatisk herkomst (rs17216603 i

HEPH

) blev delt med de hvide-europæisk kvinder.

SLC25A45

rs681309 blev også delt.

SERPINA7

rs1804495 var borderline signifikant (P = 0,0503), måske på grund af en lille stikprøve. Den mest signifikant association til kvinder i AA afstamning blev bemærket ved SNP rs6488840 tæt på mikrosomale glutathion S-transferase 1 (

MGST1

) gen. I vores undersøgelse,

MGST1

rs6488840 blev forbundet med statistisk signifikant reduceret SER EOC risiko hos kvinder i AA herkomst (OR = 0,55; P = 0,0035). Denne SNP var borderline signifikans hos kvinder i hvid-europæisk (OR = 0,95, P = 0,042), men ikke asiatiske (P 0,05), herkomst. I de grupper af AS og AA kvinder, ingen SNPs havde FDR q-værdi 0,20. Resultater for de øverste hits tværs kvinder i forskellige ophav er vist i tabel 2.

Diskussion

Udvikling og progression af kræft i æggestokkene er ledsaget af afvigende cellulær metabolisme [33]. Centralt for cellulære metaboliske processer er transporten af ​​sporstoffer og hormoner gennem cellulære og nukleare membraner. I denne undersøgelse var det et mål at belyse, om germlinie SNPs i cellulære transport gener blev forbundet med EOC risiko og histopatologisk subtype. Vi har registreret nominelle foreninger (P 0,05) med 81 SNPs og EOC risiko i mindst én af de histopatologiske undertyper (S3 tabel). Foreninger blev noteret med rs17216603 i

HEPH

og SER, INV og LMP undergrupper samt i SER og INV tilfælde hos kvinder i hvide europæiske og asiatiske ophav. Den Hephaestin (

HEPH

) genet koder et transmembrant kobber-afhængig ferroxidase (HEPH protein) med ansvar for kosten jern transport fra tarm enterocytter ind i blodbanen [34-36].

HEPH

katalyserer jernholdige (F

2+) jern reoxidation til dens ferri (F

3+) state [37-38], der kan udnyttes af kroppen. er endnu ikke fuldt forstået rolle jern homeostase i kræft progression; dog udtømning af jerndepoterne i celler inducerer cellecyklusstop og apoptose, begrænser hastigheden af ​​DNA-syntese, og nedregulerer ekspressionen af ​​forskellige potentielt kræftfremkaldende kinaser såsom cycliner og cyclinafhængige kinaser [39]. Derudover er jern kendt for at lette dannelsen af ​​mutagene reaktive oxygenarter (ROS), som kan drive kræft udvikling og progression [40] som er blevet observeret i colorektal cancer [41].

I silico

analyse af

HEPH

rs17216603 kombinere resultaterne fra Snpnexus, SNPinfo og Annovar [42-44] viste, at denne variant resulterer i substitution af alanin ved rest 598 med threonin og kan føre til reduktion eller tab af

HEPH

funktion. Funktionelle analyser af denne SNP og gen vil være behov for at afklare virkningen af ​​dette fund. Der var ingen tegn på MAF heterogenitet fordi MAF række rs17216603 tværs studierne er 2-5%. Denne SNP var signifikant forbundet med invasiv EOC risiko hos kvinder i hvid-europæisk afstamning (P = 0,0003) for de kombinerede resultater (Fig 1).

Squares repræsenterer den anslåede pr-allel odds ratio (OR) for hver studere. Linjer angiver konfidensintervaller de 95%. Diamond repræsenterer eller estimere og konfidensgrænser. Invasiv EOC risiko hos kvinder på kun hvid-europæisk afstamning; MAF i kontrol.

SNP rs9908917 ligger inden en intron af

SLC39A11

gen, og var forbundet med SER, alle INV og LMP EOC. Desuden af ​​de 1785 SNPs i seks gener (

HEPH

,

MGST1

,

Serpina

,

SLC25A45

,

SLC39A11

og

UGT1A

) tilskrives fra 1000 genomer Project og undersøgt for association med INV EOC i hvide-europæisk emner, den mest betydningsfulde imputerede SNP var rs117729793 i

SLC39A11

(per allel, OR = 2,55 , 95% CI = 1,5-4,35, p = 5.66×10

-4). I The Cancer Genome Atlas (TCGA) data [45], udtryk for

SLC39A11

var signifikant højere i ovarietumorer sammenlignet med normale væv (P = 9.99×10

-8). Tilsammen fremhæve disse data en potentiel rolle for dette gen i EOC patogenese. Det opløste stof luftfartsselskab familie 39, del 11 (

SLC39A11

) er en dårligt studerede gen tilhører en familie af metal ion transportører.

SLC39A11

kan virke som en zink-tilstrømning transportør, selvom de nøjagtige funktioner i A11-genet er endnu ikke eksperimentelt fastslået [46]. Andre medlemmer af

SLC39

familie transport metalioner, såsom jern, kobber, cadmium og mangan [47].

SNP rs681309, i intergeniske region nær

SLC25A45

viste signifikante sammenhænge med alle INV, MUC, og END og var den mest betydningsfulde SNP blandt MUC undertype. Det opløste stof luftfartsselskab familie 25 (mitokondrie luftfartsselskab; adeninnukleotid translokatoren), medlem 45 (

SLC25A45

) tilhører familien af ​​membranproteiner, der katalyserer transporten af ​​opløste stoffer på tværs af indre mitokondrielle membran [48]. Mens substrater for

SLC25

familie bærere inkluderer ADP /ATP, aminosyrer, malat, ornithin og citrullin [49], den dominerende substrat (er) for

SLC23A45

endnu ikke er karakteriseret [50], selv om sekvens lighed med

SLC25A29

antyder, at dette protein kan være involveret i transporten af ​​langkædede fedtsyrer såsom palmitoylcarnitin og acylcarnitin [51].

SLC25A45

udtrykkes i skeletmuskulatur, tarm, hjerne og testikler og nedreguleres under ovariecancer progression [50]. Tilsammen tyder disse data, at yderligere undersøgelser er berettiget rollen som

SLC25A4

i særdeleshed, samt mitokondrier i almindelighed, i EOC ætiologi.

SNP, rs1804495 i

SERPINA7

var forbundet med alle INV, Ser, MUC, CC og LMP undertyper, og var den mest statistisk signifikant sammenhæng mellem CC subtype. Serpin peptidase-inhibitor, clade A (alpha-1 antiproteinase, antitrypsin), element 7 (

SERPINA7

), også kendt som thyroxin-bindende globulin (TBG), er et protein, der binder skjoldbruskkirtelhormoner thyroxin (T4) og 3,5,3′-triiodothyronine (T3) i omløb [52]. Talrige mutationer i

SERPINA7

er blevet identificeret [53-54] fører til helt eller delvist fraværende TBG funktion. Kendetegnende for TBG mangel er usædvanlig lav T3 og T4 kombineret med normale thyreoidea stimulerende hormon (TSH) værdier [55]. Specifikke rolle

SERPINA7

i kræft ætiologi er ikke fastlagt; dog kan thyroideahormoner understøtte cancervækst [56]. Således er det tænkeligt, at ændret TBG produktion i mange år, kan modulere vækst af debuterende æggestokkene cancerceller. Indekset SNP, rs1804495, er koder, men den resulterende missense ændring forventes at have neutral indvirkning på proteinfunktion, hvilket antyder en sammenkædet variant kan være den kausale allelen i dette locus. Vi bemærker, at i vores analyser, rs1804495 giver statistisk signifikant øget risiko for LMP, INV, SER og CC, men nedsat risiko for mucinøs EOC. Denne observation fremhæver observationer fra tidligere publicerede undersøgelser, der afslører forskelle mellem MUC og andre EOCs [57-59].

Den mest signifikant association blandt END undertype var med

UGT1A1

rs11563251. UDP glucuronosyltransferase en familie, et polypeptid En klynge (

UGT1A

) repræsenterer en kompleks locus, som koder ni human UDP-glucuronosyltransferaser. UDP-glucuronosyltransferase (

UGT

) enzymer er lokaliseret til endoplasmatisk reticulum (ER) og katalysere glukuronidering, som er involveret i fjernelsen af ​​bilirubin, steroider, galdesyrer, giftige kosten komponenter, og flere lægemidler, herunder morfin, og irinotecan [60-61]. Genetisk variation i

UGT1A1

er involveret i arvelige sygdomme i stofskiftet bilirubin såsom Crigler-Najjar syndrom, som manifesterer sig i fuldstændigt fravær (type 1) eller formindsket (typer 2-3) bilirubin glukuronidering og resulterende forringet bilirubin udskillelse . Tidligere

UGT1A7 * 3

allel udstillet beskedent signifikant sammenhæng med kolorektal cancer (OR = 2,39; P = 0,02) [57], lungecancer [62], endometriecancer [63] og bugspytkirtelkræft (OR = 1,98;

P

= 0,003) [64] med en særlig stærk forening i rygere med bugspytkirtlen karcinom, der var yngre end 55 år (OR = 4,7;

P

= 0,0009), hvilket tyder på størrelsen af de observerede foreninger kan ændres ved miljøvekselvirkninger. Nedregulering af

UGT1A

synes at være en tidlig begivenhed i carcinogenese [65]; Det postuleres, at konstitutiv ekspression af

UGT1A

familie gener i normal slimhinde beskytter organer fra kræftfremkaldende stoffer frigivet i blæren eller optages fra kosten i tyktarmen. Den rs11563251 variant ligger inden 3’UTR af

UGT1A1

, –

A6

og-

A10

gener, og så kunne indpasses påvirke RNA stabiliteten af ​​disse udskrifter. Alternativt da denne SNP ligeledes ligger inden intronsekvenser af andre

UGT1A

gener, denne SNP kunne muligvis være involveret i

cis

-regulering af ekspression af et eller flere gener i denne klynge.

i denne undersøgelse, vi gennemførte sonderende analyser i AS og AA fag. Imidlertid blev magten til at opdage foreninger kvinder af ikke-europæiske ophav begrænset på grund af lille prøvestørrelse og kun SER undertype af EOC blev undersøgt for risiko- foreninger. De øverste SNP’er i AS herkomst gruppe (rs17216603 i

HEPH

rs1552846 i

SLC39A11

) var også signifikant i hvide-europæisk kvinder. Hos kvinder i AA herkomst, de væsentligste SNP rs6488840 (P = 0,0035) var tæt på den mikrosomale glutathion S-transferase 1 (

MGST1

) genet, der koder for et protein, der katalyserer konjugeringen af ​​glutathion til elektrofiler og reduktion af lipidhydroperoxider. Dette protein er lokaliseret til det endoplasmatiske reticulum og den ydre mitokondriske membran, hvor det menes at beskytte disse membraner mod oxidativ stress. Produktet af dette gen er involveret i cellulære forsvar mod giftige, kræftfremkaldende, og farmakologisk aktive elektrofile forbindelser [66].

MGST1

overekspression er blevet påvist i forskellige kræftformer (fx prostatakræft og lungekræft [67-68]) og har været forbundet med høj metastatisk potentiale og kemoresistens [69].

MGST1

er rigeligt til udtryk i EOC primære tumorer, metastaser og udgydelser [66]. Andre væsentlige SNP’er i kvinder i AA herkomst omfatter forskellige medlemmer af SLC39 familie:.

SLC39A11

(rs9905659 og rs16977431) og

SLC39A8

(rs233807)

Den største styrke i vores undersøgelse er en stor stikprøve af hvide-europæisk kvinder, der ydes tilstrækkelig statistisk styrke til at påvise beskedne risiko forskelle. Svagheder, omfatter imidlertid manglen på funktionelle eller metaboliske undersøgelser for at fastslå biologiske betydning af de observerede associationer. En anden svaghed er en lille stikprøve i AA og AS kvinder. Bidraget fra genetiske og /eller biologiske forskelle til EOC blandt forskellige etniske grupper er uklar. Men fordi der er observeret ovariecancer sundhedsmæssige uligheder langs hele kontinuum af sygdommen globalt og i USA [70], dette emne er uden tvivl vigtig og fortjener sin egen særlige undersøgelser.

Sammenfattende har vi fandt, at den genetiske variation i transmembrantransport gener synes at være forbundet med EOC risiko tværs af forskellige histologiske undertyper (tabel 1). Disse data antyder, at afbrydelser i cellulær transport (sporstoffer, hormoner og små molekyler) kan spille roller i EOC patogenese.