PLoS ONE: Replication Study i kinesisk Befolkning og Meta-analyse understøtter Foreningen af ​​11q23 Locus med kolorektal Cancer

Abstrakt

Baggrund

En fælles single (SNP), rs3802842, beliggende ved 11q23, blev identificeret ved genom-dækkende forbindelsesundersøgelser (GWAS) at være signifikant associeret med risiko for kolorektal cancer (CRC); Men resultaterne af følgende replikation undersøgelser var ikke altid overensstemmende. Således blev en case-kontrol undersøgelse og en meta-analyse udført klart skelne effekten af ​​denne variant i CRC.

Metode og Resultater

Vi bestemmes genotyper af rs3802842 i 641 uafhængige kinesisk patienter med CRC og 1037 kræft-fri kontroller. Derudover blev gennemført en metaanalyse omfattende nuværende og tidligere publicerede studier. I vores case-kontrol undersøgelse, blev der signifikante sammenhænge mellem polymorfi og CRC risiko observeret i alle genetiske modeller, med et tilsætningsstof eller er 1,45 (95% CI = 1,26-1,67). Den meta-analyse af 38534 tilfælde og 39446 kontroller yderligere bekræftet de betydelige foreninger i alle genetiske modeller, men med indlysende mellem-studie heterogenitet. Ikke desto mindre, etnicitet, studie type og om emner, der er berørt af Lynch-syndrom syntetisk kunne tegnede sig for den heterogenitet. Desuden er den kumulative og følsomhedsanalyser indikerede robust stabilitet af resultaterne.

Konklusion

Resultaterne fra vores case-kontrol undersøgelse og metaanalyse forudsat overbevisende dokumentation for, at rs3802842 bidraget væsentligt til CRC risiko .

Henvisning: Zou L, Zhong R, Lou J, Lu X, Wang Q, Yang Y, et al. (2012) Replication Study i kinesisk Befolkning og Meta-analyse understøtter Foreningen af ​​11q23 Locus med kolorektal cancer. PLoS ONE 7 (9): e45461. doi: 10,1371 /journal.pone.0045461

Redaktør: Xiao-Ping Miao, Tongji Medical College, Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi, Kina

Modtaget: Juni 14, 2012; Accepteret: August 22, 2012; Udgivet: September 18, 2012 |

Copyright: © Zou et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (31072238, 31172441, 81.170.650). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC), som en af ​​de mest almindelige maligne sygdomme, tegnede sig for en anslået 1.230.000 nye tilfælde og 680.000 dødsfald på verdensplan i 2008 [1]. I USA, CRC var den anden mest almindeligt diagnosticeret kræft og den anden hyppigste årsag til kræft død, med en incidens på 51,6 og en dødelighed på 19,7 per 100.000 indbyggere i 2008 [2]. I Kina, epidemiologiske undersøgelser tyder på, at forekomsten af ​​CRC er vokset hurtigt, især i byområder. Antallet af berørte mennesker steget så meget som 4,2% hvert år fra 1973 til 1993 i Shanghai, som var endnu højere end det globale niveau (2%) [3]. Derudover data fra 56 kræftregistre i Kina viste, at forekomst og dødelighed af CRC henholdsvis rangeret den tredje (31,4 /100.000) og femte (14,8 /100.000) blandt de kræftformer, der er ramt mænd og kvinder i 2008 [4]. Blandt de risikofaktorer for sygdommen, arvet modtagelighed spiller en rolle i udviklingen af ​​CRC, som er ansvarlig for omkring 35% af variansen i CRC risiko [5]. Men høj penetrans germline mutationer udgør kun 6% af CRC sager [6], hvilket tyder på, at den resterende arv vil sandsynligvis være en konsekvens af mange almindelige varianter med lav penetrans.

Genom-dækkende forening undersøgelser ( GWAS), effektivt anvendes til at identificere fælles genetiske varianter for komplekse sygdomme uden forudgående kendskab til genfunktion, har hidtil afdækket flere nye single nukleotid polymorfier (SNPs) til CRC modtagelighed [7] – [12]. Blandt disse SNP’er, rs3802842 (11q23.1), beliggende i intron-regionen i

C11orf93

, blev først identificeret i en GWA sæt af 3004 tilfælde og 3094 kontroller og 8 replikation sæt 14453 tilfælde og 13259 kontroller [7 ]. Pittman AM et al. straks valideret det positive fund i pooling data fra 8 uafhængige case-kontrol-serie med i alt 10638 tilfælde og 10457 kontroller [13]. Desuden rs3802842 er den første locus rapporteret at udvise en befolkning forskel mellem de japanske og kaukasiske populationer [7]. Selv om der er meget statistisk bevis på dette SNP for CRC, resultaterne fra replikation undersøgelser ikke altid samstemmende [14] – [16], hvilket sandsynligvis skyldes den såkaldte “vinderens forbandelse” fænomen, indledende undersøgelser generelt overvurdere effekten størrelser, vil sandsynligvis blive underdimensioneret og så mere tilbøjelige til at mislykkes, hvis beregningerne af prøve størrelse er baseret på de overvurderet effektstørrelser [17] replikation undersøgelser. Derudover kan den beskedne virkning af denne variant også være en af ​​de vigtigste årsager til den manglende af replikation. Ikke desto mindre, metaanalyse er en kraftfuld teknik til at afklare de inkonsistente fund i genetiske associationsstudier ved at øge stikprøvestørrelsen [18]. Især selvom de enkelte forbundet varianter identificeret gennem GWAS giver kun beskedne risici for CRC, befolkningen kan henføres risiko proportioner er blevet anset for at være væsentlig på grund af betydelige mindre allelfrekvenserne [19]. Vi gennemførte således en replikering undersøgelse for at undersøge sammenhængen mellem rs3802842 og CRC risiko i en kinesisk befolkning ved hjælp af en case-kontrol design, efter dette blev en meta-analyse kombinerer nuværende og tidligere offentliggjorte undersøgelser om rs3802842 yderligere udføres for at give en mere præcis estimat af denne forening. Derefter blev befolkningen henføres risiko (PAR) beregnet for at vurdere effekten af ​​rs3802842 for CRC forekomst i befolkningen generelt.

Materialer og Metoder

Undersøgelse Befolkning

A alt 641 CRC sager blev indlagte fortløbende indskrevet ved Tongji Hospital i Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi mellem 2009 og 2011, hvilket er en top integreret hospital absorbere størstedelen af ​​kræftpatienter i Wuhan og nærliggende region. Alle sager blev nydiagnosticerede og histopatologisk bekræftet uden nogen behandling før blodprøver kollektion. Og 1037 kræft-fri kontroller blev udvalgt tilfældigt blandt de personer, der deltog i helbredsundersøgelser-up programmer på samme hospital i samme tidsrum som sagerne blev inkluderet. Sundhedstjekket programmer også primært involverede beboere i Wuhan og nærliggende region. Kriterierne for kontrol udvælgelse var ingen individuelle historie af kræft og frekvens matches til CRC sager om køn og alder (± 5 år). Hvis en person var mistænkt for at have CRC gennem sundhed tjekke op programmer og derefter histopatologisk bekræftet, han /hun blev valgt som en sag, hvorimod intet tilfælde blev konstateret gennem sundhedstjekket op programmer på dette case-kontrol undersøgelse. Alle emner var ubeslægtede etniske han-kinesere. Ved rekruttering blev epidemiologiske data indsamlet af personlig samtale eller en gennemgang af medicinske journaler, og 5 ml perifert veneblod blev trukket fra hver deltager. Deltagerne forudsat at deres skriftligt informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse, og denne undersøgelse blev godkendt af ethnics udvalg Tongji Hospital Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi.

Genotypning

Genomisk DNA blev ekstraheret fra 5- prøve ml blod ved hjælp af RelaxGene Blood System DP319-02 (Tiangen, Beijing, Kina) med henvisning til producentens anvisninger. Den rs3802842 blev genotypebestemt ved anvendelse af TaqMan SNP genotypebestemmelsesassay (Applied Biosystems, Fostercity, CA) på en 7900HT Hurtig Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Fostercity, CA). For at sikre kvalitetskontrol, blev udvalgt 5% duplikerede prøver tilfældigt at vurdere reproducerbarhed, med en konkordans på 100%.

Statistisk analyse

Afvigelse af genotypefrekvenser i kontrol fra de forventede under Hardy-Weinberg ligevægt blev beregnet ved hjælp af goodness-of-fit

χ

2

test. Forskelle i demografiske variable og fordelingen af ​​genotyper mellem cases og kontroller blev undersøgt af

χ

2

test eller

t

prøve, når det er relevant. Sammenhængen mellem rs3802842 og CRC risiko blev vurderet som odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (95% CI), som blev beregnet ved ubetinget multivariat logistisk regression med justering for køn og alder. Yderste periferi og 95% CIs som de målinger af effekt størrelse blev genberegnet for allel C versus A, genotyper AC versus AA og CC versus AA. For at undgå den antagelse af genetiske modeller, blev også analyseret dominante, recessive og additive modeller. For at justere for multiple sammenligninger blev Bonferroni anvendte metode. Derudover blev stratificerede analyser fra tumor og tumor differentiering gennemføres med yderligere at evaluere rolle rs3802842 i CRC. Alle statistiske analyser blev udført i SPSS 18.0 og alle

P

værdier er tosidede med et betydeligt niveau på 0,05.

Meta-analyse af rs3802842 i foreningen med CRC Risk

for at sikre den stramning af denne aktuelle metaanalyse, vi designet og rapporteres det i henhold til de foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) erklæring (https://www.prisma-statement.org) og tjekliste fremgår tjekliste S1.

Vi søgte PubMed, EMBASE, og ISI Web of Science-databaser for undersøgelser offentliggjort på alle sprog frem til april 2012 ved hjælp af søgeord

rs3802842

,

C11orf53

, eller

11q23.1

kombineret med

kolorektal cancer

,

kolorektal neoplasi

,

kolorektal adenom

,

tyktarmskræft

eller

endetarmskræft

. For at udvide dækningen af ​​vores søgninger, vi yderligere udførte søgninger i databasen [20] baseret på ovenstående søgning strategi kinesisk Biomedical (CBM). Referencer af hentede artikler og anmeldelser blev også kontrolleret for yderligere undersøgelser. Søgning blev udført i to eksemplarer af to uafhængige korrekturlæsere (L. Zou og R. Zhong). Følgende kriterier blev anvendt til udvælgelse litteratur: (1) case-kontrol undersøgelse vurderer sammenhængen mellem rs3802842 og CRC risiko; (2) præsentation af rå /justeret ELLER med 95% CI eller tilstrækkelige data til beregning rå /justeret OR med 95% CI; (3) undersøgelser af mennesker. Når der var flere offentliggjorte rapporter fra samme studiepopulation blev ene med komplet design eller større stikprøve endeligt udvalgte. Hvis mere end en etnisk befolkning blev inkluderet i en rapport, blev hver population behandles særskilt. Alle data blev udtrukket uafhængigt af to korrekturlæsere (L. Zou og R. Zhong) og enhver uenighed blev bedømmes af en tredje forfatter (Q. Wang). For hver undersøgelse, vi sammenfattet første forfatter, udgivelsesår, geografisk placering, etnicitet af studiepopulation, studie type, genotype metode, antal sager og kontroller, mand /kvinde sats, gennemsnitsalder, familie historie af kræft, kilde til kontrolgruppen og hyppighed af genotyper i sager og kontroller. Den allel C versus A, genotyper AC versus AA og CC versus AA blev alle beregnet og dominerende, recessive og additive modeller blev også antaget for rs3802842 henholdsvis. Bonferroni korrektion blev også anvendt til at modvirke problemet med multiple sammenligninger. Den mellem-studiet heterogenitet blev vurderet ved

χ

2

baseret Cochran s

Q

statistik (heterogenitet blev betragtet som signifikant på

P

0,10).

I

2

statistik blev derefter brugt til at estimere heterogenitet kvantitativt (

jeg

2

30%, ingen mellem-studie heterogenitet eller marginal mellem-studie heterogenitet;

jeg

2 =

30% -75%, mild heterogenitet;

jeg

2

75%, bemærkelsesværdig heterogenitet) [21]. En fast-effekter model, ved hjælp af Mantel-Haenszel metoden, blev vedtaget for at beregne den poolede OR da blev opdaget nogen signifikant heterogenitet [22]; ellers blev en random-effects model, ved hjælp DerSimonian og Laird metode, anvendt [23]. Samlet meta-analyse for rs3802842 blev indledningsvis udføres. Derefter gennemførte vi lagdeling analyser, hvis data er tilladt (antallet af undersøgelser opnået i hver undergruppe er ikke mindre end 3), i henhold til etnicitet (europæiske, asiatiske og afrikanske), studie type (GWAS og replikation studier), tumor (tyktarm og endetarm kræft) og om emner, der berøres af Lynch-syndrom. Desuden blev følsomhedsanalyse udført, hvor poolede yderste periferi blev beregnet efter udeladelse af hver undersøgelse til gengæld [24]. Kumulativ meta-analyse blev også anvendt gennem sortiment af undersøgelser med offentliggørelse tid [25]. En beregning af det potentielle publikationsbias blev henrettet af Egger test [26]. Hvis der var en signifikant sammenhæng mellem den polymorfi og CRC risiko påvist i den samlede metaanalyse for enhver genetisk model, blev bioinformatik analyser yderligere gennemføres med forudsige funktionen af ​​rs3802842 ved hjælp af tre integrerede bioinformatiske værktøjer “SNP Info” (http: //manticore.niehs.nih.gov/snpfunc.htm), “FastSNP” (https://fastsnp.ibms.sinica.edu.tw/pages/input_CandidateGeneSearch.jsp) og “F-SNP” (http: //compbio. cs.queensu.ca/F-SNP/). For at undersøge bidraget fra denne polymorfi til forekomsten af ​​CRC i almindelige befolkning blev PAR beregnet efter følgende formel: Pr (RR-1) /[1 + Pr (RR-1)], hvor

Pr

, andelen af ​​kontrolindivider udsat for allel af interesse, kan beregnes ved mindre allel frekvens (MAF) rapporteret i dbSNP database og den relative risiko (RR) estimeres ved anvendelse af poolede eller produceret af de meta-analyse [27] . Alle statistiske analyser blev udført med Stata 11.0 software og

P

værdier mindre end 0,05 betragtes statistisk signifikant for alle prøver med undtagelse af

Q

test for heterogenitet.

Resultater

Resultater af case-kontrol undersøgelse

Befolkning egenskaber.

karakteristika sager og kontroller er anført i tabel blev fundet 1. Ingen signifikante forskelle mellem tilfælde og styringer til køn og alder . Mænd var 59,9% blandt alle tilfælde mod 59,1% blandt kontroller (

P

= 0,748). Gennemsnitsalderen (± standardafvigelse) var 56,31 (± 12,59) år for sager og 57.24 (± 10.86) år for kontroller (

P

= 0,119). Af tilfældene, 250 havde coloncancer og 391 havde rektal cancer. For tumor differentiering, 80, 445 og 116 sager blev klassificeret som dårligt, moderat og godt differentieret henholdsvis.

Association analyse.

De genotype data rs3802842 for sager, og kontroller vises i tabel 2. genotype distribution i kontrol overholdt Hardy-Weinberg ligevægt (

P

= 0,323). De genotypefrekvenser til denne polymorfi i sagen gruppen adskilte sig fra dem i kontrolgruppen (

P

= 0,000). I multivariat logistisk regressionsmodel justeret for alder og køn, personer, der gennemførte C-allelen, AC eller CC genotype havde signifikant forhøjede risiko for CRC sammenlignet med dem, der bar en allel eller AA-genotypen (C versus A: OR = 1,44, 95% CI = 1,25-1,66; AC versus AA: OR = 1,76, 95% CI = 1,40-2,21; CC versus AA: OR = 1,99, 95% CI = 1,48-2,67). Ligeledes blev der signifikante sammenhænge mellem denne polymorfi og CRC risiko findes i dominante, recessive og additive modeller (dominerende model: OR = 1,82, 95% CI = 1,46-2,26; recessiv model: OR = 1,41, 95% CI = 1,09-1,82; additive model: OR = 1,45, 95% CI = 1,26-1,67). Sammenhængen mellem rs3802842 og risikoen for CRC for alle sammenligninger og genetiske modeller forblev signifikant efter korrektion for multiple test.

Vi derefter lagdelte data i henhold til de patologiske faktorer (tabel 2). Polymorfien var forbundet med øget risiko for tyktarmskræft i alle genetiske modeller undtagen den recessive model. Signifikante sammenhænge mellem polymorfismen og rektum cancer for alle genetiske modeller blev også observeret. Men den justering for multiple test resulterede i nul-signifikant sammenhæng i recessiv model til tyktarmen eller endetarmen kræft. Med hensyn til tumor differentiering fremlagde varianten i alle genetiske modeller signifikant forhøjet risiko for CRC med dårligt eller modereret differentieret. For godt differentieret kræft, bortset fra den recessive model, blev påvist signifikante sammenhænge mellem polymorfismen og CRC risiko. Efter korrektion for multiple test, blev foreningen observeret at være null signifikant i recessiv model for dårligt, modereret eller godt differentieret kræft.

Resultater af Meta-analyse

Undersøgelse egenskaber.

Figur S1 viser litteratursøgning og udvælgelse studie procedurer. Efter omfattende søgning, blev 31 potentielt relevante publikationer identificeret og screenet for genfinding, hvoraf 15 publikationer mødte inklusionskriterierne. Imidlertid publikationerne henholdsvis rapporteret af Hutter CM et al. [28], Mates IN et al. [29], Niittymäki jeg et al. [30], og Lubbe SJ et al. [31] blev udelukket, da sagerne i høj grad overlappede med prøver af tidligere undersøgelser. Derfor 11 publikationer plus aktuelle undersøgelse omfatter 32 case-kontrol studier af 38534 tilfælde og 39446 kontroller bidrog data for denne meta-analyse [7], [13] – [16], [32] – [37]. Blandt disse publikationer henholdsvis rapporteret af Kupfer SS et al. [15] og han J et al. [16] lige forudsat justerede additiv yderste periferi, blev derfor blot medtaget i den samlede analyse for additive model. Desuden var der kun en allel ELLER opnået i publikationen af ​​Middeldorp A et al. [32], dermed undersøgelsen blot deltaget i den samlede analyse for allel model. Desuden 3 studier medtaget nogle Lynch syndrom patienter [32], [33], [35]. Tabel 3 viser karakteristika for de inkluderede studier.

Samlet meta-analyse af rs3802842 i forbindelse med CRC.

Som vist i tabel 4, blev fundet tydelige tegn på heterogenitet i alt genetiske modeller (alle

P

for heterogenitet 0,10), derfor yderste periferi for alle genetiske modeller blev samlet under tilfældige effekter model. I forhold til A-allelen, C-allelen tillagt en samlet OR på 1,15 (95% CI = 1,11-1,19) i allel model. Genotypiske yderste periferi af AC versus AA og CC versus AA var 1,18 (95% CI = 1,12-1,24) og 1,31 (95% CI = 1,20-1,42), hhv. Ligeledes blev signifikante sammenhænge mellem denne polymorfi og CRC risiko findes i dominante, recessive og additive modeller (dominerende model: OR = 1,20, 95% CI = 1,15-1,26; recessiv model: OR = 1,20, 95% CI = 1,12-1,29; additive model: OR = 1,15, 95% CI = 1,11-1,19). Tilsætningsstoffet OR og tilsvarende 95% CI ikke ændre sig efter både rå og justerede yderste periferi blev kombineret (OR = 1,15, 95% CI = 1,11-1,19). De positive resultater forblev signifikant efter justeres ved flere test.

Stratificeret analyse.

Den stratificerede analyse blev først udført af etnicitet (tabel 4). På grund af mindre end 3 undersøgelser vedrørende Afrika, blev de specifikke data for rs3802842 kun stratificeret i to undergrupper: europæiske og asiatiske. Efter stratificering af etnicitet, blev signifikant mellem-studie heterogenitet reduceres effektivt i europæisk, mens heterogenitet i asiatiske stadig blev opdaget. I europæisk befolkning, polymorfi præsenteret markant øget risiko for CRC alle genetiske modeller. I asiatiske befolkning, alle genetiske modeller undtagen den recessive model udstillet signifikante sammenhænge med CRC risiko. Der blev dog ikke signifikant sammenhæng fundet for genotypen AC versus AA, CC versus AA, dominerende model og recessive model, når den Bonferroni korrektion blev udført. Dataene blev yderligere stratificeret efter undersøgelse type i GWAS og replikation studier (tabel 4). Heterogenitet for alle genetiske modeller blev ikke påvist i undergruppen af ​​GWAS, men der var betydelig heterogenitet i undergruppen af ​​replikation undersøgelser. Statistisk signifikante resultater for alle genetiske blev set enten i GWAS eller i replikation studier. Dataene blev desuden stratificeret i undergruppe af emner berørt eller ikke er berørt af Lynch-syndrom (tabel 4). Alt samlet yderste periferi undtagen allele ELLER kunne ikke vurderes i de berørte af Lynch-syndrom fag på grund af begrænset antal undersøgelser. Signifikant sammenhæng mellem varianten og CRC risiko blev observeret uden heterogenitet i allel model. Med hensyn til emner, der ikke er ramt af Lynch-syndrom, var der tegn på heterogenitet i samtlige genetiske modeller og betydelige sammenslutninger af CRC risiko med polymorfi blev fundet. Den stratificerede analyse af tumor websted kunne ikke udføres på grund af manglende data.

Følsomhedsanalyse.

Da signifikant mellem-heterogenitet for de overordnede metaanalyser blev observeret i alle genetiske modeller, vi udførte følsomhedsanalyser i et forsøg på at vurdere virkningerne af hver enkelt undersøgelse af poolede OR under tilfældige effekter model. Som vist i tabel S1, S2, S3, S4, S5, S6, alle resultaterne blev ikke væsentligt ændret, og trak ikke anden konklusion, hvilket antyder, at vores resultater var robust.

Kumulativ meta-analyse.

Kumulative metaanalyser blev også gennemført i alle genetiske modeller via sortiment af studier i kronologisk rækkefølge. Som vist i figur S2, plottene gjort det klart, at selv om undersøgelserne reduceret 95% CI for summariske skøn, de ikke ændre tilbøjeligheder mod signifikante sammenhænge.

Offentliggørelse bias.

resultaterne af Egger test viste, at der blev observeret nogen tegn på offentliggørelse skævhed i alle genetiske modeller (alle

P

0,05)..

Den bioinformatik analyse og PAR af rs3802842

Alle de tre bioinformatik værktøjer konformt forudsagde, at SNP kan ændre transskriptionsfaktorbindingssteder af

C11orf93

. For at vurdere procentdelen af ​​forekomsten af ​​en sygdom i befolkningen, der skyldes eksponering blev PAR beregnet. MAF af rs3802842 (C-allel) var 31,3%, og den poolede OR af den samlede meta-analyse i additiv model var 1,15, så PAR for C-allelen blev anslået til at være 4,5%.

Diskussion

Den foreliggende undersøgelse viste en associering mellem rs3802842 og øget risiko for CRC i en kinesisk population. Herefter fremkommer følgende metaanalyse baseret på 32 case-kontrol studier af 38534 tilfælde og 39446 kontroller foreslog også, at SNP markant var forbundet med CRC risiko, med et tilsætningsstof eller blive 1,15. Følgelig PAR som tager hensyn til både størrelsen af ​​den risiko og risiko allel frekvens i den almindelige befolkning var 4,5%. Kumulativ analyse kronologisk rækkefølge bekræftede endvidere de positive resultater, udstiller, at effekten af ​​denne variant gradvist signifikant med mere præcise skøn. Desuden analyser følsomhed stabilitet oplyses resultatet. Så vidt vi ved, er dette den første meta-analyse søger at klarlægge sammenhængen mellem rs3802842 og risikoen for CRC og resultaterne kraftigt understrege betydningen af ​​denne polymorfi i CRC modtagelighed.

rs3802842 er placeret på 11q23 og der er fire ORF’er (

LOC120376

,

FLJ45803

,

C11orf53

og

POU2AF1

) og en SNP (rs12296076) anerkendt som polymorf bindingssted mål for miRNA i høj koblingsuligevægt omkring rs3802842 inden for et område på 100 kb [7]. Endvidere rs3802842 nær generne kodende POU transkriptionsfaktorer [7]. Således kan det ses, at den region, hvor rs3802842 ligger utvivlsomt tilføjer vanskeligheder og kompleksitet til at skelne rollen af ​​denne polymorfi i CRC. Lidt er kendt om funktionen af ​​rs3802842, men vores bioinformatik analyser viste, at det var sandsynligt, at ændre transskriptionsfaktorbindingssteder af

C11orf93

og yderligere påvirket ekspressionen af ​​genet, mens funktionen af ​​

C11orf93

også stadig undvigende. Desuden, selv er blevet bekræftet vigtige rolle regionen 11q23 i patogenesen af ​​CRC [38], Pittman AM et al. udledes, at den potentielle genomiske sekvens forandring forårsaget af rs3802842 kan påvirke ekspressionen af ​​gener kortlægning uden 11q23.1 gennem

cis

– eller

trans

– regulerende [13]. Alternativt kan de fleste af de varianter identificeret af GWAS ikke være

per se

kausal men indebærer sandsynligheden for at være i sammenkædning med de “rigtige” kausale varianter [19], så det er muligt, at polymorfi er i koblingsuligevægt med “rigtige” kausal loci, der er hidtil karakteriseret. Men resultaterne af fin-kortlægning af kausale varianter er ansvarlige for GWAS signaler, som stort set er blevet forjættede på almindelig sygdom almindelige variant teori fortsat begrænset, kan en årsag til dette være, at en række sjældne varianter, som ikke er identificeret af GWAS konto for meget af den resterende arveligheden af ​​sygdomme, afspejler den vigtige rolle af sjældne varianter i risikoen for, at sygdommen forekommer [39]. Desuden forstå den biologiske funktion af risiko loci, med fokus på ikke-kodende varianter, er den største udfordring i den post-GWAS æra [40].

Efter den første GWAS med hensyn til rs3802842, flere replikation studier blev udført i rækkefølge med forskellige resultater. Vores case-kontrol undersøgelse fandt en signifikant sammenhæng mellem polymorfi og CRC risiko i alle genetiske modeller, som var i overensstemmelse med GWAS og nogle replikering undersøgelser [7], [13], [34]. Stratificerede analyser fra tumor eller differentiering viste lignende resultater, men ikke statistisk signifikant i recessiv model, som kan skyldes prøvens størrelse eller arv mønster. Trods positive fund blevet bekræftet i vores metaanalyse, indlysende mellem-studie heterogenitet ikke kan ignoreres; dermed stratificeret analyser blev udført for at grave ud kilden til heterogenitet. Når stratificeret efter etnicitet, blev heterogenitet stærkt reduceret i europæisk, men ikke i asiatiske, hvilket betyder, at der kan være forskellige manerer af action og forskellige allelfrekvenserne af rs3802842 mellem de to populationer. Desuden blev det bemærket, at Tenesa A et al. observeret markant forskellige allele virkninger af rs3802842 mellem japanske og europæere, og yderligere opdaget, at befolkningen forskel var stedspecifikke, det vil sige, viste den japanske befolkning varianten kun er forbundet med øget risiko for endetarmskræft, men ikke er forbundet med risiko for tyktarmskræft, der blev påvist i europæisk population [7]. Men om colon eller rektal kræftrisiko var relateret til polymorfi i vores case-kontrol undersøgelse, tyder på, at på trods af den samme etnicitet kinesisk og japansk begge tilhører, kan de to populationer er forskellige i årsagerne til CRC til en vis grad. Med hensyn til undersøgelse type, heterogenitet forsvandt i GWS undersøgelser, men stadig forblev i replikation undersøgelser, som blev ført af de forskellige genotypebestemmelsesmetoder. Efter stratificering af, om emner ramt af Lynch-syndrom, blev heterogenitet næsten fjernet i undergruppen af ​​patienter ramt af Lynch-syndrom, men ikke ændre i den anden undergruppe, naturligvis afspejler de forskellige attributter af forskningsemner. Tilsammen etnicitet, studie type og om emner, der er berørt af Lynch-syndrom var sandsynligvis kilderne til heterogenitet i denne meta-analyse.

På trods af den klare styrke i denne undersøgelse, gennemført en case-kontrol undersøgelse og en meta-analyse på samme tid til at underbygge sammenhængen mellem rs3802842 og CRC risiko, bør nogle begrænsninger anerkendes. For det første stikprøve størrelsen af ​​vores case-kontrol undersøgelse var relativt lille. For det andet, vi blot udførte bioinformatik analyser snarere end funktionelle eksperimenter, så uanset om denne variant er kausal fortsat usikker. Tredje, CRC er en kompleks sygdom relateret til miljømæssige og genetiske faktorer. Men i denne undersøgelse blev kun genetisk faktor tages i betragtning, som er begrænset til at udforske det gen-miljø interaktion.

Som konklusion, vores case-kontrol undersøgelse og følgende meta-analyse forudsat overbevisende dokumentation for den genetiske involvering af rs3802842 polymorfi i CRC modtagelighed. Men det er nødvendigt for at udføre fin-kortlægning af 11q23 region og funktionelle eksperimenter for at identificere kausale loci.

Støtte oplysninger

figur S1.

Blokdiagram over udvælgelsesproceduren undersøgelsen.

doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s001

(TIF)

Figur S2.

Forest plots af kumulativ meta-analyse af rs3802842 i forbindelse med kolorektal kræft ved offentliggjorte år under forskellige genetiske modeller. (A) C-versus A; (B) AC versus AA; (C) CC versus AA; (D) den dominerende model; (E) den recessive model; . (F) tilsætningsstoffet model

doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s002

(TIF)

tabel S1.

Følsomhedsanalyse af allel model.

doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s003

(DOCX)

tabel S2.

Følsomhedsanalyse af genotypiske model af AC versus AA.

doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s004

(DOCX)

tabel S3.

Følsomhedsanalyse af genotypiske model af CC versus AA.

doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s005

(DOCX)

Tabel S4.

Følsomhedsanalyse af dominerende model.

doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s006

(DOCX)

tabel S5.

Følsomhedsanalyse af recessive model.

doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s007

(DOCX)

tabel S6.

Følsomhedsanalyse af additive model.

doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s008

(DOCX)

Tjekliste S1.

Checkliste PRISMA 2009.

doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s009

(DOC)