PLoS ONE: Virkningen af ​​TG4010 Vaccine på sundhedsrelaterede livskvalitet i Advanced Non-småcellet Cancer: Resultater af en klinisk fase IIb Trial

Abstrakt

Baggrund

Denne undersøgelse beskriver virkningen af ​​TG4010 vaccine på Sundhedsrelateret livskvalitet (HRQOL) hos patienter med stadie IIIb og IV ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

Metoder

148 patienter med fremskreden NSCLC udtrykker MUC1 blev randomiseret til at modtage TG4010 plus kemoterapi eller kemoterapi alene. HRQOL blev vurderet med Functional Assessment of Cancer Therapy-Lunge (FACT-L) ved baseline og hver 6. uge indtil sygdomsprogression. Tid indtil definitiv forværring (TUDD) af de fire velvære dimensioner af FACT-L fysisk (PWB), funktionelle (FWB), emotionel (IUG) og sociale velfærd (SWB) og lungekræft Subscale (LCS) domæner blev analyseret for en 5-punkts minimal klinisk vigtig forskel.

Resultater

der er ikke fundet forskel på TUDD af HRQOL mellem behandlingsarme. Ingen prognostiske faktorer har vist sig at have en betydelig indvirkning på TUDD af PWB, SWB og LCS domæner. Det køn, status ydeevne og rygevaner syntes at være forbundet med en kortere TUDD af IUG domæne. De rygere og tidligere rygere syntes at præsentere en kortere TUDD af FWB domæne.

Konklusion

Denne undersøgelse tyder på, at tilsætning terapeutisk vaccination med TG4010 til standard kemoterapi i patienter med fremskreden NSCLC er forbundet med en lignende udvikling i HRQOL sammenlignet med kemoterapi alene

Henvisning:. Rotonda C, Anota A, Mercier M, Bastien B, Lacoste G, Limacher JM, et al. (2015) Effekten af ​​TG4010 Vaccine på sundhedsrelaterede livskvalitet i Advanced Non-småcellet Cancer: Resultater af et fase IIB klinisk forsøg. PLoS ONE 10 (7): e0132568. doi: 10,1371 /journal.pone.0132568

Redaktør: Rafael Rosell, catalansk Institute of Oncology, SPANIEN

Modtaget: Januar 6, 2015; Accepteret: 15 Juni 2015; Udgivet: Juli 24, 2015

Copyright: © 2015 Rotonda et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af Transgene SAS og ADNA, en fransk statsfinansieret program for personlig medicin. GL, BB og JML er fuldtidsansatte i Transgene SA. Transgene SA ydet støtte i form af lønninger til forfatterne GL, BB og JML, og som sponsor af undersøgelsen var involveret i undersøgelsen design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller gennemgang af manuskriptet. De specifikke roller disse forfattere er formuleret i »forfatter bidrag« sektion

Konkurrerende interesser:. Denne undersøgelse blev støttet af Transgene SAS. Dette arbejde er et bidrag til ADNA (Advanced Diagnostics for New terapeutiske fremgangsmåder), et program dedikeret til personlig medicin, koordineret af Institut Mérieux og støttet af den franske offentlige agentur Bpifrance. GL, BB og JML er fuldtidsansatte i Transgene SA. Der er ingen patenter relateret til livskvalitet data præsenteret i publikationen, dog. TG4010 er et produkt i udvikling, ikke markedsføres indtil videre, og beskyttet af en familie af patenter. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

Lungekræft er den mest almindelige kræftform i verden og den førende årsag til kræft død [1 ].

ca. 85% til 90% af lungekræft er ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) og af disse er omkring 75% har lokalt fremskreden eller dissemineret sygdom på tidspunktet for diagnosen. Standarden behandling for fremskreden NSCLC er kemoterapi [2,3]. Traditionelle kemoterapi har vist reel, men begrænset aktivitet i denne indstilling, derfor nye strategier bliver undersøgt for lungekræft behandling, herunder målrettede aktive immunterapi [4,5]. Nyere forskning tyder på, at brugen af ​​terapeutiske cancer vacciner kan forbedre den samlede overlevelse (OS), med reduceret toksicitet sammenlignet med konventionel kemoterapi [6]. Det enstemmigt accepteret, at målet for terapi for avancerede NSCLC patienter er forlængelse af OS uden negativ indvirkning på sundhed livskvalitet (HRQOL) og ideelt med en forbedring på det [7]. Selv når der ikke er nogen tilsyneladende fordel i OS til en ny behandling, en positiv effekt på HRQOL kan ses som en reel forbedring [8]. Litteraturen viser også betydningen af ​​HRQOL som en vigtig prognostisk faktor OS i forskellige cancer sites og især i lungekræft [9-11]. Derfor er kliniske forsøg herunder OS i endepunkterne nu indarbejde symptomscorer og HRQOL resultater i deres design. De potentielle fordele ved palliativ kemoterapi på HRQOL er blevet undersøgt og påvist for flere agenter i lungekræft forsøg [12].

Et fase IIb multicentrisk kontrolleret forsøg blev udviklet for at vurdere TG4010 -en aktiv målrettet immunterapi baseret på en viral MVA vektor som koder for MUC1 tumor-associerede antigen og interleukin 2-i kombination med første-line kemoterapi hos patienter med fremskreden NSCLC. Det primære formål med undersøgelsen var at vise, at tilføjelsen af ​​TG4010 kemoterapi forbedret progressionsfri overlevelse (PFS) på 6 måneder. Både OS og HRQOL blev vurderet som sekundære mål. Studiet nåede sit primære effektmål om hele undersøgelsen befolkningen og i en eksplorativ analyse sat i beviser en betydelig fordel på flere parametre, herunder OS i en stor undergruppe af 101 patienter defineret ved forbehandlingen normale niveauer af CD16 + CD56 + CD69 +, en fænotype af aktiveret Natural Killer (ANK) celler også kaldet TrPAL (Triple Positiv aktiverede lymfocytter) [13]. Vi rapporterer her resultaterne af HRQOL analyser knyttet til denne kliniske undersøgelse. Så vidt vi ved er det første gang, at virkningen af ​​immunterapi på HRQOL er blevet undersøgt i forbindelse med en kombination med standard kemoterapi for NSCLC patienter. Hovedformålet var at beskrive fremadrettet HRQOL hjælp af Functional Assessment of Cancer Therapy-Lunge (FACT-L) spørgeskema ved behandling arm. Tid indtil definitiv forværring (TUDD) af FACT-L-domæner blev defineret som en modalitet af langsgående HRQOL analyse [14].

Materialer og metoder

befolkning og behandlinger Undersøgelse

vurderingen af ​​HRQOL var et sekundært endepunkt en multicentrisk åbent randomiseret fase IIb studie udført for at teste hypotesen, at tilsætning af TG4010 til første linje kemoterapi ville forbedre resultatet i patienter med fremskreden NSCLC (NCT00415818). De vigtigste patienter støtteberettigelse «kriterier var patienter i alderen 18 år eller ældre med en bekræftet stadie IIIb eller IV NSCLC, kemoterapi naiv for denne fase af sygdommen, der udtrykker MUC1, med mindst en læsion målbar ved CT-scanning i henhold til World Health Organization, en performance status (PS) på 0 eller 1, og en forventet levetid på mindst 4 måneder. Patienter blev udelukket, hvis de havde modtaget tidligere systemisk behandling for fremskreden NSCLC, eller hvis de havde samtidig hjernemetastaser (medmindre held behandlet) eller tidligere anden malignitet inden for de seneste 5 år, bortset fra basal-celle karcinom i huden eller intraepithelial carcinoma i livmoderhalsen. Undersøgelsen opnåede godkendelse fra de nationale sundhedsmyndigheder og etiske komiteer i relevante lande og blev udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen, Den Internationale Konference af Harmonisering Gode Kliniske retningslinjer Practice, og lokale lovkrav. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra hver patient. Denne undersøgelse begyndte næsten 10 år siden, og på dette tidspunkt var det endnu ikke så almindeligt at registrere vores studier, i hvert fald fra begyndelsen. Forfatterne bekræfte, at alle igangværende og relaterede forsøg for dette stof /indgreb er registreret.

Protokollen for dette forsøg og støtte CONSORT tjekliste er tilgængelige som underbyggende oplysninger (se S1 Tjekliste og S1 Protocol). Liste over etiske komitéer er også tilgængelig i underbyggende oplysninger (se S1 Authorization)

Patienter blev tildelt af en 1:. 1 randomisering (minimering procedure stratificeret ved center (27 centre i Frankrig, Polen, Ungarn og Tyskland), PS (0 vs. 1) og sygdomsstadie (IIIb vs. IV)) i en af ​​de to følgende behandlingsregimer: i armen 1, patienter fået kemoterapi (gemcitabin + cisplatin op til 6 cyklusser) kombineret med TG4010 subkutant i en dosis på 10

8 pFU en gang om ugen i 6 uger derefter en gang hver 3. uge op til progression (kombinationsbehandling arm), i armen 2 fik patienterne den samme kemoterapi alene (kontrol arm).

Sample size beregning

Det primære effektmål med denne undersøgelse var 6 måneders PFS i kombinationsbehandling arm. Undersøgelsen er designet som en et-trins, fase IIB forsøg ifølge Fleming [15] med en inaktivitet cut-off valgt som 30% og aktivitet cut-off som 50%. Derfor hypoteser af interesse var 30% eller mindre patienter, som var progressionsfri på 6 måneder (nulhypotesen) versus 50% eller flere patienter, der var progressionsfri efter 6 måneder. Type I fejlprocent og type II fejlprocent begge var sat til 5%, hvilket fører til en samlet prøvestørrelse 140 patienter. For at afvise nulhypotesen (6 måneders PFS ≤30% med kombinationsbehandling), mindst 40% af patienterne i TG4010-gruppen skulle være progressionsfri efter 6 måneder.

Sundhed relaterede Vurdering af livskvalitet

HRQOL blev evalueret ved brug af FACT-L spørgeskema ved inklusion, hver 6. uge indtil udgangen af ​​studiet (sygdomsprogression) og i slutningen af ​​studiebesøg. Spørgeskemaet skulle opfyldes af patienten på sygehuset (under behandlingen eller behandlingens afslutning besøg). FACT-L er sammensat af, generalsekretær med det specifikke modul af lungekræft. Den indeholder 36 punkter, således at måle 4 velvære dimensioner: fysisk velvære (PWB), social velfærd (SWB), følelsesmæssige trivsel (IUG) og funktionel velvære (FWB) og lungekræft Subscale (LCS) [16]. Tre globale scores beregnes: Den FACT-G global score, jo FACT-L global score og Trial Outcome Index (TOI), som er summen af ​​PWB, FWB og LCS scoringer. Scores blev lineært justeret til at variere scorer fra 0 til 100. En høj score svarede til et højt HRQOL niveau. De HRQOL målrettede dimensioner var de fire velvære domæner (PWB, SWB, IUG og FWB) og LCS.

Statistisk analyse

Patientens socio-demografiske og kliniske karakteristika ved baseline var beskrevet. Procentdelen af ​​tilgængelige spørgeskemaer blev rapporteret ved hver vurdering. Patienter med HRQOL spørgeskema helt afsluttet ved baseline og dem med mindst et manglende element ved baseline blev sammenlignet i henhold til baseline-karakteristika og behandling arm for at detektere ikke-tilfældige manglende data profiler. Scores blev beregnet ved hjælp af den simple imputering metode, den gennemsnitlige følge FACT-L scoring retningslinjer [16]. Scores blev beskrevet af behandlingsgrupperne ved hver måling tid ved hjælp af middelværdi og standardafvigelse (SD). Mean forskel og 99% konfidensinterval (99% CI) blev beregnet ved baseline. Hvis resultatet data normalt blev uddelt, blev Student t-test anvendt. Men hvis resultatet data ikke var normalt fordelt, blev Mann Whitney test, der anvendes i stedet.

TUDD i en HRQOL score er defineret som intervallet mellem randomisering og datoen for begivenheden, dvs. den dato, hvor den første væsentlig forringelse af HRQOL niveauet af patienten blev observeret i forhold til baseline HRQOL score, uden yderligere væsentlig forbedring i forhold til baseline HRQOL score [14]. Alive patienter blev censureret på tidspunktet for den sidste opfølgning, hvis der ikke definitiv forværring blev observeret før. Kun patienter med baseline HRQOL score og mindst én opfølgende score eller død blev bibeholdt (modificeret hensigt at behandle analyse). Hver dimension blev analyseret. TUDD kurver blev beregnet under anvendelse af Kaplan-Meier estimation og blev beskrevet under brug medianer og 99% CI. Da kun sonderende formål blev TUDD kurver sammenlignet ved hjælp af log-rank test. De univariate Cox modeller blev anvendt til beregning af hazard ratio (HR) med en 99% CI. En undergruppe analyse blev også udført i henhold til niveauet af ANK celler baseret på tidligere observerede effekt af ANK celler på OS. Variable undersøgte var køn (kvinder vs mænd), alder (kontinuerlig variabel), rygevaner (ophørt vs. nej vs. ja), PS (1 eller flere vs. 0), center (dikotomiseret ifølge medianen af ​​fordelingen af patienter inkluderet ved centrum: ≤3 vs. 3) og tid til toksicitet af grad 3-4 (tidsafhængig variabel). Variabler, der univariate

P

-værdi ≤ 0,20 var berettiget til den multivariate Cox analyser. Behandling arm og niveau ANK celler undergruppe (høj vs. normal) blev tvunget i multivariat Cox-analyser. Deres interaktion blev også indført, og sonderende undergruppe analyser blev udført i henhold til forbehandling niveau af ANK celler baseret på tidligere observerede effekt af ANK celler på OS [13]. Endelig blev de samme variabler indført i hvert multivariat model på alle HRQOL dimensioner.

Data blev analyseret ved hjælp af software SAS (Version 9.2, SAS Institute Inc., Cary, NC) og R [17]. Alle tests var to-sidet og type I fejl var sat til 0,01 på grund af flere sammenligninger (Bonferroni justering, 5 målrettede dimensioner HRQOL).

Resultater

Study befolkning

Et hundrede og fyrre otte patienter med fremskredne stadier af NSCLC blev randomiseret: 74 i arm 1 og 74 arm 2. Oplysninger om patientens udvælgelseskriterier og resultaterne af det primære endpoint (dvs. “progressionsfri overlevelse” på 6 måneder) er blevet rapporteret andetsteds [13]. Den gennemsnitlige alder var 60,5 år (SD = 8,1). Fifty-fire patienter (73,0%) var mænd, 53 patienter (76,8%) havde normalt niveau af ANK celler, 68 patienter (91,9%) havde en trin III kræft, 27 patienter (36,5%) var rygere og 35 patienter (47,3% ) var tidligere rygere (tabel 1). Individuel-niveau data er tilgængelige som underbyggende oplysninger (se S1 data)

Manglende data

Ved baseline 129 patienter (87,2%) afsluttet FACT-L spørgeskema:. 66 ( 89,2%) i armen en og 63 (83,8%) i armen 2. fig 1 beskrev antallet og procentdelen af ​​spørgeskemaer udfyldt på hver måling tid i henhold til forventet afslutning (patienter stadig i studiet på tidspunktet for spørgeskemaet færdiggørelse).

Patienter stadig i studietiden i spørgeskemaet færdiggørelse.

Blandt de udfyldte og udnyttelige spørgeskemaer (dvs. spørgeskemaer med manglende mindre end halvdelen af ​​de emner), mindre end 2% af elementer var mangler i alle dimensioner ved hver måling gang, bortset fra SWB score for hvilke der manglede omkring 10% af punkterne. Ikke desto mindre blev mønstret for manglende data fundet at være tilfældig. Patienter med mindst et manglende element ved baseline og dem med hele spørgeskema opfyldt var ens for alle baseline sociodemografiske kendetegn.

Beskrivelse af FACT-L scoringer

Patienter, der får standardbehandling præsenteret en bedre HRQOL ved baseline end patienter, der fik vaccinen (tabel 2). Disse forskelle var klinisk signifikant med en MCID ≥ 5-punkt [18] for PWB (-6,86 [99% CI -15,97, 2,25]), EWB (-6,03 [99% CI -15,73, 3,66]) og for TOI (- 5,55 [99% CI -13,33, 2,23]), FACT-G (99% CI -5,94 [-12,78, 0,91]) og FACT-L (99% CI -5,46 [-12,02, 1,09]) globale scores men ikke statistisk signifikante.

Longitudinal analyse af sundhedsrelaterede livskvalitet

TUDD af fysisk velvære score med en 5-punkts MCID eller død.

116 patienter bevares (58 patienter pr arm) med mindst baseline PWB score og en opfølgende PWB score og /eller som døde under forsøget.

i arm 1 og arm 2 henholdsvis oplevede 46 og 41 patienter en definitiv forværring af PWB score på 5 point mindste eller død (fig 2, panel a), blandt de 116 patienter bevares (58 patienter pr arm). Medianen TUDD var 65 dage (99% CI 50-107) i armen 1 og 86 dage (99% CI 60-201) i armen 2 (log-rank

P =

0,295). Den univariate Cox HR arm 1 vs. arm 2 var 1,25 (99% CI 0,72-2,19)

Arm 1:. Kombinationsbehandling arm; Arm 2:. Styrearm

TUDD for Social-velvære score på 5-point eller død

116 patienter bevares (58 patienter i hver arm) med mindst. baseline SWB score og en opfølgende SWB score og /eller som døde under forsøget.

i arm 1 og arm 2 henholdsvis 30 og 32 patienter oplevede en endelig forringelse af SWB score på 5 point i det mindste eller død (figur 2, panel B) blandt de 116 patienter inkluderet (58 patienter pr arm). Medianen TUDD var 133 dage (99% CI 84-NA) i armen 1 og 99 dage (99% CI 82-NA) i armen 2 (log-rank

P =

0,569). Den univariate Cox HR var 0,86 (99% CI 0,45-1,67).

TUDD af følelsesmæssige trivsel score med en 5-punkts MCID eller død.

117 patienter bevares (58 i arm 1 og 59 i arm 2) med mindst baseline IUG score og en opfølgende IUG score og /eller som døde under forsøget.

i arm 1 og arm 2 henholdsvis oplevede 41 og 34 patienter en endelig forringelse af IUG score på 5 point i det mindste eller død (figur 2, panel C), blandt de 117 patienter inkluderet (58 i arm en og 59 i arm 2). Medianen TUDD var 97 dage (99% CI 85-169) i armen 1 og 99 dage (99% CI 84-NA) i armen 2 (log-rank

P =

0,335). Den univariate Cox HR var 1,25 (99% CI 0,69-2,28).

TUDD af Functional trivsel score med en 5-punkts MCID eller død.

116 patienter bevares (58 patienter i hver arm) med mindst baseline FWB score og en opfølgende FWB score og /eller som døde under forsøget.

i arm 1 og arm 2 henholdsvis 38 og 37 patienter oplevede en endelig forringelse af FWB score på 5 point i det mindste eller død (figur 2, panel D), blandt de 116 patienter inkluderet (58 patienter pr arm). Medianen TUDD var 92 dage (99% CI 62-NA) i armen 1 og 99 dage (99% CI 76-NA) i armen 2 (log-rank

P =

0,828). Den univariate Cox HR var 1,05 (99% CI 0,58-1,91).

TUDD af lungekræft Subscale score med en 5-punkts MCID eller død.

118 patienter bevares (59 patienter pr arm) med mindst de grundlæggende LCS score og en opfølgende LCS score og /eller som døde under forsøget.

i arm 1 og arm 2 henholdsvis 32 og 28 patienter oplevede en endelig forringelse af LCS score af 5 point i det mindste eller død (figur 2, panel E), blandt de 118 patienter inkluderet (59 patienter pr arm). Medianen TUDD var 97 dage (99% CI 61-NA) for armen 1 og 147 dage (99% CI 125-NA) for armen 2 (log-rank

P =

0,444). Den univariate Cox HR var 1,22 (99% CI 0,63-2,38).

Multivariate Cox-analyser.

Tabel 3 viser univariate og multivariate Cox analyser af TUDD.

Signifikansniveau sat til 0,01 i henhold til Bonferroni justering.

Cox multivariate analyser viste, at der ikke variable haft en betydelig indvirkning på TUDD af PWB, SWB og LCS-domæner. Men køn (mand) (P = 0,009) var forbundet med en kortere TUDD af IUG domæne. De rygere og tidligere rygere tendens til at præsentere en kortere TUDD af FWB domæne, men ikke statistisk signifikant. Samspillet test mellem behandling arm og niveauerne af ANK celler var ikke signifikant (P = 0,704, 0994, 0,704, 0,189 og 0,506 for henholdsvis PWB, SWB, IUG, FWB og LCS-domæner)

TUDD kurver skøn. i henhold til niveauet af ANK celler afspejlede ikke en signifikant virkning af niveauet for ANK celler på TUDD (S1 og S2 fig). Patienter med en høj grad af forbehandling ANK celler syntes at have en kortere TUDD end dem med normale niveau for ANK celler til PWB (HR arm 1 vs. arm 2: 1,39 (0,50-4,30) for højt Ank celler vs. 1,29 (0,65-2,57) for normal niveau af ANK celler), EWB (1,58 (0,52-4,77) vs. 1,15 (0,53-2,47)), FWB (2,23 (0,65-7,65) vs. 0,83 (0,39-1,79) ) og LCS domæner (1,82 (0.54-6.17) vs. 1,11 (0.47-2.61)), men alle disse tendenser var ikke statistisk signifikante (tabel 4).

diskussion

rollen af ​​terapeutiske vacciner i avancerede kræftpatienter ville være med kemoterapi for at øge tiden til progression og øge overlevelsen samtidig bevare HRQOL. Resultaterne tidligere rapporterede præsenterede effekt- og sikkerhedsdata for terapeutisk vaccine TG4010 kombineret med kemoterapi som et første linje behandling til patienter fremskreden NSCLC. PFS efter 6 måneder for vaccinerede patienter viste sig at være 43% og for de patienter på standard kemoterapi var 35% [13]. En væsentlig fordel ved overlevelse blev observeret i undergruppen af ​​patienter med normal niveau af forbehandling Ank celler, selv om dette fund var baseret på en ikke-planlagt eksplorativ analyse. Ifølge to meta-analyser, har en gevinst i HRQOL blevet observeret i 50% af forsøgene selv om ingen fordel på sigt af OS blev vist [19,20]. I vores undersøgelse, manglende HRQOL data var lave bortset SWB domæne. Vedrørende dette domæne, kunne nogle patienter have valgt at ikke svare især spørgsmål om seksuelle aktiviteter. Vores resultater viste ingen statistisk forskel på TUDD af HRQOL score mellem de to evaluerede terapeutiske strategier, der støtter god tolerance af TG4010 når tilføjet til kemoterapi i denne patientpopulation. Kun gender “mænd” var signifikant associeret med en kortere TUDD for IUG domæne.

Kun få studier evalueret HRQOL i NSCLC patienter behandlet med terapeutisk vaccination og de fandt fordele for patienten HRQOL med yderligere vaccination [21,22]. Butt et al. viste, at HRQOL blev opretholdt længere hos patienter, der fik L-BLP25 vaccine og bedste understøttende behandling (BSC) sammenlignet med patienter, som fik BSC alene. HRQOL resultater opnået i randomiserede forsøg med enten L-BLP25 eller TG4010 tyder på, at terapeutisk vaccine har nogen negativ indvirkning på HRQOL. Yderligere arbejde ville være nødvendigt at bekræfte disse resultater og inkorporering af HRQOL i pivotale fase III-forsøg med terapeutiske vacciner er afgørende. Det gælder både for forsøg tester en vaccine i tillæg til BSC eller kombineret med standard for pleje.

I den oprindelige retssag, syntes forbehandling ANK celler til at være en biomarkør til at målrette patienterne egnede til en behandling med TG4010 [ ,,,0],13]. Faktisk blev en forbedret klinisk resultat for patienter med et normalt niveau af ANK celler vist med en 6-måneders stigning i median OS (17,1 måneder i vaccinen versus 11,3 måneder i kontrolgruppen) [13]. HRQOL analyser afveg ikke påfaldende i henhold til niveauet af forbehandling Ank celler. Men når de behandles med TG4010 med et normalt niveau af ANK celler tendens til at præsentere en længere TUDD end patienter med et højt niveau af Ank celler. Ikke desto mindre, vi ikke kunne påvise en statistisk signifikant interaktion mellem behandling arme og niveau af ANK celler, sandsynligvis på grund af manglende statistisk styrke. Desuden var der flere patienter uden opfølgende foranstaltning i undergruppen af ​​høje ANK celler: der er mistanke om, at disse patienter havde en lavere generelle sundhedstilstand end dem med normale niveau for ANK celler og var ude af stand til at fuldføre HRQOL spørgeskemaer. I undergruppe sonderende analyser, blev der observeret en skadelig virkning på FWB score hos patienter med højt niveau af ANK celler, men ikke statistisk signifikant. Et fase IIb-III studiet under hensyntagen til forbehandling niveau af ANK celler er blevet indledt for at prospektivt validere disse kliniske resultater og yderligere at analysere udviklingen i HRQOL under kemo-immunterapi med en acceptabel statistisk styrke (NCT01383148).

som konklusion, denne undersøgelse viste ikke signifikante forskelle i HRQOL i løbet af behandlingen mellem patienter, der har modtaget eller ikke TG4010 i kombination med kemoterapi, og dette på trods af, at gruppen af ​​patienter, der fik vaccinen præsenteret en lavere HRQOL på baseline. Dette understøtter ideen om, at TG4010 kan kombineres til første kemoterapi uden forringelse af patienternes HRQOL. Forståelse de relative effekter af ny behandling på HRQOL er vigtig for effektiv beslutningstagning i denne indstilling [12]. Fremtidig forskning bør omfatte HRQOL som resultat behandling til terapeutiske kræftvacciner så godt, især når behandlingen er palliativ.

Støtte Information

S1 Authorization. Liste over etiske udvalg

doi:. 10,1371 /journal.pone.0132568.s001

(DOCX)

S1 Tjekliste. . CONSORT tjekliste

doi: 10,1371 /journal.pone.0132568.s002

(DOC)

S1 data. Individuel-niveau data

doi:. 10,1371 /journal.pone.0132568.s003

(ZIP)

S1 Fig.

Tid til en fem-punkts definitiv forværring i sundhed-relaterede livskvalitet score eller død for patienter med et normalt niveau af aktiverede Natural Killer (ANK) celler: (A) fysisk velvære dimension (PWB); (B) social trivsel dimension (SWB); (C) følelsesmæssige trivsel dimension (IUG); (D) Funktionel Well-Being dimension (FWB); (E) Lung Cancer Subscale (LCS). Arm 1: kombinationsbehandling arm Arm 2: styrearm

doi:. 10,1371 /journal.pone.0132568.s004

(TIF)

S2 Fig.

Tid til en fem-punkts definitiv forværring i sundhed-relaterede livskvalitet score eller død for patienter med et højt niveau af aktiverede Natural Killer (ANK) celler: (A) fysisk velvære dimension (PWB); (B) social trivsel dimension (SWB); (C) følelsesmæssige trivsel dimension (IUG); (D) Funktionel Well-Being dimension (FWB); (E) Lung Cancer Subscale (LCS). Arm 1: kombinationsbehandling arm Arm 2: styrearm

doi:. 10,1371 /journal.pone.0132568.s005

(TIF)

S1-protokollen. Protokol af undersøgelsen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0132568.s006

(PDF)