PLoS ONE: diabetes mellitus og risiko for blærekræft: En meta-analyse af Kohorte Studies

Abstrakt

Målsætning

Diabetes er forbundet med øget risiko for kræft på flere steder, men dens forening med risiko for blærekræft er stadig kontroversiel. Vi undersøgte denne forening ved at gennemføre en systematisk gennemgang og meta-analyse af kohortestudier.

Metoder

Der blev identificeret ved at søge PubMed, EMBASE, Scopus, Web of Science, Cochrane registrere, og kinesisk Nationalt Videnscenter Infrastruktur (CNKI) databaser gennem 29. april 2012. Resumé relative risici (SRRs) med deres tilsvarende 95% konfidensintervaller (CIS) blev beregnet ved hjælp af en tilfældig-effekter model.

Resultater

i alt femten kohortestudier blev inkluderet i denne meta-analyse. Analyse af alle undersøgelser viste, at diabetes var forbundet med en borderline statistisk signifikant øget risiko for blærekræft (RR 1,11, 95% CI 1,00-1,23; p 0,001 for heterogenitet, jeg

2 = 84%). Når begrænse analysen til undersøgelser, der havde justeret for rygning (n = 6) eller mere end tre konfoundere (n = 7), RRS var 1,32 (95% CI 1,18-1,49) og 1,20 (95% CI 1,02-1,42) , henholdsvis. Der var ingen signifikant publikationsbias (p = 0,62 for Egger regression asymmetri test).

Konklusioner

Vores resultater understøtter, at diabetes var forbundet med en øget risiko for blærekræft. Flere fremtidige studier er berettiget til at få en bedre forståelse af foreningen og til at fremlægge overbevisende dokumentation for klinisk praksis i forebyggelse blærekræft

Henvisning:. Xu X, Wu J, Mao Y, Zhu Y, Hu Z, Xu X, et al. (2013) diabetes mellitus og risiko for blærekræft: En meta-analyse af kohortestudier. PLoS ONE 8 (3): e58079. doi: 10,1371 /journal.pone.0058079

Redaktør: C. Mary Skolegang, CUNY, USA

Modtaget: August 8, 2012; Accepteret: 31 januar 2013; Udgivet: 5 mar 2013

Copyright: © 2013 Xu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af tilskud fra National Key Clinical specielle Construction Project Kina, Key medicinske discipliner Zhejiang-provinsen, Kombination af traditionelle kinesiske og vestlige medicin centrale discipliner i Zhejiang-provinsen (2012-XK-A23), sundhedssektor videnskabelig forskning særligt projekt (201002010) , National Natural Science Foundation of China (Grant nr 30.900.552) og Zhejiang Provincial Natural Science Foundation of China (Z2090356). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Urinary blærekræft rangerer niende i verden kræfttilfælde. Det er den syvende mest almindelige malignitet hos mænd og syttende hos kvinder [1]. Det anslås, 386,300 nye tilfælde og 150,200 dødsfald som følge blærekræft fandt sted i 2008 på verdensplan. De højeste incidensrater findes i landene i Europa, Nordamerika og Nordafrika [2]. Stigende tyder en betydelig indflydelse af genetisk disposition på blære forekomst [3]; rolle genetiske faktorer i ætiologien af ​​blærekræft skønnes at være ca. 31% [4]. Cigaretrygning, erhvervsmæssig eksponering for arylaminer, og schistosomal infektion er de mest etablerede eksterne risikofaktorer for blærekræft [5]. Men andre uafhængige risikofaktorer ikke klart kendt og deres roller i blærekræft sværhedsgrad, progression og resultater har brug for yderligere udforskning.

I løbet af de seneste årtier, forekomsten af ​​diabetes mellitus er steget betydeligt, og er stærkt mistænkt for at være forbundet med en øget risiko for visse kræftformer. Betydelige epidemiologiske undersøgelser og systematiske anmeldelser har vist positive associationer mellem diabetes mellitus og risikoen for kræft galdevejene [6], levercancer [7], nyrekræft [8], bugspytkirtel kræft [9], og tyktarm og endetarmskræft [10] . Ligeledes relationer mellem diabetes og blærecancer forekomst er også blevet vurderet, hvilket gav kontroversielle resultater. De fleste undersøgelser har rapporteret positive, men ikke er væsentlige foreninger, som kunne forklares med den utilstrækkelige statistiske styrke af de enkelte studier.

En meta-analyse af sammenhængen mellem diabetes og blærekræft risiko offentliggjort i 2006 konkluderede, at diabetes var signifikant forbundet med en højere risiko (24%) af blærecancer [11]. Men nogle begrænsninger af denne meta-analyse har at blive nævnt, herunder en blanding af case-kontrol- og kohortestudier, en blanding af blærekræft forekomst og dødelighed, manglende differentiering mellem type 1 og type 2 diabetes, og et mindre antal blære kræft tilfældet i de fleste inkluderede studier. Siden da, er der også mange af høj kvalitet kohorteundersøgelser på denne forening er blevet offentliggjort [12] – [21]., Men kontroverser stadig hersker

I betragtning af den manglende sammenhæng i den eksisterende litteratur og den utilstrækkelige statistiske styrke af primære studier, vi foretaget en meta-analyse af alle støtteberettigede kohortestudier at udlede en mere præcis vurdering af forholdet mellem diabetes og risiko for blærekræft. Desuden har vi også undersøgt, om sammenhængen mellem dem varierer ifølge forskellige studier karakteristika.

Materialer og metoder

Offentliggørelse Søg

Vi udførte en søgning i PubMed, EMBASE, Scopus, Web of Science, Cochrane registrere, og kinesisk Videnscenter Infrastruktur (CNKI) databaser, der dækker alle de papirer offentliggjort fra deres start til april 2012. søgestrategi omfattede vilkår for udfald (blære neoplasma eller blærecancer eller blære tumor) og eksponering (diabetes eller diabetes mellitus). Vi evaluerede potentielt relevante publikationer ved at undersøge deres titler og abstracts og alle de undersøgelser, der matcher de støtteberettigede kriterier blev hentet. Vi kontrollerede også referencer fra hentede artikler og anmeldelser til at identificere yderligere relevant undersøgelse

Inklusionskriterier

Undersøgelser inkluderet i denne meta-analyse skulle opfylde alle følgende kriterier:. (A) de havde en kohorte design eller indlejret case-control design; (B) en af ​​eksponeringen af ​​interesse var diabetes mellitus; (C) en af ​​resultatet af interesse var forekomsten af ​​blærekræft; og (d) undersøgelser, sats forholdet, Hazard ratio eller standardiseret incidens ratio (SIR) med deres 95% SNG, eller data til at beregne dem. Undersøgelser af satser dødelighed fra blærekræft var ikke medtaget, da det kunne forveksles med overlevelse faktorer. Vi også ikke overveje undersøgelser, hvor eksponeringen af ​​interesse var hovedsagelig eller udelukkende type 1 diabetes, som blev defineret som tidlig debut (alder 30 år) af diabetes. Hvis flere publikationer fra samme studiepopulation var til rådighed, den seneste og detaljeret undersøgelse var berettiget til optagelse i metaanalysen.

Data Extraction

Data blev udtrukket uafhængigt af to forfattere ved hjælp af en foruddefinerede dataindsamling form, med uenigheder blive løst ved konsensus. For hver undersøgelse blev følgende karakteristika indsamlet: første forfatterens navn, udgivelsesår, det land, hvor undersøgelsen blev gennemført, deltager egenskaber (alder og køn), årgang undersøgelse, interval for opfølgning, stikprøvestørrelse ( sager og kohorte størrelse), metoder til konstatering af diabetes og blærekræft, skøn effekter med deres 95% SNG, og kovariater korrigeret for i analysen. Fra hver undersøgelse, vi udvundet RR estimat, der blev korrigeret for det største antal potentielle konfoundere

Statistiske Metoder

Undersøgelser, der er rapporteret forskellige foranstaltninger af RR blev inkluderet i denne metaanalyse:. Sats ratio, hazard ratio og SIR. I praksis er disse tre Mål effekt udbytte lignende estimater af RR, fordi den absolutte risiko for blærekræft er lav.

Resume RR skøn med deres tilsvarende 95% CIs blev beregnet med DerSimonian og Laird [22] tilfældige effekter modeller, som mener både inden-studie og mellem-studie variation. Undergruppe analyser blev udført ved (a) geografisk region, (b) rygerstatus (c) antallet af kovariable korrigeret for, (d) fremgangsmåder til konstatering af diabetes. Kun studier baseret på rate ratio eller hazard ratio blev inkluderet for undergruppe analyse

Homogenitet af reserve- krav tværs undersøgelser blev testet af Q statistik (signifikansniveau på P 0,10). Og jeg

2 score. Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved hjælp af Begg test (rang korrelation metode) [23] og Egger test (lineær regression metode) [24]. P 0,05 blev anset for at være repræsentative for en betydelig statistisk publikationsbias. Alle de statistiske analyser blev udført med STATA 11,0 (StataCorp, College Station, TX), ved hjælp af tosidede P-værdier.

Resultater

Litteratur Søg

Figur 1 skitserer vores udvalg studie proces. Kort fortalt efter fjernelse overlapninger, søgestrategien genererede 468 artikler. Af disse blev størstedelen udelukket efter den første screening baseret på abstracts eller titler, primært fordi de var anmeldelser, case-control studier, tværsnitsundersøgelser, eller ikke er relevante for vores analyse.

Efter fuldtekst-gennemgang af 21 papirer blev 6 studier udelukket af de grunde, som følger: overlappende publikationer fra samme undersøgelse befolkningen [25], [26]; resultatet var kræft dødelighed [27], [28]; eksponeringen blev udelukkende type 1 diabetes [29], [30]. Således blev i alt 15 kohortestudier, der mødte inklusionskriterierne, inkluderet i denne meta-analyse.

Undersøgelse Karakteristik

De er vist i tabel 1 karakteristika for de 15 kohortestudier og 2. af disse 10 studier brugte rate ratio eller hazard ratio som målingen af ​​RR [12] – [15], [17], [18], [20], [21], [31], [32] ( tabel 1), og 5 kohortestudier bruges standardiseret incidens forhold som måling af RR [16], [19], [33] – [35] (tabel 2). Undersøgelserne blev gennemført i følgende regioner: Europa (n = 7) [14] – [16], [19], [21], [33], [35], Asien (n = 4) [12], [ ,,,0],13], [20], [31], og USA (n = 4) [17], [18], [32], [34]. Undersøgelsen befolkning i ti studier bestod af begge køn [12], [15], [16], [18] – [21], [33] – [35], omfattede fire studier mænd kun [13], [14] [17], [31] og en undersøgelse omfattede kvinder kun [32]. Alle inkluderede studier blev udgivet mellem 1982 og 2012, hvoraf 66,7% (n = 10) [12] – [21] blev offentliggjort i 2006 eller senere år, og blev ikke medtaget i tidligere metaanalyse. Den kohorte varierede i størrelse fra 1135 [34] til 4.501.578 [17]. Diabetes status blev konstateret ved selvrapporteret historie af diabetes mellitus, medicinske journaler eller blodsukker. Diagnose af blærekræft var baseret på medicinsk rekord eller kræft registerdata, undtagen én bruger histologiske verifikation [34]. Der blev foretaget justeringer for potentielle konfoundere af en eller flere faktorer i alle undersøgelser.

diabetes mellitus og risiko for blærekræft

Den overordnede RR med sine 95% CI viste en borderline statistisk signifikant sammenhæng mellem diabetes mellitus og risiko for blærekræft (fig. 2, RR 1,11, 95% CI 1,00-1,23). De sammenfattende RRs med 95% CIs var 1,01 (95% CI 0,82-1,24) for undersøgelser med anvendelse af standardiseret incidens ratio, og 1,19 (95% CI 1,04-1,36) for rate ratio eller hazard ratio. Der var statistisk signifikant heterogenitet blandt undersøgelser (p 0,001 for heterogenitet, jeg

2 = 84,0%)

Undersøgelser er sub-grupperet efter målingerne af relativ risiko.. Diamanter repræsenterer studie-specifikke relative risici eller sammenfattende relative risici med 95% CIs; vandrette linjer repræsenterer 95% konfidensintervaller (CIS). Test for heterogenitet blandt undersøgelser: p 0,001, jeg

2 = 84,0%. 1, kohortestudier (n = 10) anvender incidensrate som målingen af ​​relative risiko. 2, kohortestudier (n = 5) bruger standardiserede incidensrate som målingen af ​​relative risiko.

Næste, vi gennemførte undergruppe meta-analyse af forskellige studier egenskaber (tabel 3). I undergruppen analyse efter geografisk område, sammenhængen mellem diabetes og blærekræft var mere signifikant for undersøgelser foretaget i Asien (RR 1,21, 95% CI 1,15-1,28; p = 0,658 for heterogenitet, jeg

2 = 0%) end i Europa (RR 1,09, 95% CI 0,85-1,40; p = 0,189 for heterogenitet, jeg

2 = 39,9%) eller USA (RR 1,28, 95% CI 0,90-1,81; p 0,001 for heterogenitet, jeg

2 = 88,6%). I yderligere stratificeret analyse af metoderne til konstatering af diabetes, de sammenfattende reservekrav med 95% CIs var 1,34 (95% CI 1,11-1,62) for undersøgelser med anvendelse af selvrapportering, og 1,11 (95% CI 0,95-1,31) for andres metoder.

Vi undersøgte også virkningen af ​​forstyrrende faktorer om overslag over relativ risiko (tabel 3). Cigaretrygning er en risikofaktor for både diabetes og blærecancer og dermed en potentiel confounder af forholdet mellem diabetes og risiko for blærekræft. Blandt de seks undersøgelser, kontrolleret for rygning, den poolede RR var 1,32 (95% CI 1,18-1,49; p = 0,467 for heterogenitet, jeg

2 = 0%). Desuden er nogle studier i vores analyse justeret for mere end tre konfoundere. Derfor undersøgte vi, om mere grundigt justering for potentielle konfoundere påvirkede poolede RR og graden af ​​heterogenitet (tabel 3). Effekten estimat for undersøgelser, korrigeret for mere end tre konfoundere var RR, 1,20. (95% CI 1,02-1,42; p 0,001 for heterogenitet, jeg

2 = 85.6%)

Offentliggørelse Bias

Der var ingen tegn på signifikant publikationsbias enten med Begg test (P = 0,76) eller med Egger test (fig. 3, P = 0,62).

Egger regression asymmetri test (p = 0,62 ). Standardiseret virkning blev defineret som odds ratio divideret med dens standardfejl. Præcision blev defineret som den inverse af den standard fejl.

Diskussion

Resultaterne af denne meta-analyse af femten kohorte undersøgelser viser, at diabetes er associeret med en 11% øget risiko for blærekræft. Den tendens til at være mere bemærkelsesværdigt for studier med en sats forhold eller hazard ratio som mål for relativ risiko end for studier med et standardiseret incidens ratio.

På nuværende tidspunkt, om diabetes er uafhængigt associeret med forekomst af rester blærekræft kontroversiel. Resultater fra vores undergruppe analyse begrænset til undersøgelser med kontrol for rygning eller justeres i mere end tre konfoundere var mere robust end rapporteret i den samlede analyse, som viste, at foreningen kan have været udvandet af dårlige studie metoder og diabetes er formentlig en selvstændig risiko faktor for blærekræft.

af note, sammenhængen mellem diabetes og blærekræft var mere udtalt i studier med en rate ratio eller hazard ratio som mål for relativ risiko end i studier med en standardiseret incidens ratio. Studier med standardiseret incidens ratio og standardiseret dødelighed forhold til at estimere den relative risiko kan undervurdere den sande relative risiko [36], [37]. For hvis den almindelige befolkning er taget til at repræsentere ueksponerede personer, er det næsten uundgåeligt forudindtaget, at den omfatter alle typer af mennesker, herunder udsatte dem [37]. Derfor kan sammenfattende reserve- krav risiko for denne meta-analyse er blevet svækket af resultaterne fra studier med standardiserede forekomst forholdet som mål for relative risiko og resultaterne af vores metaanalyse var faktisk statistisk robust.

sammenhæng mellem varigheden af ​​diabetes og risiko for blærekræft er blevet vurderet i nogle undersøgelser, og inkonsekvente resultater blev fundet [12], [13], [15] – [17], [20], [34]. I undersøgelsen af ​​Hemminki et al. [16], den standardiserede forekomst forholdet mellem blærekræft faldet fra 1,37 uden latenstid til 0,96 for en 5 års latenstid, mens Ogunleye et al. [15] rapporterede, at RR mellem diabetes og blærekræft var 0,70 (95% CI 0,40-1,21), når herunder alle sager og 0,53 (95% CI 0,24-1,15), når der korrigeres for tilfælde diagnosticeret inden for det første år af follow-up. Den undersøgelse, som Atchison et al. [17] også foreslået risikoen for blærekræft faldet over tid. Men yderligere tre rapporter [12], [13], [20] fundet højere relative risici efter at udelukke de første 2, 3,5 eller 5 års opfølgning. På grund af de inkonsistente resultater er det uklart, om varigheden af ​​diabetes er direkte forbundet med risiko for blærekræft. Interessant, bemærkede vi, at undersøgelserne rapporterede risikoreduktion over tid blev udført i de vestlige lande, mens højere relative risici for længere varighed blev foreslået af undersøgelser fra asiatiske lande. Mekanismen bag denne forskel er ikke klart og bør undersøges nærmere i fremtiden.

Et forhold mellem diabetes og risiko for blærekræft er biologisk plausibelt. Type 2-diabetes er associeret med insulinresistens, kompenserende hyper-insulinemia, og opreguleret niveau af IGF-1. IGF-1 kan stimulere celleproliferation og inhibere apoptose. Adskillige epidemiologiske undersøgelser har impliceret IGF-I i udviklingen af ​​brystkræft og tarmkræft [38], [39]. En USA case-kontrol undersøgelse har også fundet statistisk signifikant højere cirkulerende niveauer af IGF-I i blære kræfttilfælde end i kontrollerne [40]. En vigtig rolle af IGF-I i udviklingen af ​​blærekræft støttes også af undersøgelser i dyr [41]. Derudover er diabetes også forbundet med en øget risiko for urinvejsinfektion [42] og urinveje calculi [43], som er blevet relateret til forskellige histologiske typer af blærecancer, herunder overgangsperiode cellecarcinom, den fremherskende type [44], [ ,,,0],45].

væsentlig heterogenitet blev observeret blandt studier af diabetes og blærekræft risiko, der kan være på grund af forskellige justering for forstyrrende faktorer og forskellige blandinger af type 1 og type 2 diabetikere. Nogle undersøgelser inkluderet i denne meta-analyse ikke skelne mellem type 1 og type 2 diabetes. Som type 1 diabetes ikke kan være relateret til risiko blærekræft [29], [30], forskellige andele af type 1 og type 2 diabetes deltagere i undersøgelserne kan delvist konto for den observerede heterogenitet.

A større styrke vores undersøgelse er, at med den akkumulerende beviser og forstørret stikprøvestørrelse, har vi forbedret statistisk styrke til at udlede en mere præcis og pålidelig vurdering af forholdet mellem diabetes og blærekræft risiko. Ikke desto mindre skal nævnes nogle begrænsninger. Et potentielt begrænsning af denne meta-analyse var de forskellige vurderinger af diabetes, der anvendes mellem studier. Nogle undersøgelser anvendes selvrapportering som fremgangsmåden til diabetes konstatering, hvilket kan føre til en vis misklassifikation af diabetiske personer som ikke-diabetiske personer. Denne underrapportering kan resultere i en undervurdering af størrelsen af ​​sammenhængen mellem diabetes og blærekræft risiko. Imidlertid har tidligere undersøgelser antydet, at selvrapporterede diabetes har god overensstemmelse med medicinske journaler [46], [47]. En anden begrænsning er de ukontrollerede eller ikke-målte risikofaktorer potentielt producere afvigelser. Selvom omfanget af øgede risiko rapporteret i studier korrigeret for mere end tre konfoundere var mere robust end rapporteret i den samlede analyse, vi kan stadig ikke udelukke muligheden for, at resterende confounding kunne påvirke resultaterne. For nylig rapporterede visse undersøgelser, at thiazolidindioner, især pioglitazon, var forbundet med en øget risiko for blærekræft [48], [49]. Men de fleste af de undersøgelser, der indgår i denne meta-analyse ikke give de oplysninger af oral hypoglykæmiske brug. Vi undlod derfor at evaluere de terapeutiske agenter indflydelse på sammenhængen mellem risiko for diabetes og blærekræft. Endelig i enhver metaanalyse, muligheden for publikationsbias er bekymrende, fordi små undersøgelser med null resultater tendens til ikke at blive offentliggjort. Vi fandt imidlertid ingen beviser for offentliggørelse skævhed i denne meta-analyse.

Sammenfattende vores resultater støtter, at diabetes var forbundet med øget risiko for blærekræft. Flere fremtidige studier er berettiget til at få en bedre forståelse af foreningen og til at fremlægge overbevisende dokumentation for klinisk praksis i forebyggelse blærekræft.