PLoS ONE: Sammenslutningen af ​​kropssammensætning med Resultatet af Docetaxel Kemoterapi i metastatisk prostatacancer: En retrospektiv

Abstrakt

Baggrund

Docetaxel, et lipofilt lægemiddel, er indiceret til kastrationsresistent metastatisk prostatacancer. De fleste mænd med en sådan sygdom ville have haft androgen-deprivationsbehandling, hvilket nedsætter muskel og forøger kropsfedt. Fedme og kropssammensætning ændringer kan påvirke resultaterne af docetaxel.

Metoder

Vi gennemførte en retrospektiv gennemgang af 333 patienter med metastatisk prostatacancer behandlet med docetaxel ved en omfattende kræft center mellem 7. oktober 2004 og 31. december 2012. kropssammensætning parametre blev målt på grundlag af de områder af muskel- og fedtvæv i viscerale og subkutane rum på CT-billeder på L3-4 niveauer. Dosis beregninger, toksicitet og bivirkninger profiler, og samlet overlevelse blev analyseret.

Resultater

Overvægtige patienter var yngre ved diagnosticering af prostatakræft og havde en kortere varighed fra diagnose til docetaxel. Analyse af kropssammensætningen fandt, at en høj visceralt fedt-til-subkutant fedt arealforhold (VSR) var associeret med dårlig prognose, men en høj visceralt fedt-til-muskel arealforhold (VMR) og høj body mass index var associeret med forøget varighed fra begynder docetaxel til døden, tillader, at sådanne mænd til at hamle op med patienter med normal body mass index i samlet overlevelse af kræft diagnose til døden. Cox proportional hazard regression viste, at alder ≥65 år, høj VSR, unormal serum alkalisk fosfatase, og 10% reduktion af initial dosis var signifikante prædiktorer for kortere tid mellem start docetaxel og død, og at høje VMR, fedme, og ugentlige regimer var væsentlige prædiktorer for længere overlevelse efter docetaxel.

Konklusion

Fede og overvægtige patienter kan drage større fordel af ugentlige docetaxel regimer ved hjælp af henvisningen dosis på 35 mg /m

2 uden empirisk dosisreduktion .

Henvisning: Wu W, Liu X, Chaftari P, Cruz Carreras MT, Gonzalez C, Viets-Upchurch J, et al. (2015) sammenslutning af kropssammensætning med Resultatet af Docetaxel Kemoterapi i metastatisk prostatacancer: En retrospektiv gennemgang. PLoS ONE 10 (3): e0122047. doi: 10,1371 /journal.pone.0122047

Academic Redaktør: Raul M. Luque, University of Cordoba, Spanien

Modtaget: September 11, 2014 Accepteret: 6 februar, 2015; Udgivet: 30 Marts 2015

Copyright: © 2015 Wu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Prostatakræft er den mest almindeligt diagnosticeret kræft hos mænd i USA og den næstmest almindelige i hele verden. Hos mænd med metastatisk eller recidiverende prostatacancer, androgen-deprivation terapi (ADT) er førstevalg behandling for at reducere sygelighed og forbedre overlevelsen [1]. Den hypogonadal tilstandsændringer kropsmasse sammensætning. ADT givet for 12 måneder signifikant nedsætter muskler og knoglemasse og øger fedtmasse, hvilket resulterer i en netto vægtforøgelse [2, 3]. En langsgående undersøgelse har vist, at prostatakræft patienter på ADT få omkring 2,2 kg i vægt i det første år af behandlingen og derefter forblive stabilt på det højere vægt derefter [4]. Hertil kommer, aldring og et fald i fysisk aktivitet også bidrage til ændringer i kroppens sammensætning.

Forvaltningen af ​​kastrationsresistent metastatisk prostatacancer efter ADT er fortsat en stor klinisk udfordring, fordi patienterne ofte har smerter og progressiv nedgang i performance status. I øjeblikket er avanceret eller symptomatisk kastrationsresistent metastatisk prostatacancer ofte behandlet med docetaxel [5, 6]. Den amerikanske FDA-godkendt docetaxel dosis for kastrationsresistent metastatisk prostatacancer er 75 mg /m

2 givet intravenøst ​​over 1 time hver 21. dag på dag 1 for 10 cykler [7]. Alternativt kan docetaxel gives ved 50 mg /m

2 hver 2. uge [8]. Ugentlig dosis docetaxel gives ved 35 mg /m

2, [9] 36 mg /m

2, [10] eller 40 mg /m

2 [11] intravenøst ​​ugentligt i 6 uger efterfulgt af en 2-ugers restitutionsperiode. Sammenligning af docetaxel farmakokinetik i de ugentlige og triweekly regimer viste, at de ligner hinanden [12].

doser kemoterapi er normalt baseret på kroppens overfladeareal (BSA), som mener, vægt og højde. Men dosering baseret på BSA er ikke meget nyttige i at reducere inter-patient variation i narkotika clearance [13]. Forskellige stof eliminationsprocesser, fx metabolisk nedbrydning eller udskillelse, konto for inter-patient variation i farmakokinetikken i høj grad [14]. Kropssammensætning (fedtvæv og muskelmasse) [15] er en anden faktor, der påvirker farmakokinetik og kan forudsige toksiske reaktioner på visse kemoterapi [16, 17]. Den absolutte clearance af docetaxel er ikke signifikant ændret af fedme som klassificeret af body mass index (BMI), og empiriske strategier for dosisjusteringer i overvægtige patienter er ikke berettiget [15]. Men indflydelsen af ​​detaljerede kropssammensætningsparametre på docetaxel farmakokinetik er ikke blevet undersøgt til bunds. I en retrospektiv undersøgelse af brystkræftpatienter, blev fedme forbundet med en reduktion i docetaxel-dosis intensitet [18]; dog har sammenslutningen af ​​kropssammensætningen med reduktion i docetaxel-dosis intensitet i patienter med prostatacancer ikke blevet udforsket. Selv American Society of Clinical Oncology (ASCO) har anbefalet, at kemoterapi doser for overvægtige patienter ikke bør reduceres på grund af risikoen for at gå på kompromis behandling effekt og de manglende beviser for øget toksicitet [19], de undersøgelser, der har bidraget til disse anbefalinger gjorde ikke involverer docetaxel.

Vi hypotese, at kroppen sammensætningen af ​​patienter med kastrationsresistent metastatisk prostatacancer kan påvirke kliniske resultater og toksicitet af docetaxel behandling. Derfor har vi udført en retrospektiv gennemgang af metastatisk prostatacancer behandlet med monoterapi docetaxel hos patienter med CT-scanninger af maven til rådighed til analyse af kropssammensætning. Foreningen af ​​kropssammensætningsparametre med forskelle i kliniske resultater og toksicitet i kastrationsresistent metastatisk prostatacancer patienter blev undersøgt.

Materialer og Metoder

Undersøgelse Befolkning

Denne retrospektiv undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Board of The University of Texas MD Anderson Cancer center Institutional Review Board i overensstemmelse med en forsikring arkiveres med, og godkendt af Department of Health og Human Services. Ingen informeret samtykke var påkrævet for denne retrospektiv, og alle patientjournaler /oplysning blev anonymiseret og de-identificeret før analyse. Ved hjælp af Tumor Registry, billeddiagnostiske optegnelser, og apotek dispensering registreringer af MD Anderson Cancer Center, vi identificeret 378 træk prostatakræft patienter, der blev behandlet med docetaxel og som havde en CT-scanning af abdomen og bækken inden for 30 dage efter påbegyndelsen af ​​docetaxel (. datoen for offentliggørelsen af ​​Tannock et al [5]) mellem 7 oktober, 2004 og den 31. december blev 2012. følgende eksklusionskriterier anvendt på disse patienter: i) samtidig behandling med andre cytotoksiske kemoterapeutiske stoffer (f.eks estramustin) eller målrettet terapi (f.eks imatinib, eller sunitinib), ii) manglende bekræftelse af metastatisk sygdom, iii) ufuldstændige journaler, iv) histologiske typer af prostatakræft andre end adenocarcinom (fx småcellet kræft), og v) uforenelig digitalt billede formater af CT-scanninger. Den endelige undersøgelse kohorte bestod af 333 patienter.

Klinisk Dataindsamling

Uddannet forskningspersonale revideret registre for at indsamle oplysninger om demografi og kendte eller mistænkte risikofaktorer for prostatakræft prognose (dvs. alder, Gleason kvalitet, sorte race). Fordi sorte race er en negativ prognostisk faktor for prostatakræft [20], blev løbet af denne patient kohorte kategoriseret som sort vs ikke-sort. Den patologisk diagnose og Gleason bedømmelse (summen af ​​scorerne) af den primære tumor blev registreret. Fordi alle patienter i denne kohorte havde metastatisk sygdom på tidspunktet for indledning af docetaxel kemoterapi, TNM fase af prostatakræft er ikke relevant for denne undersøgelse. Kliniske data for hver patient blev gennemgået for at vurdere alder-ikke-justeret Charlson komorbiditetsindeks (CCI) [21].

Kemoterapi

Alle patienter fik monoterapi cytotoksisk kemoterapi med docetaxel. Den kemoterapi blev indgivet intravenøst ​​hver 3. uge, som er godkendt af FDA, eller ugentligt med nogle variationer i planlægningen af ​​pausen uge (r). Docetaxel doser blev beregnet på grundlag af BSA [22], og kan blive ændret eller reduceret skøn den behandlende onkolog. De første BSA-baserede doser blev sammenlignet med reference- doser på 35 mg /m

2 for ugentlige regimer [9] og 75 mg /m

2 for de ikke-ugentlige regimer [7]. I tilfælde af overdreven toksicitet, behandling tilpasninger bestod af dosisreduktion eller kemoterapi afbrydelse eller ophør.

Toksicitet evaluering

tolerance over for kemoterapi blev evalueret før hver cyklus ved klinisk undersøgelse og en komplet blodtælling. Vi konstaterede (ved gennemgang af kliniske optegnelser og laboratoriesvar) tilstedeværelsen af ​​signifikant neutropeni (defineret som absolut neutrofiltal 1000 /mm

3), klager over diarré, kvalme og opkastning, perifer neuropati, mucositis, allergisk reaktion /anafylaksi, og hånd og fod syndrom. En bivirkning eller bivirkning blev anset til stede, hvis det udtrykkeligt blev nævnt eller diskuteret i de medicinske journaler; ellers blev det anset fraværende eller ikke vigtigt. På grund af risikoen for bias i vurderingen af ​​ikke-hæmatologiske toksiciteter foretage en efterfølgende evaluering, analyse af disse toksiciteter blev anset sonderende.

dosisintensitet evaluering

Alle begivenheder relateret til docetaxel administration blev gennemgået, dvs dosisreduktioner, forsinket kemoterapi, ændringer i indgiftsmønster eller afbrydelse af kemoterapi. Når der var en reduktion i dosis intensitet, blev den nye relative dosis beregnet af den nye dosis intensitet (mg /m

2 /uge) divideret med den oprindelige dosis intensitet (mg /m

2 /uge) docetaxel .

Opfølgende

det primære kliniske resultat var samlet overlevelse beregnet fra starten af ​​docetaxel. Overlevelse oplysninger blev indhentet gennem Tumor Justitskontor MD Anderson Cancer Center. Metoder til opfølgning for Tumor Registry omfatter breve og telefonopkald, computer matcher med erhvervslivet kontor for holdes udnævnelser, søgninger i offentlige databaser (Social Security Død Index, Bureau of Vital Statistics af Texas og nabostater), og MD Anderson klinik personale underretninger. Hvis en patient ikke var kendt for at være død, blev overlevelsestid censureret ved sidste opfølgning. Den samlede overlevelse varighed blev defineret som varigheden mellem initiering af docetaxel og død eller sidste kontakt.

Krop sammensætning analyse

BMI (kg /m

2) blev beregnet ved hjælp af den registrerede højde og kropsvægt nærmest datoen for CT-scanning og kategoriseres i henhold til World Health Organization standard: BMIs af 18,5-24,9, 25-29,9, og ≥30 kg /m

2 blev defineret som normal kropsvægt, overvægt og fedme, hhv. At undersøge forholdet af kropssammensætning af patienter med metastatisk prostatacancer og docetaxel kemoterapi, CT-scanninger af abdomen og bækken indenfor 1 måned efter indledningen af ​​docetaxel blev analyseret. NIH ImageJ (version 1.47, https://imagej.nih.gov/ij/) blev anvendt til at analysere tværsnitsbilleder på L3-4 niveauer som beskrevet af Richards et al. [23] To forskellige billeder undergik fedt tilretning og blev målt ved en anmelder; to forskellige yderligere billeder blev målt ved en anden korrekturlæser; resultaterne fra de fire billeder blev derefter gennemsnit. Total fedt, spæk, visceralt fedt, og skeletmuskulatur tværsnitsareal (cm

2) blev målt. Hver parameter blev derefter normaliseret til kvadratet af kroppen højde som i BMI og betegnet som iTAT, Isat, iVAT, og iSKM henholdsvis hver med enheden cm

2 /m

2. Den visceralt fedt-til-muskel-forhold (VMR) blev opnået ved at dividere visceralt fedt område ved skeletmuskel område; den visceralt fedt-til-subkutant fedt-forhold (VSR) blev opnået ved at dividere visceralt fedt område ved subkutan fedt område. Patienter blev anset sarcopenic, hvis de havde en lumbal iSKM af ≤53 cm

2 /m

2 for mænd med BMI ≥ 25 kg /m

2 og ≤43 cm

2 /m

2 for mænd med BMI 25 kg /m

2 som tidligere beskrevet [24]. Mængden af ​​skeletmuskulatur (SKM) og total fedtvæv (TAT) (i liter) blev estimeret ved hjælp af følgende formler: SKM = 0,068 × total fedtvæv tværsnitsareal i cm

2 på L3-4 niveau + 2,142 ; og TAT = 0,166 × skeletmuskulaturen tværsnitsareal i cm

2 på L3-4 niveau + 4,142 henholdsvis [25]. De mængder af subkutane fedtvæv (SAT) og visceralt fedtvæv (moms) blev anslået på grundlag af VSR. De doser af docetaxel per liter anslået SKM, TAT, SAT, og moms blev beregnet.

Statistisk analyse

Baseline patientkarakteristika, kliniske risikofaktorer og prostatakræft prognose blev sammenlignet mellem grupper ved ved anvendelse af chi-square test, Fishers eksakte test, t-test, eller Mann-Whitney Rank sum-test, hvor det er relevant. For sammenligninger mellem flere grupper, parametrisk eller parametrisk envejs variansanalyse (ANOVA) blev anvendt med post-hoc tværpolitiske sammenligninger ved Tukey testen givet fald. For korrelationer mellem parametre blev Pearson korrelation tests udført, rapportering korrelationskoefficienterne (R). Univariate analyse af samlet overlevelse blev udført under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden med log-rank test. Multivariate regressionsanalyser af overlevelsesdata var baseret på Cox proportionel risiko modellering. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS-version 21.0 (IBM Corporation, Armonk, New York), Sigmaplot (Systat Software, Inc., San Jose, CA), eller R statistisk pakke (R-version 2.13.0, R Foundation for Statistisk Computing, Wien, Østrig).

Resultater

Patient Demografi og kliniske karakteristika

kohorte bestod af 333 patienter med metastatisk prostatacancer behandlet med single-agent docetaxel. Halvfems otte (29%) patienter fik lavdosis ugentlige regimer, og 235 (71%) patienter fik ikke-ugentlige regimer. Størstedelen (78%) af patienterne var enten overvægtige (

n

= 118) eller overvægtige (

n

= 141), og 74 (22%) havde normal BMI. Der var ingen patienter i underernæret kategori. På grundlag af kriterierne i Martin et al. [24], kun tre patienter var sarcopenic.

Tabel 1 opsummerer baseline karakteristika for alle patienter og ved BMI kategori og type af kemoterapi (ugentlig versus ikke-ugentligt). Der var ingen statistisk signifikante forskelle bortset serum alkalisk fosfatase, hvilket var lavere hos patienter behandlet med ugentlige regimer end andre regimer (

P

= 0,009).

På kræftdiagnose, overvægtige patienter på ugentlige regimer var væsentligt yngre end patienter med normal BMI på ugentlige regimer (

P

= 0,01) og overvægtige patienter på ikke-ugentlige regimer var signifikant yngre end patienter med normal BMI (på ugentlige regimer:

P

= 0,001, og på andre regimer:

P

= 0,015) (figur 1A).. Ved docetaxel indledning, overvægtige patienter på ugentlige regimer var væsentligt yngre end patienter med normal BMI (på ugentlige regimer:

P

0,001) og med normal BMI (

P

= 0,003) og overvægt patienter på ikke-ugentlige regimer (

P

= 0,002) (fig. 1B). Tid fra diagnose af prostatakræft påbegyndelse af docetaxel behandling var signifikant kortere hos overvægtige patienter på ugentlige regimer end overvægtige (

P

= 0,002), overvægtige patienter (

P

= 0,003) på ikke- ugentlige regimer, og normale BMI patienter på ugentlige regimer (

P

= 0,042) (fig. 1C). Varigheden af ​​opfølgning efter start docetaxel var signifikant længere i fede og overvægtige patienter på ugentlige regimer end alle de andre grupper (

P

0,05 for alle den tværpolitiske sammenligninger med de andre grupper. Fig 1D) . Denne øgede varighed på opfølgning kan skyldes forbedret overlevelse, og den mulige sammenhæng ugentlige regimer med længere overlevelse blev undersøgt yderligere. I betragtning af at docetaxel er lipofilt, blev kropssammensætning vedrørende fedtmasse forventes at påvirke mængden af ​​distributions- og docetaxel plasmakoncentrationer. Derfor undersøgte vi også sammenslutninger af kropssammensætningsparametre med kliniske resultater

Kassegrafer vist for følgende parametre:. A) alder ved diagnose af prostatakræft, B) alder ved påbegyndelse af docetaxel behandling, C) det antal år efter diagnosticering af prostatakræft, når docetaxel behandling blev påbegyndt, og D) antallet af måneders opfølgning startende fra indledningen af ​​docetaxel. Den sorte linje inde i hver kasse repræsenterer medianen, og outliers er repræsenteret ved cirkler ud over knurhår. Patientgrupperne er som mærket under de horisontale akser. De grupper, der fik ugentlige docetaxel regimer er vist i hvidt, og de modtagne andre regimer er vist med rødt. De blå linjer med

P

værdier mærket ud for hver indikerer signifikante (

P

0,05) tværpolitiske sammenligninger.

P

værdier blev baseret på ikke-parametrisk envejs ANOVA (Kruskal-Wallis) med post-hoc tværpolitiske sammenligninger ved hjælp af Tukey testen.

kropssammensætningsparametre

sammenhængen var positiv mellem BMI og fedtvæv (iTAT, iVAT, og Isat) og skeletmuskulatur (iSKM), svag til VMR, og praktisk talt ikke-eksisterende mellem BMI og VSR (fig. 2A). Korrelationsmatrixen opsummerer korrelationskoefficienter mellem disse indeks (fig. 2B). Derfor VMR og VSR tilføje oplysninger om kropssammensætning, der ikke eller kun dårligt forudsiges ved BMI.

A) En matrix af scatter grunde til kropssammensætningsparametre vises. Frekvensfordelingen af ​​hver kropssammensætning parameter præsenteres som mærket i matricens diagonal. B) En korrelation matrix af kropssammensætningsparametre de vises. Størrelserne af prikkerne indikere omfanget af korrelationen, og prikkerne er farvekodede for korrelationskoefficienten henhold til skalaen til højre. Korrelationskoefficienterne rapporteres i de tilsvarende felter afspejles på tværs af diagonalen. C) En matrix af scatter grunde til doser beregnet på grundlag kropssammensætningsparametre vises. Frekvensfordelingen af ​​hver parameter præsenteres som mærket i matricens diagonal. D) En korrelation matrix af doseringer er vist på en måde svarende til den for B. E) Tæthedsfunktionen, estimeret ved kernel density estimation af den del af den initiale docetaxel-dosis i forhold til reference dosis for de ugentlige regimer ( rød optrukket linje) og for andre regimer (grøn stiplet linie). Den blå lodrette stiplede linje repræsenterer en reduktion på 10% af den oprindelige dosis docetaxel i forhold til den respektive henvisning doseringen for de grupper, som er mærket. F) En parallel koordinater plot trækkes at demonstrere forholdet mellem kovariater såsom typen af ​​docetaxel regime, dosis af docetaxel i milligram, og docetaxel doser beregnet baseret på kropssammensætningsparametre. Patienterne med empirisk reduktion af den oprindelige dosis docetaxel baseret på mg /m

2 BSA med ≥10% er repræsenteret ved grønne linjer, og dem ellers er repræsenteret ved brune linier.

Docetaxel Dosering og kropssammensætningsparametre

de docetaxel doser blev generelt baseret på den anbefalede dosis pr m

2 i BSA. Hyppigheden fordelinger af faktiske dosis, den mg /m

2 BSA og mg /l af muskel var bimodal (Fig. 2C), da størstedelen af ​​patienterne fik FDA-godkendte dosis på 75 mg /m

2 administreret hver 3. uge, og en anden gruppe patienter modtog ugentlige regimer med en top nær 35 mg /m

2. Men 115 patienter (34,5%) begyndte docetaxel med empiriske doser, der var 90% af reference- doser på 35 mg /m

2 og 75 mg /m

2 for de ugentlige regimer og ikke-ugentlige regimer henholdsvis (dvs. empirisk dosisreduktion af 10%). Frekvensfordelingen af ​​docetaxel dosis pr beregnede hele kroppen volumener (liter) af skeletmuskulatur (SKM) og total fedtvæv (TAT) er vist i fig. 2C. Korrelationsmatrixen opsummerer korrelationskoefficienter mellem disse dosisberegninger (fig. 2D). Negative korrelationer af mg /l TAT, SAT eller moms med BSA blev observeret.

kropssammensætningsparametre af patienterne i forskellige docetaxel regime er sammenfattet i S1 tabel. Der var ingen signifikante forskelle mellem den ugentlige regime gruppen og ikke-ugentlige regime gruppe. Sammenligning mg /m

2 af docetaxel dosis pr BSA ved patienterne fik mod standard dosis for de respektive regimer (dvs. 35 mg /m

2 for den ugentlige regime og 75 mg /m

2 for ikke-ugentlige regimer), den gennemsnitlige relative reduktion i dosis var signifikant (

P

0,001) højere i den ugentlige regime gruppen (0,121) end den ikke-ugentlige regime gruppe (0,054). tæthedsfunktioner De sandsynlighed, anslået af kernel density estimering, for de to grupper er vist i fig. 2E; gruppen med ugentlige regimer var tydeligt bimodal med relativ reduktion dosis på 0,1 adskiller de to tilstande (toppe).

En parallel koordinater plot af ugentlige regimer (ja vs. nej), BSA, mg mængde docetaxel pr dosis, mg /m

2 BSA, mg /l SKM, mg /l TAT, mg /l SAT, og mg /l moms er vist i fig. 2F, Det er indlysende, at de patienter, der fik de ugentlige regimer havde en signifikant højere andel (χ

2 test,

P

0,001) af patienterne med 10% reduktion dosis (55/98 ) end dem, der modtager ikke-ugentlige regimer (61/235).

kropssammensætningsparametre og Survival

i univariate Kaplan-Meier analyse, forskelle i samlet overlevelse fra diagnose til død blev evalueret for BMI kategorier; Ingen statistisk signifikante forskelle blev observeret. Den gennemsnitlige tid fra diagnose af prostatakræft initiering af docetaxel var 52.77 måneder (95% konfidensinterval [95% CI]: 41,53-64,01), og der var ingen signifikante forskelle mellem BMI kategorier ved log-rank test

tiden fra indledningen af ​​docetaxel til døden for alle patienter blev analyseret af Kaplan-Meier-metoden, og den mediane tid var 21,1 måneder (95% CI: 17,80-24,40). Normale BMI patienter havde kortere tid fra påbegyndelse af docetaxel behandling til døden [median: 14,7 måneder; 95% konfidensinterval (95% CI): 10,32-19,08] end overvægtige (median: 22.27 måneder 95% CI: 15,61-28,93) og overvægtige patienter (median: 25.87 måneder 95% CI: 21,52-30,12) (log rank test;

P

0,001;.. figur 3A)

A) univariate Kaplan-Meier-overlevelse funktioner for samlet overlevelse startende fra indledningen af ​​docetaxel behandling til tilfælde af dødsfald er vist for patienter i forskellige BMI kategorier som mærket. Hver + repræsenterer en censureret datapunkt. B) univariate Kaplan-Meier overlevelse funktioner for samlet overlevelse er vist for alle patienter i undersøgelsen kohorte grupperet efter VSR (øverst til venstre). Stratificeret af BMI kategorier ( 25, 25-30, og 30 kg /m

2 for nederste venstre, øverste højre, og nederste højre underpaneler henholdsvis), overlevelse funktioner for patienter i hver BMI kategori er vist for de forskellige VSR grupper som mærket. Hver + repræsenterer en censureret datapunkt.

Brug af median cut-off værdi for andre kropssammensætningsparametre blev signifikante forskelle i overlevelse også observeret for iSKM, iTAT, iVAT og Isat men ikke for VMR (S2 tabel) som forventet, som BMI korreleret med iSKM, iTAT, iVAT, og Isat men meget dårligt med VMR. Patienter med højt (over medianen) VSR havde en næsten signifikant (

P

= 0,066) forskel på kortere overlevelsestid sammenlignet med den lave VSR gruppen. Når stratificeret efter BMI kategorier, blev høj VSR forbundet med kortere overlevelse (median: 9,9 måneder; 95% CI: 6,2-13,7) sammenlignet med den lave VSR gruppen (median: 21.3 måneder; 95% CI: 18,1-24,5) i normal BMI patienter (

P

= 0,009), men ikke i overvægt (

P

= 0,606) eller fede (

P

= 0,405) patienter (fig. 3B). Ingen signifikante forskelle blev fundet mellem høj og lav VMR stratificeret af BMI kategorier

Dosering og regimer af Docetaxel og overlevelse

Patienter, som blev behandlet med ugentlige regimer havde længere overlevelse (median:. 26,6 måneder; 95% CI: 17,9-35,3) end den ikke-ugentlige regime gruppe (median: 17,8 måneder; 95% CI: 14,8-20,9;

P

= 0,002, fig 4A,).. Stratificering af BMI kategorier afslørede, at denne forening var til stede i overvægt (

P

= 0,051) og overvægtige patienter (

P

= 0,011), men ikke i normale BMI patienter (

P

= 0,842, fig 4A)

A) univariate Kaplan-Meier-overlevelse funktioner for samlet overlevelse startende fra indledningen af ​​docetaxel behandling til tilfælde af dødsfald er vist for alle patienter i undersøgelsen kohorte grupperet.. af docetaxel regime (øverste venstre undertavle). Stratificeret af BMI kategorier ( 25, 25-30, og 30 kg /m

2 for nederste venstre, øverste højre, og nederste højre underpaneler henholdsvis), overlevelse funktioner for patienter i hver BMI kategori er vist for de forskellige docetaxel regimer som mærket. Hver + repræsenterer en censureret datapunkt. B) OVERLEVELSESFUNKTIONER samlet overlevelse er vist, på en måde svarende til den, der er vist i A, som grupperet ved reduktion af den initiale dosis docetaxel i forhold til reference dosis

Patienter (n = 115.; 34,5%), som fik docetaxel med empirisk dosisreduktion af 10% af den anbefalede dosis, havde betydeligt kortere overlevelse (median: 18.2 måneder 95% CI: 14,1-22,2) end de patienter uden en sådan dosisreduktion (median: 22,4 måneder ; 95% CI: 17,9-26,8;

P

= 0,001, fig 4B).. Igen, stratificering efter BMI kategorier afslørede, at denne forening var til stede i overvægt (

P

= 0,033) og overvægtige patienter (

P

= 0,001), men ikke i de normale BMI patienter (

P

= 0,915;.. figur 4B)

Multivariate Analyse af faktorer i forbindelse med overlevelse af patienter med metastatisk prostatacancer Modtagelse Docetaxel

En Cox proportional hazard regression model blev konstrueret ved hjælp af kendte faktorer, der forudsiger prostatakræft overlevelse, dvs., alder, race, Gleason score, og overlevelse i mere end 5 år siden diagnose af prostatacancer. Andre faktorer omfattede var: unormal serum alkalisk fosfatase, som en indikator for betydelig sygdomsbyrde af knoglemetastaser; alder-ujusterede CCI, at kontrollere for komorbiditet; avanceret regime (ugentlig vs. ikke-ugentligt); om den første dosis blev reduceret med 10% af en reference dosis, og enhver efterfølgende reduktion af dosis intensitet. BMI, VMR, og VSR var kropssammensætningsparametre indgår i modellen. Vi fandt alderdom (≥65 år), unormal serum alkalisk fosfatase, 10% reduktion af initial dosering, og høj VSR at være betydelige prædiktorer for kortere overlevelsestid, mens høj VMR, fedme, og brug af ugentlige regimer at være betydelig prædiktorer for længere overlevelse efter docetaxel indledning (tabel 2)

faktorer i forbindelse med . 10% empirisk Reduktion af Initial docetaxel Dosering og med efterfølgende reduktion af Dosering Intensitet

Ved hjælp af en logistisk regressionsmodel, faktorer forbundet med 10% reduktion af den oprindelige dosis docetaxel var tilstedeværelsen af ​​høj komorbiditet (alder-ujusterede CCI ≥6;

P

= 0,01), brug af ugentlige regimer (

P

0,001) og overvægt i forhold til normal BMI (

P

= 0,02). (S3 tabel). Age 65 år var en nær signifikant (

P

= 0,061) prædiktor

Potentielle faktorer for efterfølgende reduktion af dosis docetaxel intensitet blev undersøgt af en udvidet logistisk regressionsmodel, der også omfattede status. af empirisk reduktion af dosis af 10%, og de bivirkninger /toksiciteter af docetaxel. Vi fandt diarré at være en betydelig indikator (

P

= 0,014) (S3 Table), mens mucositis og hand-foot syndrom var nær-signifikante prædiktorer (

P

= 0,077 og

P

= 0,075, henholdsvis). At være overvægtig var en signifikant negativ prædiktor (

P

= 0,016, sammenlignet med normal BMI). Overvægt blev en nær-signifikant negativ prædiktor (

P

= 0,098, sammenlignet med normal BMI).

Diskussion

Fedme er en forværring verdensomspændende problem koster 2 billioner dollars årligt [26]. Mens beviser akkumulere om foreningen af ​​fedme med prostatakræft aggressivitet og fattige kliniske resultater [27], er lidt kendt om nogen påvirkning af kroppens sammensætning på kliniske fordele ved specifikke terapier for prostatakræft. Vores retrospektiv undersøgelse undersøgte sammenhængen mellem BMI og kropssammensætning egenskaber i form af muskelmasse, fedtvæv og visceral fedme, med kliniske resultater (toksicitet og overlevelse) i en kohorte af patienter med metastatisk prostatacancer, der fik docetaxel behandling. Vi fandt, at de overvægtige og svært overvægtige patienter blev diagnosticeret i en yngre alder og udviklet metastatisk sygdom, der blev behandlet med docetaxel tidligere end normale BMI patienter, men de døde omtrent på samme tid efter diagnosen som de normale BMI patienter. I overvægtige og fede patienter, blev behandling med ugentlige regimer i forbindelse med længere overlevelse fra behandlingens start til døden end ikke-ugentlige regimer.

Den forbedrede overlevelse fordel af docetaxel, især de ugentlige regimer i overvægtige og fede patienter kan til dels forklares med docetaxel farmakokinetik, som similarin de ugentlige og triweekly regimer [12]. Mens dette manuskript var under revision, Cushen et al. rapporteret i en plakat i 2014 European Society of Medical Oncology Meeting at højt BMI var forbundet med længere overlevelse hos patienter med kastrationsresistent prostatacancer tager docetaxel [28], og bekræftede vores konklusion.