PLoS ONE: Vitamin A og Retinoid Derivater for lungekræft: en systematisk gennemgang og Meta Analysis

Abstrakt

Baggrund

På trods af rapporterede antiproliferativ aktivitet af vitamin A og dets fælles brug for kræft, der er ikke omfattende syntese af dets sikkerhed og virkning i lungekræft. For at løse dette problem, vi gennemført en systematisk gennemgang af sikkerhed og effekt af vitamin A til behandling og forebyggelse af lungekræft.

Metoder og Resultater

To uafhængige korrekturlæsere søgte seks elektroniske databaser fra starten til juli 2009 for kliniske, observationelle og præklinisk beviser vedrørende sikkerhed og effekt af vitamin A og relaterede retinoider for lungekræft. 248 undersøgelser blev inkluderet for fuld gennemgang og analyse. Fem RCTs vurderede behandling af lungekræft, tre vurderede primær forebyggelse, og tre så på sekundær forebyggelse af lungekræft. Fem surrogat studier, 26 fase I /II, 32 observationsstudie og 67 prækliniske undersøgelser blev også inkluderet. 107 undersøgelser blev inkluderet for interaktioner mellem vitamin A og kemo- eller strålebehandling terapi. Selv om nogle undersøgelser viste fordele, der var tilstrækkelige beviser samlet at understøtte brugen af ​​vitamin A eller relaterede retinoider til behandling eller forebyggelse af lungekræft. Retinylpalmitat kombineret med beta-caroten øget risiko for lungekræft hos rygere i den store karet forsøget. Sammenlægning af tre undersøgelser vedrørende behandling og tre undersøgelser om sekundær forebyggelse afslørede ingen væsentlige virkninger på svarprocent, anden primær tumor, gentagelse, 5-års overlevelse, og dødelighed. Der var en lille forbedring i begivenhed overlevelse forbundet med vitamin A sammenlignet med kontroller, RR 1,24 (95% CI 1,13-1,35). Det syntetiske rexinoid bexaroten øget overlevelse betydeligt blandt en undergruppe af patienter i to RCTs (p 0,014, 0,087).

Konklusioner

Der er en mangel på beviser til at understøtte brugen af ​​naturligt occuring retinoider til behandling og forebyggelse af lungekræft. Det rexinoid bexaroten kan holde lovende for brug blandt en undergruppe af patienter, og fortjener yderligere undersøgelse

Henvisning:. Fritz H, Kennedy D, Fergusson D, Fernandes R, Doucette S, Cooley K, et al. (2011) Vitamin A og Retinoid Derivater for lungekræft: en systematisk gennemgang og metaanalyse. PLoS ONE 6 (6): e21107. doi: 10,1371 /journal.pone.0021107

Redaktør: John D. Minna, Univesity of Texas Southwestern Medical Center på Dallas, USA

Modtaget: Februar 22, 2011; Accepteret: 19 maj 2011; Udgivet: 27 juni 2011

Copyright: © 2011 Fritz et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette projekt blev understøttet af en vidensyntese tilskud fra den canadiske Institutes of Health Research (CIHR). Deborah Kennedy er understøttet af en karriereudvikling bevilling fra SickKids Foundation. Ingen yderligere finansieringskilder blev åbnet. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft tegner sig for 12% af kræfttilfælde globalt og er den mest almindelige kræftform andet kun til ikke-melanom hudkræft [1]. Lungekræft er den førende dødsårsag kræft, med en anslået 159,390 dødsfald i 2009 i USA alene [1], [2]. På grund af deres forekomst, sværhedsgrad, og mangel på effektiv behandling, er det afgørende at finde nye tiltag til behandling og forebyggelse af denne sygdom.

A-vitamin er den generiske betegnelse for en familie af beslægtede forbindelser bestående af retinol og derivater deraf, retinoider [3]. Historisk set har naturlige retinoider været anvendt til behandling af lungekræft, siden de sene 70 da de første menneskelige forsøg blev udført [4], [5], [6], [7] på grundlag af antiproliferative virkninger er specifikke for epitelvæv og tumorer [8], [9], [10], [11]. Udviklingen af ​​syntetiske retinoider forekom efterfølgende i et forsøg på at bevare vitamin A s antiproliferative virkninger er specifikke for epitelvæv samtidig undgå dosisbegrænsende bivirkninger, såsom hud og levertoksicitet [4], [12]. En nylig undersøgelse af lunge cancer patienter viste, at 54% anvendte komplementære og alternative behandlingsformer, med vitamin kombinationer er den mest almindelige, på 17% [13]. Derudover ud af ti naturlige sundhedsprodukter (menneskelige primater), der vurderes under en indledende scoping gennemgang af litteraturen for dette projekt, vitamin A havde den største mængde og kvalitet af beviser omkring dens anvendelse i lungekræft.

Kroppen opnår vitamin A fra to kilder: preformed vitamin A (retinol og retinal i form af retinylestere), og provitamin A karotenoider (beta-caroten, alfa-caroten, beta cryptoxanthin) [14], [15]. Preformed vitamin A findes i levertran, smør, æg, animalske produkter, og befæstede korn [14]. Provitamin A carotenoider findes i stærkt pigmenterede grøntsager såsom gulerødder, squash, yams, og grønne bladgrøntsager [14]. Når i kroppen, er retinol i sidste ende omdannet til retinsyre og dets isoformer, kollektivt kendt som retinoider [14]. Vitamin A er ansvarlig for vedligeholdelsen af ​​epitelvæv såsom hud, slimhinder og lungevæv; den understøtter immunfunktion; og spiller en central rolle i at mediere vision [16], [17].

provitamin A karotenoider, især beta-caroten, er også blevet undersøgt til forebyggelse af lungekræft. Beta-caroten virker dels gennem dets omdannelse til vitamin A i tarmen og leveren, men det også uafhængigt besidder singlet oxygen quenching aktivitet. Det er blevet anslået, at op til 88% af beta-caroten omdannes til retinylestere i tarmvæggen, mens op til 30% kommer ind lymfatiske cirkulation uændret [18], [19], [20]. Beta-caroten, der når leveren undergår yderligere omdannelse til retinol, men en lille procentdel ind i blodet uændret [18]. Absorptionen og konvertering af beta-caroten til retinol er begrænset af flere faktorer, herunder dosis indgivet, med enzymatisk mætning forekommer ved højere doser; den omgivende fødevarer matrix; den antagonistiske virkning af andre carotenoider og vitamin A i kosten; og A-vitamin status for den enkelte [18], [21]. Beta-caroten kan korrigere A-vitaminmangel, men det gør ikke opnå de suprafysiologiske serum retinol niveauer opnås ved direkte vitamin tilskud. Som sådan er det ikke besidder toksiciteten karakteristisk for høj dosis vitamin tilskud; snarere det resulterer i orange misfarvning af huden [19]. Ved overnationale repletion doser, den fysiologiske aktivitet af beta-caroten end at genoprette vitamin A niveauer skyldes sandsynligvis sin uafhængige redox funktion eller effekter på cellulær kommunikation [22], [23]. Derfor kan vitamin A har en funktion i lungecancere adskiller sig fra beta-caroten. Af denne grund, og da terapeutisk anvendelse af vitamin A i lungekræft involverer typisk induktion af suprafysiologiske serumniveauer, vi kun fokuseret på anvendelsen af ​​præfabrikerede vitamin A og retinoider i forbindelse med denne anmeldelse.

Retinoider består af en grundlæggende struktur med fire isoprenoidenheder tiltrådte i en head-to-tail måde [24]. Der eksisterer en stor mængde variabilitet mellem retinoider, og syntetiske derivater, der adskiller sig betydeligt i struktur fra de naturligt forekommende retinoider, er blevet udviklet i håb om at undgå nogle af toksiciteten forbundet med sidstnævnte. Retinoider kan være selektiv over for de to store retinoidreceptorer, retinsyrereceptor (RAR) og retinoid-X-receptoren (RXR), eller ikke selektive pan-agonister [25]. Første generation, eller naturligt forekommende /fysiologiske retinoider er afledt af retinylpalmitat, C

36H

60o

2, og omfatter isomerer af retinsyre såsom 13-cis-retinsyre (13 CRA), 9- cis-retinoidsyre (9 CRA), og all-trans-retinsyre (ATRA) [14], [25]. Tretinoin (ATRA) og isotretinoin (13 CRA) er farmaceutisk produceret versioner af disse. Alternativt

roman

syntetiske, som ikke eksisterer naturligt er designet til brug i kræft (bexaroten og fenretinid) og andre proliferative betingelser (etretinat) [26], [27]. De to mest almindelige supplerende former af vitamin A er retinylpalmitat og retinylacetat [14]. Tabel 1 skitserer klassificeringen af ​​større retinoider og deres primære kliniske anvendelser [16], [28], [29], [30], [31].

Retinoid molekyler har en antiproliferativ virkning på celleniveau via vækst anholdelse signalering, fremme af differentiering og induktion af apoptose [25]. De fleste retinoid aktiviteter medieres af nukleære receptorer: den retinsyrereceptor (RAR) og retinoid-X-receptoren (RXR), med undertyper a, ß og γ [25]. Disse receptorer fungerer som ligand-regulerede transskriptionsfaktorer, der modulerer genekspression mønstre [32]. De nøjagtige mekanismer, ved hvilke disse receptorer udøver deres nedstrøms virkning er komplekse og endnu ufuldstændigt belyst, men de menes at aktivere veje, der konvergerer på G1 cellecyklusstandsnings [28]. Retinsyre har også vist sig at nedregulere markører for proliferation såsom hTERT og cycliner D1 og 3 [33], [34], markører for DNA-beskadigelse såsom 8-oxo dGuo [35], og vækstfaktorer, såsom epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) og vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), potentielt hæmmer tumorvækst, angiogenese og metastase [28], [36]. Tumorprogression er blevet forbundet med nedsat RARß ekspression, som et resultat er det også blevet foreslået, at retinsyre inductible RARß kan virke direkte som et tumor suppressor [25]. Retinoider menes også at modulere yderligere mål såsom reaktive oxygenarter, mitokondrie permeabilitet, lipoxygenase, cyclooxygenase-2 (COX-2), nuklear faktor-kB, ubiquitinering, tumornekrosefaktor-a, c-myc, Ap-1, og celleoverflade dødsreceptorer [37].

præneoplastiske og neoplastiske sygdomme med held behandlet med retinoider indbefatter oral leukoplakia, cervikal dysplasi og xeroderma pigmentosum (præmaligne) og akut promyelocytisk leukæmi (APL), en malign tilstand karakteriseret ved ændret signalering gennem både promyelocyte leukæmi protein (PML) og retinsyrereceptor α (RARa) [25], [38]. Beskedne men opmuntrende resultater er blevet fundet i behandlingen af ​​andre typer kræft herunder: hoved- og halscancer, kutant T-celle lymfom, og neuroblastom [39], [40], med øget overlevelse (p 0,01) og nedsatte sekunder primære tumorer (p = 0,005) viste i nogle undersøgelser [41], [42]. Udnyttelsen af ​​retinoider til kemoforebyggelse af lungekræft har været kontroversiel, men eksemplificeret i resultaterne af den store karet retssagen (betakaroten og Retinol Effekt Trial) [43].

I betragtning af den vifte af vitamin A udnyttelse og muligheden for skade i lungekræft, alle niveauer af beviser, klinisk og præklinisk, blev inkluderet i denne syntese af den nuværende viden vedrørende sikkerhed og effekt af vitamin A og dets naturlige og syntetiske derivater til behandling eller forebyggelse af lungekræft. Vi har også vurderet for potentielle interaktioner mellem vitamin A og retinoider med kemoterapi og strålebehandling.

Metoder

søgestrategi

Vi søgte følgende elektroniske databaser for alle niveauer af bevismaterialet til vitamin a og lungekræft: Pubmed, EMBASE, CINAHL, AltHealthWatch, Cochrane Library, og National Library of Science and Technology, fra starten til slutningen af ​​juli 2009. Vi brugte en bredt baseret MeSH og søgeord tilgang, der kombinerer klinisk (lunge cancer) og terapeutisk søgning (vitamin A) vilkår. Separate søgninger blev gennemført uafhængigt af HF og DAK. Efter indledende søgninger blev afsluttet, blev omfanget af den udvidet med søgeord forbundet med syntetiske og naturligt forekommende retinoider. Denne ekstra søgning blev udført baseret på den forudsætning, at retinoider er derivater af vitamin A, der bevarer en lignende virkningsmekanisme, mens angiveligt udgør mindre risiko for toksicitet og desuden anvendes klinisk. Tabel S1 indeholder oplysninger om de søgetermer og strategi bruges til at indsamle posterne til screening fra begge søgninger ansat.

En tredje søgning blev gennemført i Pubmed og EMBASE fra starten til slutningen af ​​oktober 2009 til at identificere artikler vedrørende vitamin A og interaktioner med lægemidler, der anvendes i lungekræft behandling og /eller strålebehandling, uanset cancer type. Bevis for interaktioner var fra kliniske forsøg, observationsstudier, case rapporter og prækliniske undersøgelser, hvor kemoterapi narkotika og /eller strålebehandling for lungekræft blev vurderet.

Study Selection

Screening af undersøgelser var oprindeligt foretaget på grundlag af titel review. I tilfælde af usikkerhed, abstracts og /eller fulde tekster blev også revideret. Kun engelsksprogede publikationer blev medtaget. For integration, menneskelige forsøg måtte vurdere effekten af ​​naturlige eller syntetiske retinoider i lungekræft med henblik på behandling, primær eller sekundær forebyggelse, reduktion af bivirkninger og toksicitet i forbindelse med kemoterapi eller strålebehandling terapi, eller vurdere for potentielle interaktioner med disse behandlinger. Ukontrolleret menneskelige forsøg blev inkluderet, men de blev vurderet hver for sig, og i mangel af en komparator armen, blev bestemmelse af positiv eller negativ resultat baseret på forfatternes fortolkning af deres resultater (dvs. selvvurderet). Biomarkør studier i mennesker blev inkluderet, hvis de undersøgte endepunkter direkte relateret til risikoen for lungekræft eller patogenese. Alle typer af lungekræft (SCLC, NSCLC, mesotheliom) blev inkluderet.

For at blive inkluderet, observationsstudier måtte ansætte et objektivt mål for præfabrikerede vitamin A status, såsom serum, plasma, eller lungevæv retinol niveauer, og skulle undersøge risikoen for lungekræft enten fremover eller være udført på patienter med lungekræft, der sammenligner vitamin status til patienter uden kræft. Grund af den høje muligheden for confounding, blev fundet studier kostindtagelse alene udelukket fra analysen. Observationsstudier undersøger indtagelse af supplerende vitamin A var også inkluderet.

For inklusion, prækliniske undersøgelser måtte blive gennemført i lungekræft modeller og undersøge enten anticancer effekter af vitamin A eller relaterede retinoider, eller deres samspil med konventionel kemo- eller strålings- terapi. Prækliniske undersøgelser blev kategoriseret efter resultater som positiv, negativ, neutral eller blandet. Udtrykket “positive” betegner undersøgelser, der fundet signifikante anticancer effekter fra mindst en af ​​de testede i modeller for lungecancere retinoider, alene eller additivt med andre midler; “Negativ” betegner undersøgelser, der findes betydelige pro-kræftfremkaldende effekter alene eller i kombination med andre midler; og “neutral” betegner undersøgelser, der fandt ingen signifikant gavnlig effekt, eller nogen tegn på skader. I mangel af rapporterede niveauer af betydning, blev forfatternes fortolkning bruges til at guide klassificering. Undersøgelser undersøger surrogatmarkører var includedz kun hvis surrogater relateret direkte til lungekræft risiko eller patogenese.

Data Extraction og kvalitetsvurdering

dataudtræk former blev afprøvet ved hjælp af to eksemplarer gennemgang at vurdere inter-forsker pålidelighed . Ved afslutningen af ​​dataudtræk i to eksemplarer til halvtreds procent af undersøgelser menneskelige niveau, var der ingen større uoverensstemmelser, og yderligere gentagelse af dataudtræk viste sig at være overflødig. Ekstraktion ark var forberedt delvist baseret på koncernregnskabet standarder for Reporting Trials (CONSORT) erklæring, Newcastle-Ottawa skala (NOS), og Score for Vurdering af fysiske eksperimenter om homøopati (SAPEH) til kliniske forsøg, observationelle studier, og prækliniske studier henholdsvis [44],. Vi udvindes også data om studiedesign, patientkarakteristika, eksponeringer eller indgreb, og resultater. Randomiserede kontrollerede forsøg blev desuden tildelt en kvalitet score baseret på Jadad kriterier [47]. Interaktioner relaterede artikler blev udvundet på samme måde og analyseret for oplysninger specifikt vedrørende interaktioner.

Statistisk analyse

For randomiserede kontrollerede forsøg blev resultatet data samlet ved hjælp af tilfældige effekter modeller vægtet med den inverse varians i Comprehensive Meta -analyse Version 2, Biostat, Englewood, NJ, USA. Resultaterne er præsenteret som risikofaktorer nøgletal med 95% konfidensintervaller. Heterogenitet blev vurderet ved hjælp af I

2 statistik.

Resultater

Søgeresultat |

De kombinerede søgninger identificerede 7257 poster for screening. I alt 141 undersøgelser blev inkluderet til effektanalyse. Fem RCTs blev medtaget til behandling af lungekræft, tre RCTs så på primær forebyggelse, og tre RCTs så på sekundær forebyggelse af lungekræft. Fem surrogat studier og 26 fase I /II studier blev inkluderet. Tredive-to observationelle og 67 prækliniske undersøgelser blev også inkluderet. For interaktioner komponenten blev 107 undersøgelser inkluderet for fuld gennemgang og analyse. Se figur 1 for et flowchart undersøgelser indgår i revisionen.

Prækliniske Evidence

Sixty-syv prækliniske studier af retinoider i lungekræft modeller blev medtaget til analyse. Disse undersøgelser blev inkluderet for mere klart at fastslå den biologiske rationale for retinoid brug i lungekræft. Af de 67 studier, 54 viste resultater til fordel for de testede retinoider, fire viste blandede resultater, syv viste ingen effekt, og to viste negative virkninger. Blandt de positive prækliniske resultater blev følgende anticancer effekter identificeret og syntetiseret: inhibering af vækst og proliferation (n = 33 forekomster), proapoptotiske (n = 15), kemoforebyggende (n = 14), anti-metastatisk, antiangiogene, eller anti-invasiv (n = 7), lungekræft specifikke cytotoksicitet (n = 3). Omvendt, en undersøgelse foreslog en co-carcinogen aktivitet for supplerende retinylpalmitat, når det kombineres med 20-methylcholanthren (20-MCA) [48] og en undersøgelse viste en potentiel pro-angiogen virkning med øgede VEGF-niveauer [49]. Se Tabel S2 for en detaljeret oversigt over prækliniske beviser.

biomarkør Trials

Hos mennesker kan retinoider modulere mediatorer af spredning og nogle, der er forbundet med lungekræft progression. En ukontrolleret forsøg i begyndelsen af ​​fase NSCLC patienter foreslog, at bexaroten kan modulere ekspressionen af ​​biomarkører såsom cycliner D1 og 3, og epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) [33], [50], [51], [52]. Af fire forsøg undersøger surrogat endpoints i høj-risiko populationer, to viste positive resultater, herunder reduceret udtryk for hTERT, en markør for spredning, i bronchiolær væv og øget RARß udtryk (nedsat udtryk for RARß har været forbundet med udvikling lungekræft) [34] , [53]. Disse forsøg anvendte fenretinid og 13 CRA hhv. To af de fire forsøg viste ingen signifikant effekt på sputum atypi og bronkial celle metaplasi /dysplasi, også forbundet med lungecancer [54], [55]. Derudover en observationsstudie fundet nogen sammenhæng mellem serum retinol og leukocyt 8-oxo-dGuo, en markør for DNA-skader [35].

fase I /II forsøg

Resultaterne fra de 26 inkluderet ukontrolleret fase i eller II undersøgelser tyder begrænset klinisk fordel af vitamin A, når de anvendes uafhængigt af kemoterapi. Af de 26 studier analyseret, 13 vist positive resultater på svarprocenter og /eller overlevelsestid og 13 viste ingen signifikante effekter (se tabel S3). Af de positive forsøg, fem brugte ATRA, fire brugte 13 CRA, tre anvendte bexaroten, og to brugte retinol palmitat. Af de forsøg med nogen signifikant effekt, fem brugte 13 CRA, tre anvendte bexaroten, tre brugte ATRA, der bruges 9 CRA og der anvendes retinol; var der ingen større forskel i dosis måleområde mellem studier med positive og negative resultater. Disse fase I /II forsøg blev udført med patienter med fremskredne stadier af lungekræft, og i de fleste tilfælde blev retinoider anvendes i forbindelse med forskellige kemoterapier herunder: docetaxel og capecitabin, cisplatin, etoposid, vindesin, mitomycin-C, carboplatin, gemcitabin, vinorelbin, 5-fluoruracil, interferon og interleukin-2. Omvendt kemoterapi blev sjældent anvendt i de forsøg, der viser ingen signifikante virkninger. Ingen af ​​forsøgene viste sygdommen forværring når vitamin A eller retinoider var ansat til behandling.

Kontrollerede observationsstudier

Tredive-to kontrollerede observationsstudier blev inkluderet til analyse. Syv af studierne var prospektive, 16 var retrospektiv, og 9 var tværsnit. Af alle de observationsstudier inkluderet, næsten halvdelen (n = 15) fandt et omvendt forhold mellem serum retinol niveauer og risiko for lungekræft (longitudinelle studier) og /eller nuværende diagnoser af lungekræft (tværsnitsundersøgelser undersøgelser). Se tabel S4 og S5.

kontrollerede kliniske forsøg

Behandling.

Fem interventionelle rcts testede retinoider (bexaroten og 13 CRA) i enten småcellet eller ikke-småcellet cancere (se tabel S4 og S5) [56], [57], [58], [59], [60]. Af disse, en undersøgelse, der sammenligner 13 CRA + IL-2 versus IL-2 alene påvist forbedringer i immunologiske parametre og et fald i VEGF. I dette forsøg blev en tendens til forbedring også ses i progressionsfri overlevelse (PFS): 39,3% i behandlingen armen versus 30,4% af kontrollerne var progressionsfri på 42 måneder, med en median PFS på 28.45 måneder versus 12,35 måneder, behandling versus kontrol (HR 0,7356, 95% CI 0,46 til 1,163, p = 0,185) [56]. Meta analyse af tre forsøg, der måler responsrater fundet nogen signifikant effekt overordnet, relativ risiko RR 0,84, (95% CI 0,68-1,03, jeg

2 = 40,4%). For én undersøgelse, rapporteret responsrater i form af komplet respons, partiel respons, progressiv sygdom, eller stabilisering sygdom, blev svarprocenten beregnes på grundlag af antallet af komplette og partielle responser [60]. Se figur 2.

To RCTs undersøger adjuverende bexaroten terapi fundet betydelige overlevelse fordele blandt en undergruppe af patienter, som oplevede grad 3/4 hypertriglyceridæmi (≥5x øvre normalgrænse), sammenlignet med kontrolgruppen: Ramlau rapporteret, at disse patienter havde median overlevelse på 12,3 mo sammenlignet med 9,9 mo i kontrolgruppen (p = 0,087), mens Blumenschein rapporterede median overlevelse på 12,4 mo sammenlignet med 9,2 mo i lignende patienter (p = 0,014) [57], [ ,,,0],58]. Disse responderende patienter, der repræsenterede ca. 30-40% af den behandlede gruppe havde også en højere forekomst af bivirkninger, herunder hududslæt og hypothyroidisme, hvilket antyder, at hypertriglyceridæmi kan være et surrogat for en større systemisk biokemisk følsomhed over for virkningerne af bexarotens [57]. Omvendt af patienter, der fik bexaroten og som ikke oplevede grad 3/4 hypertriglyceridæmi blev en dårligere behandling respons rapporteret, med betydeligt kortere overlevelse end placebogruppen (p 0,0001 for begge), hvilket understreger behovet for effektivt at identificere respondenter [57 ], [58], Rizvi også undersøgt bexaroten, men undersøgelsen blev reduceret ved opsigelse på grund af dårlig indskrivning [59].

primær forebyggelse.

Tre kontrollerede kliniske forsøg blev fundet vedrørende vitamin A og primær forebyggelse af lungekræft [43], [61], [62]. Alle de kliniske forsøg brugte retinylpalmitat. To forsøg viste ingen signifikante virkninger på forebyggelse lungekræft generelt [61], [62], men en af ​​disse fandt en signifikant nedsat risiko for lungehindekræft kun som adskilt fra SCLC og NSCLC, RR 0,24 (95% CI 0,07-0,86) [61]. Disse forsøg ikke blev samlet på grund af heterogenitet i rapporteringen af ​​resultater. Den store caroten og Retinol Effekt Trial (karet), dog fundet betydelige stigninger i lungekræft incidens fra kombineret behandling med retinylpalmitat og beta-caroten, når det gives i høj-risiko populationer. Forsøgsresultater viste en stigning i den samlede lungekræft, (RR 1,28; 95% CI 1,04-1,57). Undergruppe analyse viste højere risiko i asbest arbejdstagere (RR 1,40, 95% CI: 0,95-2,07), og nuværende storrygere (RR 1,42, 95% CI: 1,07-1,87), samtidig med at finde en ikke-signifikant reduktion i risikoen blandt rygere, der havde allerede Afslut ved randomisering (RR 0,80, 95% CI: 0,48-1,31) [43]. Relativ risiko for død af alle årsager var 1,18 (95% CI: 1,02-1,37), død fra lungekræft 1,46 (95% CI 1,07-2,00), og død fra hjerte-kar-sygdomme 1,26 (95% CI 0,99-1,61) [43] . Der var ingen tegn på øget risiko for andre typer kræft.

sekundær forebyggelse.

Tre kontrollerede forsøg til sekundær forebyggelse af lungekræft indgik [63], [64], [65] . Lippman fundet nogen signifikante virkninger generelt dog lungekræft tilbagefald og total mortalitet blev forøget betydeligt i de nuværende rygere, der fik isotretinoin sammenlignet med placebo, HR 3,11 (95% CI 1,00-9,71) og 4,39 (1,11 til 17,29) henholdsvis [63]. Meta analyse af disse tre RCTs for sekundær forebyggelse viste ingen signifikante effekter for vitamin A på anden primær tumor (RR 1,18, 95% CI 0,72-1,94, jeg

2 = 78.7%), recidiv (RR 0,94, 95% CI 0,74 -1,20, jeg

2 = 47,1%), 5-års overlevelse (RR 1,00, 95% 0,97-1,02, jeg

2 = 0%), og død (RR 0,94, 95% CI 0,78-1,15, I

2 = 0%). Der var en lille, men signifikant forbedring i begivenhed overlevelse i forbindelse med A-vitamin i forhold til kontroller, RR 1,24 (95% CI 1,13-1,35, jeg

2 = 0%), baseret på data fra to RCTs. Se Figur 2.

Sikkerhed og risici forbundet med Brug

bivirkninger.

I kontrollerede kliniske forsøg, de mest almindelige bivirkninger observeret var grad I-II slimhindesymptomer symptomer herunder tør hud, udslæt, øjenbetændelse, og chelitis, reversibel hypothyroidisme, og hyperlipidæmi, især hypertriglyceridæmi. I de to kontrollerede undersøgelser af bexarotens der rapporterede forekomst, mellem 63-66% af de behandlede patienter oplevede hypertriglyceridæmi forhold til 1,3-2,0% af kontrolgrupper, og mellem 12-25% erfarne hypothyroidisme sammenlignet med 0,3-0,7% af kontrolgrupperne [ ,,,0],58], [60]. Hypertriglyceridæmi var normalt håndterbare med Antilipid terapi, men i nogle tilfælde dosis reduktion var nødvendig for at forhindre patienten tilbagetrækning fra undersøgelsen på grund af toksicitet (op til 18%) [58]. Op til 24% af patienterne behandlet med bexaroten udviklet hypothyroidisme håndterbare ved thyreoideahormon substitutionsterapi [58].

I fase I /II forsøg observeret de mest almindelige bivirkninger var slimhindesymptomer (forekommer hos de fleste patienter i nogle af forsøgene); hyperlipidæmi, især hypertriglyceridæmi, der spænder fra under 44 til 86% i frekvens; og forhøjede leverfunktionsprøver (LFT), i op til 54%. Hypertriglyceridæmi og forhøjet leverenzymer var oftest en klasse I /II sværhedsgrad, men nåede grad III /IV i nogle tilfælde; hypertriglyceridæmi og forhøjede leverenzymer var reversible efter reduktion eller ophør dosis. Mindre almindelige bivirkninger omfattede milde gastrointestinale symptomer, hovedpine, myalgi /ledsmerter og træthed. Hæmatologiske toksiciteter opstod i forsøg kombinerer retinoider med kemoterapi, men disse var ikke almindelige i forsøg med retinoider alene, hvilket tyder på kemoterapi som det agens.

dosisbegrænsende toksiciteter.

I et fase I forsøg af ATRA, dosis begrænsende toksiciteter (DLTS) af slimhindesymptomer, hovedpine, træthed, gastrointestinale symptomer, muskelsmerter og forvirring, blev etableret. Disse DLT forekom ved 150 mg /m

2 ATRA sammenholdt med cisplatin og etoposid [66]. I et fase I forsøg med bexaroten, DLT omfattede et tilfælde af en smerte syndrom og ét tilfælde af øget kreatinin kinase (CK), men den maksimalt tolererede dosis (MTD) blev ikke nået [67]. Endnu en fase I undersøgelse med stigende doser på 200, 300 og 400 mg /m

2 bexaroten nåede ikke en MTD som defineret i starten, hvilket var det dosisniveau umiddelbart under dosis niveau, hvor 2 patienter i en dosis niveau oplevet DLT løbet af deres første cyklus [68].

Interaktioner

tabel S6 giver et overblik over virkningerne af retinoid /kemoterapeutiske lægemiddelkombinationer i specifikke cellelinier

in vitro

. Virkningerne sammenfattet inkluderer en kombination indeks (CI) mellem de to stoffer, hvis rapporteret, og når der ikke CI blev rapporteret en redegørelse for enten en positiv eller negativ indvirkning på neoplastisk cellevækst af kombinationen er fastsat i tabellen.

der lægges vægt her på farmakokinetiske ændringer og bivirkninger rapporteret i litteraturen af ​​de forskellige vitamin A former og kemoterapi lægemidler, der anvendes i behandlingen af ​​lungekræft. Case rapporter blev også revideret imidlertid ingen relevante oplysninger kunne vundet på interaktioner og disse ikke forbedre resultaterne, og dermed er ikke rapporteret.

Fenretinid

Et fase I studie fundet en reduceret C

max og AUC på dag 8 for fenretinid i kombination med cisplatin og paclitaxel, men i mangel af serum data, var det ikke muligt at afgøre, om reduktionen skyldes reduceret absorption eller forhøjede eliminationskinetik [69]. Signifikant nyctalopia (natteblindhed), der forårsager behandling forsinkelser, blev også rapporteret med kombinationen af ​​fenretinid /cisplatin /paclitaxel. Nyctalopia er også blevet rapporteret med isotretinion og menes at udvikle sig på grund af hypovitaminose A, hvilket resulterer i en reduktion i rhodopsin for fotoreceptorer [70].

Bexaroten

dosisbegrænsende toksiciteter for bexaroten har ikke blevet rapporteret op til 500 mg /m

2, men ved 600 mg /m

2 og over tilfælde af hypertriglycemidemia fører til akut pancreatitis er blevet rapporteret [71].

All-trans retinsyre (ATRA)

der er gennemført en større mængde forskning vedrørende farmakokinetik ATRA. Absorption af oral ATRA er variabel og meget afhængig af et højt fedtindhold i tarmlumen, som ATRA er næsten uopløselig i et vandigt miljø [72]. Kontinuerlig dosering af ATRA har vist sig at fremme udskillelsen af ​​ATRA og en “on-off” doseringsplanen foreslås at undgå den forøgede elimination [72]. ATRA har vist sig at inducere retinoidsyre syndrom (RAS) i APL og AML-patienter, som kan være dødelig i nogle

13

cis

-. Retinsyre (13CRA)

Waladkhani og Clemens studerede farmakokinetikken af ​​13 CRA sammen med interferon α hos cancerpatienter.