PLoS ONE: radikal prostatektomi versus strålebehandling ved ekstern bestråling for cT1-4N0M0 prostatakræft: Sammenligning af Patient Outcomes Herunder Mortality

Abstrakt

Baggrund

Selvom radikal prostatektomi (RP) og strålebehandling ved ekstern bestråling ( EBRT) er blevet betragtet som sammenlignelige behandlinger for lokaliseret prostatacancer (PC), er kontroversiel hvilken behandling der er bedre. Den foreliggende undersøgelse havde til formål at sammenligne resultater, herunder dødelighed, af RP og EBRT til lokaliseret PC.

Metoder

Vi retrospektivt analyseret 891 patienter med cT1-4N0M0 PC som gennemgik enten RP (

n

= 569) eller EBRT (

n

= 322) med helbredende hensigt på vores enkelt institution mellem 2005 og 2012. af de EBRT patienter, 302 (93,8%) undergik intensitet-moduleret strålebehandling. Primære endepunkter var samlet overlevelse (OS) og kræft-specifik overlevelse (CSS). Relateret til disse, blev anden dødelighed (OCM) også beregnet. Biokemisk tilbagefald overlevelse blev vurderet som sekundært endpoint. Cox proportionel risiko model blev brugt til multivariat analyse.

Resultater

Median opfølgning varigheder var 53 og 45 måneder, og median aldre var 66 og 70 år (

P

0,0001), i RP og EBRT grupper hhv. Som helhed blev betydeligt bedre prognoser for RP-gruppen end EBRT gruppen observeret for både OS og CSS, selvom OCM var signifikant højere i EBRT gruppen. Der var ingen dødsfald fra PC hos mænd med lav og mellemliggende D’Amico risici, undtagen én med mellemliggende risiko i EBRT gruppen. Hos patienter med høj risiko, signifikant flere patienter døde af PC i EBRT gruppen end RP gruppen. Multivariat analyse viste RP-gruppen til at være en uafhængig prognostisk faktor for bedre CSS. På den anden side, den EBRT gruppe havde en signifikant længere biokemisk recidiv overlevelse end RP gruppen.

Konklusioner

Dødelighed resultater af både RP og EBRT var generelt gunstige i lav- og mellemaktivt risiko patienter. Forbedring af CSS hos højrisikopatienter blev set hos patienter i RP i forhold til dem, der modtager EBRT

Henvisning:. Taguchi S, Fukuhara H, Shiraishi K, Nakagawa K, Morikawa T, Kakutani S, et al. (2015) radikal prostatektomi versus strålebehandling ved ekstern bestråling for cT1-4N0M0 prostatakræft: Sammenligning af Patient Outcomes inklusive mortalitet. PLoS ONE 10 (10): e0141123. doi: 10,1371 /journal.pone.0141123

Redaktør: Shian-Ying Sung, Taipei Medical University, TAIWAN

Modtaget: Juli 3, 2015; Accepteret: September 16, 2015; Udgivet: 27 oktober 2015

Copyright: © 2015 Taguchi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: En anonymiseret udgave af datasættet for dette dokument vil blive ydet efter anmodning til forfatterne

Funding:.. forfatterne modtaget nogen specifik finansiering til dette arbejde

konkurrerende interesser: forfatterne har erklæret, at ingen konkurrerende interesser eksisterer.

Introduktion

i 2012, mere end 1.112.000 patienter på verdensplan skønnes at blive diagnosticeret med prostatakræft (PC), hvilket resulterer i mere end 307.000 dødsfald [1]. I Japan, PC er den fjerde mest almindeligt diagnosticeret kræft hos mænd, med en anslået forekomst af 51,534 tilfælde (11,8% blandt 437, 787 kræftpatienter i alle primære lokaliteter) i 2008 [2], og at ca. 9.800 dødsfald om året, når M /i (antallet af mortalitet /antal forekomst) af PC er 0,19 [2].

Radikal prostatektomi (RP) og strålebehandling ved ekstern bestråling (EBRT) betragtes som sammenlignelige behandlinger for lokaliserede PC [3-11 ]; men nogen endelig konsensus om, hvilken behandling der er bedre. Endvidere er teknikker til begge modaliteter været i hastig udvikling. Laparoskopisk og robot kirurgi for RP er meget udbredt, med forbedrede resultater og færre komplikationer; henviser intensitet-moduleret strålebehandling (imrt) for EBRT, hvilket muliggør forøget prostata strålingsdosis og reduceret toksicitet i omgivende væv, er blevet erstatter den konventionelle metode, tredimensionale konform strålebehandling (3D-CRT) [7]. Derfor bør behandlingen optimering for lokaliseret PC ajourføres i overensstemmelse hermed.

Flere undersøgelser har sammenlignet biokemisk recidiv rate af RP og EBRT, hvoraf de fleste har vist deres sammenlignelighed [3-5]. Men vi er opmærksomme på kun to undersøgelser, der har sammenlignet dødeligheden af ​​RP og EBRT, som begge har vist nogen signifikant forskel [7,8]. Selv om nogle epidemiologiske undersøgelser viste lavere dødelighed for RP end EBRT, de analyserede data mellem 1990’erne og begyndelsen af ​​2000’erne [9-11]. For nylig Sooriakumaran et al. foretaget store observationsstudie med lange opfølgning hjælp svenske befolkning-baseret datasæt mellem 1996 og 2010, hvilket også foreslået, at kirurgi kan føre til bedre overlevelse end strålebehandling [12]. I denne sammenhæng til den nuværende retrospektiv undersøgelse rettet sammenligne resultater, herunder dødelighed, af RP og EBRT til lokaliseret PC, baseret på de seneste data fra konsekutive patienter behandlet på vores anlæg.

Materialer og metoder

patienter

Vi revideret 915 patienter med PC, som gennemgik enten RP (

n

= 587) eller EBRT (

n

= 328) med helbredende hensigt på vores enkelt institution mellem 2005 og 2012. Dette retrospektiv undersøgelse blev godkendt af den institutionelle gennemgang bord og blev gennemført i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen. Vi udelukkede 18 patienter, som fik adjuverende strålebehandling efter operationen fra RP-gruppen; og tre, der gennemgik kombination med brachyterapi og tre med cN1M0 sygdom fra EBRT gruppen. Til sidst, vi retrospektivt analyseret 891 patienter med cT1-4N0M0 PC som gennemgik enten RP (

n

= 569) eller EBRT (

n

= 322) (figur 1). Patienterne blev stratificeret efter D’Amico klassifikation risiko [3]. Charlson komorbiditetsindeks (CCI) blev vurderet for EBRT gruppen [13], men ingen oplysninger var tilgængelige for RP-gruppen.

Behandlinger

Behandling udvalg af RP eller IMRT blev besluttet af patienten med den henvisende læge, efter en forklaring af terapeutiske alternativer. Dårlig kirurgi kandidater og dem, der foretrak strålebehandling kirurgi blev henvist til EBRT. Den mest almindelige kirurgiske procedure var åben RP med bilateral obturator lymfeknudedissektion, hvilket skete den 491 (86,3%) patienter. Laparoskopisk RP og robot-assisteret laparoskopisk RP blev udført på 36 (6,3%) og 42 (7,4%) patienter.

De fleste EBRT patienter (302 af 322, 93,8%) undergik IMRT, og de resterende par (20 af 322, 6,2%) modtog 3D-CRT. De fleste patienter (308 af 322, 95,7%) modtog samlede doser af ≥72Gy med en median dosis på 76 Gy. For imrt teknik, det store flertal af patienter (289 302, 95,7%) undergik volumetrisk moduleret arc terapi (VMAT), hvori et tilstrækkeligt moduleret røntgenstråle blev leveret til målet fra en roterende strålingskilde under edb optimering for at undgå kritiske organer med inverse planlægning. To patienter fik VMAT levering af 26 Gy som et løft efter underlivsbetændelse lymfeknude bestråling på 45 Gy hjælp fast fire-felt (box) teknik. De resterende 11 patienter fik fast fem-field teknik med stang kompensatorer udviklet i vores radioterapi enhed [14]. For 3D-CRT teknik, ni patienter (45%) modtog to-akse dynamisk bue terapi alene, i hvilken konkave dosisfordeling at undgå blære og rectum blev opnået, for en total dosis på 72 Gy [15]; 11 patienter (55%) undergik kasse teknik til bækken lymfeknude bestråling af 45-50,4 Gy med mål boost af 14,4-27 Gy ved multi-field teknik.

endepunkter og statistiske analyser

Primære endepunkter var samlet overlevelse (OS) og kræft-specifik overlevelse (CSS). Relateret til disse, blev anden dødelighed (OCM) også beregnet, hvilket var lig med forskellen mellem OS og CSS. Biokemisk tilbagefald overlevelse (BRFS) blev vurderet som sekundært endpoint. Opfølgning tid startede fra operationsdagen i RP gruppe eller fra starten af ​​strålebehandling til EBRT gruppen. Biokemisk tilbagefald blev defineret som to på hinanden følgende prostataspecifikt antigen (PSA) niveauer af ≥0.2 ng /ml i RP-gruppen [16,17] og nadir af + ≥2 ng /ml i EBRT gruppen [18]. Forskelle i kliniske variable mellem grupper blev testet ved hjælp den studerendes

t

-. Og Chi-square test

OS, CSS og BRFS blev analyseret både globalt og i henhold til D’Amico risiko for hver gruppe. Kaplan-Meier-metoden blev anvendt og log-rank test for at sammenligne kurverne. Cox proportional hazard regressionsmodel blev anvendt til multivariat analyse. Analyse blev udført ved anvendelse af JMP Pro-versionen 11.0.0 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

P

0,05 blev betragtet som signifikant. Patienterne blev fulgt op indtil december 2014.

Resultater

Patient karakteristika

Den mediane (interkvartile interval [IQR]) opfølgende varigheder var 53 (29-76) og 45 (32-59) måneder i RP og EBRT grupper, hhv. Tabel 1 opsummerer de kliniske karakteristika for patienterne i begge grupper. Den mediane (IQR) alder var 66 år (62-70 år) og 70 år (66-74 år) i RP og EBRT grupper, henholdsvis (

P

0,0001). Ifølge D’Amico klassifikationen [3], 27,6, 42,5, og 29,9% af patienterne i RP-gruppe; og 13,0, 35,4 og 51,6% af patienterne i EBRT gruppen blev klassificeret som lav-, mellem- og høj-risiko, henholdsvis (

P

0,0001). Androgen deprivationsbehandling (ADT) var mere almindelig i EBRT gruppen end i RP-gruppen (69,3% vs. 23,6%, henholdsvis;

P

0,0001). I EBRT gruppen, alle patienter, som gennemgik ADT modtog neo-adjuverende ADT efterfulgt af dens fortsættelse hvis indiceret. I RP-gruppen, af 134 sager, som gennemgik ADT, 107 (79,9%), 18 (13,4%) og 9 (6,7%), der anvendes adjuverende ADT, neo-adjuverende ADT og begge henholdsvis.

Kirurgiske patienter blev fulgt med PSA; hvis biokemisk fiasko blev diagnosticeret, bjærgning strålebehandling eller redde ADT blev givet på et passende tidspunkt. Blandt 569 patienter i RP-gruppen, 98 (17,2%) havde biokemisk fiasko, hvoraf 24, 60, og 7 fik bjærgning strålebehandling, bjærgning ADT, og begge dele. På den anden side, 21 af 322 (6,5%) i EBRT gruppe havde biokemisk fiasko og alle af dem har modtaget bjærgning ADT.

Af de 322 patienter, som gennemgik EBRT, 99 (30,7%) præsenterede co-morbiditet, de mest almindelige er diabetes mellitus 2, forud andre maligniteter og koronar hjertesygdom. Alle patienter, som gennemgik EBRT havde alder justeret CCI ≥1 med en median score på 4 (IQR: 3-4). Desuden mindst 34 (10,3%) patienter i EBRT gruppen tog antikoagulanter eller antitrombotiske midler. CCI var ikke beregnet for RP gruppen, fordi de nødvendige oplysninger ikke var tilgængelige.

behandlingsresultater

Med hensyn til de primære effektmål, i alt 31 (3,5%) patienter døde samlet (den RP gruppe: 8; den EBRT gruppe: 23), og 8 (0,9%) døde af PC (RP-gruppen: 2; den EBRT gruppe: 6) i undersøgelsesperioden. De 5-årige OS satser var 98,2 og 92,7%; og 5-årige CSS satser var 99,5 og 98,8% for de RP og EBRT grupper, hhv. Overlevelse kurver (fig 2 og 3) viste en signifikant bedre prognose af RP-gruppen end EBRT gruppe, både OS (log-rank test,

P

0,0001) og CSS (

P

= 0,0010). Figur 4 viser OCM i RP-gruppen og EBRT gruppe, som viser, at OCM var højere i EBRT gruppen (

P

= 0,0001). For reference, der var 23 andre årsager dødsfald, og årsagerne bestod af andre former for kræft (

n

= 11: kræft i spiserøret,

n

= 2; lungekræft,

n

= 2; bugspytkirtel kræft,

n

= 2; mavekræft,

n

= 1; tyktarmskræft,

n

= 1; leverkræft,

n

= 1; galdegang kræft,

n

= 1; og gastrointestinal stromal tumor, n = 1); lungebetændelse (

n

= 3); cerebral infarkt (

n

= 2); aortadissektion (

n

= 1); abdominalt aortaaneurisme (

n

= 1); hjerte-amyloidose (

n

= 1); multiorgansvigt (

n

= 1); og ukendt (

n

= 3).

Hver

P

-værdien angiver resultatet af log-rank test.

Hver

P

-værdien angiver resultatet af log-rank test.

med hensyn CSS nærmere, var der ingen dødsfald hos mænd med lav og mellemliggende D’Amico risici, undtagen én med mellemliggende risiko i EBRT gruppen. Hos patienter med høj risiko, blev overlegenhed RP løbet EBRT påvist for både OS (log-rank test,

P

= 0,0001) og CSS (

P

= 0,0233). Relateret til dette, baseline karakteristika for RP og EBRT grupper i højrisikopatienter (

n

= 336) er vist i tabel 2. Som med den samlede kohorte, der var statistisk signifikante forskelle i hver parameter mellem begge grupper, men mindsket forskelle blev observeret, undtagen alder og ADT. Interessant, af otte patienter dør af pc, fem døde inden 38 (interval: 22-38) måneder, mens de andre tre døde efter 87 (interval: 87-98) måneder. Fire i den førstnævnte gruppe havde Gleason score ≥9, mens to i sidstnævnte havde Gleason score 7. Med hensyn til progression mønster, alle patienter i den førstnævnte gruppe oprindeligt udviklet knoglemetastaser, mens hver af tre i sidstnævnte oprindeligt udviklet lokalt recidiv, lunge metastase og bækken lymfeknudemetastase hhv. Alle tre tilfælde i sidstnævnte gruppe tilhørte EBRT gruppen.

univariat analyse er forbundet Gleason score ved biopsi, klinisk T scenen, D’Amico kliniske risikogruppe og behandling modalitet med CSS. Multivariat analyse af disse parametre viste RP-gruppen til at være en uafhængig prognostisk faktor for længere CSS (hazard ratio [HR]: 6,373,

P

= 0,0294) (tabel 3). Vi analyserede også fokuseret på 322 patienter i EBRT gruppen. Som med andre parametre (alder, indledende PSA, Gleason score ved biopsi, klinisk T stage, og D’Amico risiko gruppe kliniske), blev der ikke observeret nogen signifikant forskel mellem 3D-CRT og IMRT for både OS og CSS (

P

= 0,5362 til OS og

P

= 0,6330 for CSS). I stedet univariat analyse er forbundet aldersjusterede CCI med OS (

P

= 0,0049). I denne henseende, patienter med aldersbetinget justeret CCI ≥4 (201 af 322, 62,4%) havde signifikant højere OCM end dem med alderen justeret CCI 4 (121 322, 37,6%;

P

= 0,0024).

på den anden side, de 5-årige BRFS satser var 81,1 og 90,9% i de RP og EBRT grupper, hhv. Den EBRT gruppe havde en signifikant længere BRFS end RP-gruppen (

P

0,0001)., Og overlegenhed EBRT forhold RP var konsistent i alle tre risikogrupper (Fig 5)

hver

P

-værdien angiver resultatet af log-rank test.

diskussion

i den foreliggende undersøgelse, vi har vist en bedre overlevelse for RP end EBRT i alle de patienter og patienter med høj risiko, når analyseret efter D’Amico klassifikation risiko. Multivariat analyse bekræftede RP som en uafhængig prognostisk faktor for længere CSS, selvom EBRT gruppen var ældre og havde en højere OCM sats. Bortset fra epidemiologiske data-analyser, er dette den første undersøgelse for at demonstrere overlevelse fordel af RP forhold EBRT.

Så vidt vi ved, har kun to retrospektive studier sammenlignet dødeligheden af ​​RP og EBRT [7,8]. Merino et al. revideret 1.200 patienter med lokaliseret PC behandlet med RP (

n

= 993) eller IMRT (

n

= 207) i en chilensk befolkning. De rapporterede, at behandlingen modalitet ikke påvirkede CSS, men at RP gruppe havde længere OS grundet større OCM af IMRT gruppen [7]. Tilsvarende Kim et al. revideret 738 patienter omfatter RP (

n

= 549) og EBRT (

n

= 189) tilfælde, og rapporterede ingen underlegenhed i EBRT til RP trods inddragelse af flere patienter, der tildeles EBRT høj risiko . Især dog alle patienter i EBRT gruppe af denne undersøgelse gennemgik 3D-CRT, og patienter med CN1 sygdom blev inkluderet i analysen (26 i RP-gruppen og 13 i EBRT gruppe) [8]. Andre end disse, nogle epidemiologiske studier baseret på relativt gamle data viste lavere dødelighed for RP end EBRT, som anført ovenfor [9-11]. Fra Surveillance, Epidemiology, og End Resultater (SEER) data, Abdollah et al. identificeret 68,665 patienter med lokaliseret PC behandlet med RP eller EBRT mellem 1992 og 2005, og viste, at patienter behandlet med RP havde et bedre CSS ved tilbøjelighed score-matchede analyse [9]. To andre undersøgelser indsamlede også data fra SEER program og drog lignende konklusioner [10,11]. Ud over disse, Sooriakumaran et al. har for nylig gennemført store observationsstudie med lange opfølgning hjælp svenske befolkning-baseret datasæt mellem 1996 og 2010. De evalueret både traditionelle kovariant justeret HR og HR efter tilbøjelighed score matching for strålebehandling versus kirurgi, og har konkluderet, at kirurgi fører til bedre overlevelse end strålebehandling [12]. På trods af den kritik af radiologer, at tilbøjeligheden score matching kan ikke korrekt for konfoundere tilstrækkeligt når befolkninger er fundamentalt forskellige [19], de har hævdet, at deres data er den bedste tilgængelige sammenligning af effekten med hensyn til overlevelse mellem behandlingerne, indtil fremtiden randomiserede kontrollerede forsøg drage en endelig konklusion [20]. Den foreliggende retrospektiv undersøgelse kan placeres som det yderligere en, der støtter Sooriakumaran resultater ved den nylige befolkning. Relateret til dette, i vores EBRT kohorte, 93,8% patienter gennemgik IMRT, og 95,7% fik total dosis på ≥72Gy med en median dosis på 76 Gy, hvilket indikerer, at vores kohorte afspejler den aktuelle kliniske situation EBRT i en tid med IMRT.

årsagen til længere OS og CSS i RP-gruppen end EBRT gruppe i denne undersøgelse kan forklares som følger. For det første EBRT gruppe patienter var betydeligt ældre, og havde en gennemsnitsalder-justeret CCI af så høj som 4 (IQR: 3-4), hvilket resulterer i en højere OCM end RP gruppe dem. Dette tilskrives den dårligere OS af EBRT, og sandsynligvis til dens værre CSS samt, eftersom patienter med følgesygdomme betragtes som sårbare over for selv PC. For reference, mange undersøgelser associeret forbehandling sarcopeni (muskel tab) med dårligere resultater i forskellige maligniteter, hvilket indikerer, at patienternes forhold kan påvirke deres evne til at håndtere stress eller sygdom [21]. For det andet kan forskellige bjærgning behandlinger påvirker overlevelse resultaterne af RP og EBRT. Af 98 RP gruppe patienter, som udviklede biokemisk fiasko, 91 (92,9%) fik enten bjærgning strålebehandling eller bjærgning ADT på et passende tidspunkt, mens EBRT patienter havde færre muligheder, der hovedsagelig består af alternative ADT og cytotoksisk kemoterapi. Dette kan delvis tilskrives den dårligere resultat EBRT. Faktisk tre patienter, der døde fra pc sent (efter 87 måneder) alle tilhørte EBRT gruppen, der kunne tyde på, at EBRT patienter tilbøjelige til at mislykkes i bjærgning behandlinger. I mellemtiden blev patienter, der døde tidligt (inden for 38 måneder) formodes at have meget aggressiv kræft fra begyndelsen: alle undtagen én havde Gleason score ≥9

På den anden side, den BRFS overlegenhed EBRT til RP afhænger af. på forskellen af ​​definitionerne af biokemisk tilbagefald i hver gruppe. PSA nadir af + ≥2 ng /ml i EBRT gruppen [18] er højere end de to på hinanden følgende PSA niveauer ≥0.2 ng /ml i RP-gruppen [16,17], selv om 69,3% af EBRT patienterne brugte samtidig ADT . Resultater af BRFS derfor måske ikke reflekterer af døde, som rapporteret i andre undersøgelser [7,8].

I betragtning af den dødelighed forskel på RP og EBRT forventer vi denne undersøgelse for at tilføje flere beviser for behandling optimering for lokaliseret PC i en tid med IMRT. Men denne undersøgelse havde flere begrænsninger. For det første var en retrospektiv analyse af en enkelt institution med ikke lang opfølgning, hvilket resulterer i en meget få begivenheder. Under sådanne forhold, kunne vores traditionelle multivariat analyse ikke have været fuldt berettiget med henblik på at korrigere for konfoundere, når befolkningerne mellem vilkårene var så forskellige, som anført ovenfor [19]. For det andet, som med andre lignende undersøgelser, denne undersøgelse lidt under selektionsbias. For eksempel, mindst 34 (10,3%) patienter i EBRT gruppen tog antikoagulanter eller antitrombotiske midler, for hvilke sådanne patienter kan blive tildelt EBRT snarere end kirurgi. Ophobninger af sådanne fordomme ville have gjort den store forskel mellem de to grupper. Da resultatet af multivariat analyse for CSS kunne ændres, hvis det blev gennemført sammen med CCI, bør den nuværende resultat med forsigtighed tolkes. For det tredje, vores EBRT kohorte omfattede en lille del af 3D-CRT sager. Efterhånden som nye teknologier som IMRT, VMAT, og image-guided strålebehandling har forbedret EBRT resultater [22], evalueringer af EBRT mod RP skal opdateres ofte. Faktisk har vi opnået en lovende VMAT resultat. I vores seneste VMAT undersøgelse, kun to af 200 patienter døde af PC i median follow-up varighed på 61 måneder [23]. Der er behov for randomiserede prospektive undersøgelser ved hjælp af de nyeste teknologier med en længere opfølgningsperiode at etablere overbevisende beviser.

Konklusioner

Patienter behandlet med RP havde bedre prognose for både OS og CSS end patienter behandlet med EBRT. Selvom patienterne i EBRT gruppen var ældre og havde en højere OCM rate, flerdimensional analyse associeret RP med længere CSS. RP kunne være bedre valg, især for patienter i højrisikogruppen.