PLoS ONE: cysteamin Undertrykker Invasion, Metastase og forlænger overlevelse ved at hæmme matrixmetalloproteinaser i en musemodel for Human kræft i bugspytkirtlen

Abstrakt

Baggrund

Cysteamin, en antioxidant aminothiol, er behandlingen af ​​valg for nephropathisk cystinosis, en sjælden lysosomal storage disease. Cysteamin er en kemo-sensibilisering og strålingsbeskyttelse agent og dets antitumor virkninger er blevet undersøgt i forskellige tumorcellelinjer og kemisk induceret carcinogenese. Her har vi undersøgt, om cysteamin har anti-tumor og anti-metastatiske effekter i transplanterbar menneske bugspytkirtelkræft, en aggressiv metastatisk sygdom.

Metode /vigtigste resultater

cysteamin anti-invasion effekter blev undersøgt ved matrigel invasion og celle migration analyser i 10 bugspytkirtelkræft cellelinjer. For at undersøge virkningsmekanismen, undersøgte vi cellelevedygtighed og matrixmetalloproteinaser (MMP’er) aktivitet i cysteamin-behandlede celler. Vi undersøgte også cysteamin anti-metastaser effekt i to ortotopisk murine modeller af menneskelig bugspytkirtelkræft ved at måle peritoneal metastaser og overlevelse af dyr. Cysteamin hæmmede både migration og invasion af alle ti bugspytkirtelkræft cellelinier ved koncentrationer ( 25 mM), der forårsagede ingen toksicitet for celler. Det faldt MMP aktivitet signifikant (

IC

50 38-460 uM) og Zymografisk gelatinaseaktivitet på en dosisafhængig måde

in vitro

in vivo

; mens mRNA og protein niveauer af MMP-9, MMP-12 og MMP-14 var let forhøjede anvendelse af den højeste koncentration cysteamin.

In vivo

, cysteamin faldt betydeligt metastase i to etablerede pancreas tumor-modeller, selv om det ikke påvirker størrelsen af ​​primære tumorer. Derudover cysteamin forlænget overlevelse af mus i en dosis-afhængig måde uden at forårsage nogen toksicitet. Svarende til

in vitro

resultater blev MMP aktivitet faldt betydeligt i animalske tumorer behandlet med cysteamin. Cysteamin havde ingen kliniske eller prækliniske skadelige virkninger i værten selv ved den højeste dosis.

Konklusioner /Betydning

Vores resultater tyder på, at cysteamin, en agent med en gennemprøvet sikkerhedsprofil, kan være nyttige for hæmning af metastaser og forlænge overlevelsen af ​​en vært med bugspytkirtelkræft

Henvisning:. Fujisawa T, Rubin B, Suzuki a, Patel PS, Gahl WA, Joshi BH, et al. (2012) Cysteamin Undertrykker Invasion, Metastase og forlænger overlevelse ved at hæmme matrixmetalloproteinaser i en musemodel for Human kræft i bugspytkirtlen. PLoS ONE 7 (4): e34437. doi: 10,1371 /journal.pone.0034437

Redaktør: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japan

Modtaget: Juni 2, 2011; Accepteret: 2. marts, 2012; Udgivet: 20. april, 2012