PLoS ONE: Sammenslutningen af ​​MnSOD AA Genotype med udviklingen af ​​prostata Cancer

Abstrakt

Formål

For at undersøge om mangan superoxiddismutase (

MnSOD)

genetisk polymorfisme er forbundet med den kliniske betydning af prostatakræft.

Materialer og metoder

prostata blev opnået fra 194 afdøde mænd 45 år eller ældre, der ikke har en historie af prostatakræft. Serielle sektioner og histologiske undersøgelser af prostata blev udført.

MnSOD

genotyper af prøverne blev bestemt ved polymerasekædereaktion begrænsning polymorfisme analyse.

Resultater

Af de 194 mænd, 31 og 26 havde klinisk ubetydelig og signifikant prostatakræft. Klinisk signifikant cancer omfattede 29% og 58% af kræfttilfælde hos mænd 70 og 70 år, hhv. Den aldersspecifikke andel af betydelig kræft steget markant med forskuddet på alder (

s

0,001).

MnSOD

AA, sammenlignet med de andre genotyper (VA og VV sammen), var forbundet med betydelig prostatacancer på tværs af alle aldre, odds ratio (OR) 2,34, 95% konfidensinterval (CI) 0,99-5,49, og hos mænd ældre end 69 år (OR 4,89, 95% CI 1,51 til 15,8), men ikke hos mænd yngre end 70 år. Den genotype var ikke forbundet med klinisk ubetydelig kræft uanset alder. Sammenligningen mellem betydelige og ubetydelige kræft, OR (95% CI) for

MnSOD

AA var 5,04 (1,05 til 24,2) (følsomhed 0,57, specificitet 0,78, positiv prædiktiv værdi 0,78) hos mænd ældre end 69 år.

konklusioner

MnSOD

polymorfi er stærkt forbundet med den kliniske betydning af prostatakræft hos mænd ældre end 69 år, men ikke hos mænd yngre end 70 år tyder på, at oxidativt stress kan være involveret i udviklingen af ​​sygdommen.

MnSOD

kan være en klinisk nyttig markør til at forudsige potentialet i udviklingen af ​​prostatakræft

Henvisning:. Iguchi T, Wang CY, Delongchamps NB, Kato M, Tamada S, Yamasaki T, et al. (2015) Sammenslutningen af ​​

MnSOD

AA Genotype med udviklingen af ​​prostatakræft. PLoS ONE 10 (7): e0131325. doi: 10,1371 /journal.pone.0131325

Redaktør: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, ØSTRIG

Modtaget: December 28, 2014 Accepteret: 1 jun 2015; Udgivet: Juli 6, 2015

Copyright: © 2015 Iguchi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Støttet af forskningsbevillinger fra National Cancer Institute (CA097751, GPH) og National Institute on Aging (AG021389, GPH), Undervisningsministeriet, Videnskab , sport og kultur (Grant-in-Aid for Unge Forskere (B) 21.791.524, TI) og Osaka Medical Research Foundation for uhelbredelig sygdom (TI)

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke konkurrerende interesser eksisterer.

Introduktion

Prostatakræft (PCA) er den mest udbredte noncutaneous malignitet hos mænd [1]. Amerikanske mænd har en ca. 16% chance for at blive diagnosticeret med PCa i deres levetid med en levetid risiko for død på 2,6%, og forekomsten af ​​PCa gradvist fra 40 år gennem 70’erne, derefter gradvist aftager i den ældre befolkning i henhold til Surveillance , epidemiologi og End Results Program (sEER, https://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html) [2]. Mænd 60 eller yngre, der ikke er blevet diagnosticeret med PCa har en større end 15% chance for at blive diagnosticeret med denne kræft over deres resterende levetid, og denne sandsynlighed falder til under 10% hos mænd ældre end 75 [3]. forekomsten af ​​PCa observeret men i obduktion tilfælde er relateret til alder og nåede 60% hos mænd ældre end 80 [3]. Forekomsten af ​​ubetydelige kræft er større end den af ​​betydelig cancer hos yngre mænd, men denne tendens vendes hos ældre mænd [4].

Mangan superoxiddismutase (MnSOD) er til stede i mitokondrierne og spiller en vigtig rolle afbøde reaktive oxygenspecies-medieret DNA-skade ved at konvertere superoxidradikaler til oxygen og hydrogenperoxid [5]. Det humane

MnSOD

genet har en polymorfisme ved kodon 16, som koder for enten alanin (A) eller valin (V) [6].

MnSOD

AA er blevet rapporteret at være forbundet med en risiko for brystkræft [7], esophageal cancer [8], og livmoderhalskræft [9]. Nogle undersøgelser har vist, at

MnSOD

AA er forbundet med en nedsat risiko for lever- karcinom [10], lungecancer [11], og blærekræft [12]. Seneste meta-analyse viste, at

MnSOD

AA bidraget til en signifikant øget risiko for brystkræft blandt præmenopausale kvinder med lavere antioxidant forbrug [13].

MnSOD

AA-genotypen er blevet forbundet med PCa hos rygere [14, 15] og mænd med lav antioxidantstatus [16-18] eller høj indtagelse af jern [19]. Imidlertid har tre nylige meta-analyser tilbudt modstridende resultater vedrørende sammenhængen mellem

MnSOD

genpolymorfisme og risikoen for PCa [13, 20, 21]. Den seneste meta-analyse viste en lav penetrans modtagelige gen i PCa udvikling [20].

Konventionelle undersøgelser af PCa epidemiologisk case-kontrol-har ikke overvejet, at op til 40% af kontrolgruppen patienter kan have uopdaget ubetydelige eller signifikant PCa [3], og at selv kontrollere personer, som i øjeblikket er fri for PCa kan udvikle PCa i fremtiden. Vi har rapporteret, at kontaminering af kontrolpopulationer ved uopdaget PCa reducerer pålideligheden af ​​forsøgsresultater, og at streng karakterisering af kontrolgruppen er nødvendig for at bevare integriteten af ​​nogen konklusioner [22]. Da de fleste ubetydelige PCA tilfælde ikke indgår i sådanne analyser, disse undersøgelser hovedsageligt undersøge faktorer, der kan føre til udviklingen af ​​ubetydelige PCa i betydelig PSA. Vi har tidligere rapporteret foreningen af ​​

MnSOD

AA og PCa i obduktion tilfælde, hvor PCa status blev konstateret ved histologisk undersøgelse af serielle sektioner af prostata [23]. Nærværende undersøgelse undersøgt, om

MnSOD

polymorfi er forbundet med betydningen af ​​PSA.

Materialer og metoder

Anvendelse af prøver fra afdøde personer blev undtaget fra Institutional Review Board af SUNY Upstate Medical University. De specifikke anvendte prøver i denne undersøgelse, er beskrevet i tidligere publikation [23]. Vi indsamlede 194 prostata fra hinanden følgende obduktioner af afdøde mænd i alderen 45 og ældre uden kendt historie PCa fra University Hospital, Syracuse, NY, den Onondaga County Medical Examiner, Syracuse, NY, og National Disease Research Interchange, Philadelphia, PA. Af disse mænd, 178 var hvide, 7 African American, en spansktalende, og otte af ukendt oprindelse.

Hele prostata blev fastsat og serielt sektioneret ved 5 mm intervaller. Hver sektion blev derpå indlejret i paraffin, skåret i 5-um snit og farvet med hematoxylin-eosin. Tumorvolumenet blev beregnet ved at multiplicere hver tumor overflade ved vævstykkelsen og derefter gange dette tal med 1,5 for at kompensere for væv krympning, som tidligere beskrevet [4]. Diagnosen PCa blev foretaget af en enkelt patolog baseret på de samme kriterier, der anvendes til at diagnosticere kliniske tilfælde. Alle cancere detekterede var Gleason score på 3 eller derover. Tumorer blev defineret som ubetydelig, hvis de var orgel-begrænset, havde et volumen på mindre end 0,5 cm

3, og modtog en Gleason score på 6 eller mindre [24, 25]. Omvendt tumorer, der var 0,5 cm

3 eller større, Gleason score mere end 6 eller ikke-orgel begrænset blev defineret som at møde histologiske kriterier for klinisk signifikant sygdom. [24, 25]. I tilfælde af multifokale tumorer, blev kliniske betydning foreskrevet, hvis enten en enkelt tumor oversteg 0,5 cm

3.

DNA blev ekstraheret fra obduceret prostatavæv under anvendelse af QIAamp DNA Blood Mini Kits (Qiagen, Valencia, CA, USA) ifølge leverandørens instruktioner.

MnSOD

genet blev amplificeret ved polymerasekædereaktionen (PCR) og genotype ved PCR restriktionsfragmentlængde-polymorfisme analyse som tidligere beskrevet [23].

Et ubetinget logistisk regressionsmodel blev anvendt til Statistisk analyse. Wald s konfidensinterval 95% (95% CI) blev bestemt. Den software pakke JMP-version 3.2.1, blev SAS Institute, Inc. (Cary, NC, USA) ansat til alle analyser.

Resultater og Diskussion

Af de 194 mænd, 57 (29,4 %) havde PCa og 26 (13,4%) var klinisk signifikant PSA. Blandt disse klinisk signifikant PCa, 20 havde tumorstørrelse større end 0,5 cm

3, 20 havde Gleason score 6, og kun en enkelt tumor påvist kapsulært invasion (S1 tabel). Figur 1 viser den aldersspecifikke forekomst af væsentlige og uvæsentlige PCa. Forekomsten af ​​betydelige kræft øges med forud for alder. Tværtimod forekomsten af ​​ubetydelige kræft let øget med forud for alder, men drastisk faldet i mænd over 79 år. Den aldersspecifikke andel af betydelig PCa steget markant med forskuddet på alder (

s

0,001, figur 1)

n = det samlede antal personer i hver gruppe.. Antallet på toppen af ​​hver søjle er, at antallet af tilfælde i hver aldersgruppe. (.. Nej væsentlige kræftformer /nej af både væsentlige og uvæsentlige kræft) Den aldersspecifikke andel af specifik kræft blev signifikant øget med forskuddet alder som analyseret ved logistisk regression (

s

0,001).

Fordi den mediane alder ved diagnose af PCa er 67 år [2], vi stratificeret vores fag i to grupper, i alderen 70 år og ≥ 70 år gammel. PCa blev fundet i 24 ud af 120 (20,0%) og 33 af 74 (44,6%) mænd 70 og ≥ 70 år, hhv. Klinisk signifikante kræftformer repræsenterede 29,2% og 57,6% af de kræftformer i disse aldersgrupper (tabel 1).

Vi grupperet på

MnSOD

VA og VV genotyper sammen, da begge typer gør ikke at være en risikofaktor for PCa sammenlignet med AA [23]. Som vist i tabel 1,

MnSOD

AA var forbundet med betydelig PCa hos mænd i alle aldre, især hos mænd ældre end 69 år. Der var ikke sådan en forening hos mænd yngre end 70 år. Hverken en forening blev opdaget, da sammenligninger blev foretaget for ubetydelige PCa med eller uden alderen lagdeling (tabel 1).

For at afgøre, om

MnSOD

AA kan skelne væsentligt fra ubetydelig kræft, vi evalueret anvendelsen af ​​denne genotype til testen. Som vist i tabel 2, testen af ​​denne genotype havde en rimelig specificitet og positiv prædiktiv værdi for gruppen af ​​mænd over 69 år. Men det kunne ikke skelne væsentligt fra ubetydelig kræft i den yngre aldersgruppe.

Carcinogenese er generelt accepteret at være en multiple-trins proces. Som det ses i figur 1, er forholdet mellem betydelige PCa ubetydelig PCa steg med alderen; Det er derfor rimeligt at antage, at ubetydelig PCa gør fremskridt betydelige PSA. blev observeret Kun ét tilfælde af ubetydelige PCa i alt 12 PCA tilfælde hos mænd ≥80 år, hvilket tyder på at de fleste ubetydelige PCA tilfælde i sidste ende udvikle sig til en betydelig PCa givet tilstrækkelig tid. Derudover den observation, at

MnSOD

AA var forbundet med signifikant PCa hos ældre mænd (tabel 1) antyder, at MnSOD-aktivitet kan være involveret i progressionen af ​​prostatacancer. Den observation, at

MnSOD

AA var ikke forbundet med ubetydelige PCa tyder på, at oxidativt stress ikke kan være involveret i initiering af PSA. Den lavere kliniske forekomst af PCa i ældre mænd end hos yngre mænd kan ikke være resultatet af en modstand til PCa, som tidligere foreslået [24], men i stedet for at underscreening i denne population. Af 22 mænd over 79 år i den foreliggende undersøgelse, havde 10 ikke har PSA. Disse mænd kan ikke have været udsat for kræftfremkaldende stoffer eller kan have været genetisk resistente over for denne kræftform.

Tidligere epidemiologiske fund, at

MnSOD

AA genotype er associeret med PCa hos mænd med lav antioxidant status [ ,,,0],16-18] eller høj indtagelse af jern [19] viser, at oxidativt stress kan være et mål for chemoprevention. Mere ubetydelige kræftformer end betydelige kræftformer er til stede hos mænd, der udgør 70% af uopdaget PCa hos mænd 71 til 80 år (Fig 1). Således kan forebyggende foranstaltninger være effektiv selv for mænd i 70’erne.

mitokondrier er den største kilde til ROS generation på grund af den fortsatte elektron lækage ved den mitokondrielle transportkæden. MnSOD er ​​til stede i mitochondrier og spiller en vigtig rolle i at afbøde reactive oxygen species-medieret DNA-skade ved at konvertere superoxidradikaler til oxygen og hydrogenperoxid [5]. Fordi Sutton et al viste, at A-holdige MnSOD blev transporteret mere effektivt gennem mitokondriemembranen [10], kan dem, der er AA-genotypen har højere MnSOD aktivitet i sammenligning med dem, der er de andre genotyper. I mitokondrier, superoxidradikal omdannes af MnSOD til ilt og brintoverilte, som yderligere afgiftet i vand ved glutathionperoxidase. Hastigheden af ​​hydrogenperoxid nedbrydning er proportional med både glutathion niveauet og aktiviteten af ​​glutathionperoxidase. Den øgede evne superoxidradikal detoksificeret grund af A-allelen kan være gavnligt med korrekt niveau af antioxidant. Men ved en høj koncentration af peroxid, trinnet med NADP nedsættelse bliver, hastighedsbegrænsende, og den samlede reaktionshastighed af afgiftning af peroxid formindskes [26]. Således kan høj aktivitet af MnSOD føre til metabolisk ubalance og fremkalde toksicitet, hvis hastigheden af ​​hydrogenperoxid nedbrydning reduceres. Dette kan resultere i at reducere evnen til at fjerne frie radikaler i mitokondrierne, som ville have potentialet er at øge risikoen for carcinogenese. MnSOD kan være særligt vigtigt i prostata, idet kirtlen menes at være rig på mitokondrier [27]. det er for nylig rapporteret, at MnSOD opreguleres i prostata under cancer progression og en invers relation mellem MnSOD og androgenreceptor, understøtter rollen som den mitokondrielle enzym i erhvervelse af androgenuafhængighed status [28].

Med stigende brug af PSA i PCa screening, er mere ubetydelige PCA sager bliver diagnosticeret. For eksempel op til 80% af PCA tilfælde i placebogruppen af ​​Cancer Prevention Trial prostata havde en Gleason score på ≤6 [29]. Ikke desto mindre er bestemmelsen af ​​hvem skal behandles fortsat et vigtigt emne. Selv om

MnSOD

polymorfi havde en lav følsomhed (0,57) i nærværende undersøgelse, det viste en rimelig specificitet og positiv prædiktiv værdi (0,78) til at forudsige udviklingen af ​​kræft til en sag, der kræver øjeblikkelig lægehjælp hos mænd alder 70 eller ældre (tabel 2).

Teknisk set kan alle de emner i obduktion undersøgelser anses for at have “klinisk ubetydelige kræftformer”, fordi disse kræftformer ikke blev diagnosticeret under levetid af de emner, som afdøde fra uafhængige forårsager. Havde de været korrekt screenet, bedømt på den histologiske tegn mange af dem burde have været diagnosticeret før dødsfaldet. Den nuværende arbejde omhandler flere spørgsmål af betydning vedrørende prostata carcinogenese. Vores resultater støtter den hypotese, at oxidativt stress kan fremme udviklingen af ​​små, veldifferentierede cancere i store, mere udifferentierede cancere. Den amerikanske Forebyggende Services Task Force (USPSTF) anbefales mod prostata-specifikt antigen (PSA) screening for PCa i mænd i alderen 75 år eller derover i 2008 [30]

, mens USPSTF nye forslag til henstillinger om PSA-screening, der er udstedt i 2011 , anbefale mod brugen af ​​testen hos mænd under 75 år [31]. Selv om disse anbefaling er kontroversielle, kunne MnSOD germlinie test tænkes identificere en undergruppe af mænd, der er større risiko for aggressiv PCa og, som kunne have en bedre risiko: benefit-forhold med PSA-screening.

MnSOD

polymorfi kan være en vigtig biomarkør til at forudsige udviklingen af ​​prostatakræft. Dette kan være nyttigt til påvisning af signifikant PCa i ældre mænd, og kan forbedre resultaterne af screeningen, når det kombineres med PSA-test.

Konklusioner

MnSOD

polymorfi er stærkt forbundet med den kliniske betydning af prostatacancer hos mænd over 69 år, men ikke hos mænd yngre end 70, hvilket antyder, at oxidativt stress kan være involveret i udviklingen af ​​sygdommen.

MnSOD

AA genotype kan have en klinisk værdi til at forudsige tumor progression af prostatakræft.

Støtte Information

S1 Table. Hele data af undersøgelsen

Race: 0 for kaukasisk;. 1 for African American; 2 for andre. PCa: 0 for ingen kræft; 1 for ubetydelig kræft; 2 for betydelig cancer. ITV: index tumor volumen (mm

3)

doi: 10,1371 /journal.pone.0131325.s001

(XLSX)