PLoS ONE: negative virkninger af Skeletal Muscle Tab efter systemisk kemoterapi i patienter med inoperabel Kolorektal Cancer

Abstrakt

Baggrund

Skeletmuskulatur udtømning (sarcopeni) er tæt forbundet med begrænsede fysiske evne og høj dødelighed. Denne undersøgelse evaluerede den prognostiske betydning af skeletmuskulatur status før og efter kemoterapi hos patienter med inoperabel kolorektal cancer (CRC).

Metoder

Vi har udført en retrospektiv analyse af 215 konsekutive patienter med inoperabel CRC som gennemgik systemisk kemoterapi. Skeletmuskel tværsnitsareal blev målt ved computertomografi. Vi evaluerede den prognostiske værdi af skeletmuskulatur masse før kemoterapi og hastigheden af ​​skeletmuskulatur ændring i tværsnitsareal efter kemoterapi.

Resultater

Et hundrede firs-to patienter mødte vores inklusion kriterier. Der var ingen signifikante forskelle i progressionsfri overlevelse (PFS), eller samlet overlevelse (OS) i forbindelse med skeletmuskulatur masse før kemoterapi. Men 22 patienter med skeletmuskulatur tab ( 5%) efter kemoterapi viste signifikant kortere progressionsfri overlevelse og OS sammenlignet med dem uden skeletmuskulatur tab (PFS, log-rank p = 0,029, OS, log-rank p = 0,009). Multivariat Cox regressionsanalyse viste, at skeletmuskulaturen tab efter kemoterapi (hazard ratio, 2,079; 95% konfidensinterval, 1,194-3,619; p = 0,010) uafhængigt var forbundet med OS

Konklusioner

Skeletal. muskel tab efter kemoterapi var en uafhængig, negativ prognostisk faktor i inoperabel CRC

Henvisning:. Miyamoto Y, Baba Y, Sakamoto Y, Ohuchi M, Tokunaga R, Kurashige J, et al. (2015) negative virkninger af Skeletal Muscle Tab efter systemisk kemoterapi i patienter med inoperabel kolorektal cancer. PLoS ONE 10 (6): e0129742. doi: 10,1371 /journal.pone.0129742

Academic Redaktør: Akinobu Taketomi, Hokkaido University, JAPAN

Modtaget: Januar 17, 2015; Accepteret: 12. maj 2015; Udgivet: Juni 12, 2015

Copyright: © 2015 Miyamoto et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Japan Society for fremme af Science (JSP’er) Grant-in-Støtte til videnskabelig forskning (C), tildele nummer 26.462.020.

konkurrerende interesser: forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er den tredje hyppigste årsag til kræftdødsfald i Japan, med ca.. 112.000 nye tilfælde og næsten 45.000 dødsfald i 2011 [1]. De sidste 20 år er der sket betydelige fremskridt i behandlingen af ​​CRC [2, 3]. Men dens prognose er stadig langt fra tilfredsstillende.

Ernæringstilstand og ændringer i kroppens sammensætning har vist sig at påvirke perioperative kirurgiske resultater såsom længden af ​​hospitalsophold og komplikation satser [4-6]. Skeletal muscle udtømning (sarcopeni) er forbundet med øget toksicitet fra kemoterapi med 5-fluorouracil og dets prodrug, capecitabin [7, 8]. Endvidere er sarkopeni forbundet med dårligere resultater på lang sigt hos patienter med gastrointestinal cancer, kolorektale levermetastaser, hepatocellulært carcinom, og melanom [9-13]. I modsætning hertil er der ikke konsekvent sammenhæng mellem sarcopeni og overlevelse blevet påvist i bugspytkirtlen, spiserøret, eller lungekræft [14-16].

Vi hypotese, at lavere skeletmuskulatur masse før kemoterapi og skeletmuskulatur tab efter kemoterapi kan være forbundet med sygdommens progression og højere mortalitet hos patienter med inoperabel CRC. Denne undersøgelse derfor vurderet sammenhængen mellem skeletmuskulatur tab under kemoterapi og dårlig prognose hos patienter med inoperabel CRC

Patienter Metoder

Patienter

Fra januar 2005 til december 2013 udførte vi en retrospektiv analyse af 215 konsekutive patienter med inoperabel CRC som havde fået foretaget systemisk første-line kemoterapi ved Kumamoto Universitetshospital (Kumamoto, Japan) . Patienter med inoperabel, histologisk bekræftet kolorektal adenocarcinom var berettiget til undersøgelsen. Patienterne blev inkluderet, hvis de havde modtaget en computertomografi (CT) scanning inden for 30 dage før deres første kemoterapi. Patienter med en CT-scanning udføres inden 30-90 dage fra deres første kemoterapi var berettiget til evaluering af skeletmuskulaturen ændringer. Denne retrospektiv undersøgelse blev godkendt af institutionelle gennemgang bestyrelse Kumamoto Universitetshospital og blev gennemført i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen. Forudgående skriftlig omfattende informeret samtykke til rutinemæssige scan undersøgelser og behandling CT var opnået fra alle patienter, og IRB fraveget kravet om yderligere informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse. Desuden blev alle identifikatorer fjernet fra vores register ved afslutningen af ​​vores analyser for at beskytte patientens privatliv

Kliniske data

Vi indsamlede følgende data fra stationær og ambulant optegnelser:. Relevante kliniske data ( alder, køn, komorbiditet og Eastern Cooperative Oncology Group performance status); tumorspecifikke data (lokalisering af primær tumor, antal organer med metastatisk involvering og forbehandling carcinoembryonisk antigen [CEA] koncentration); data om terapi (kemoterapi); og samlet responsrate (ORR), progressionsfri overlevelse (PFS), og samlet overlevelse (OS) data. Vi klassificeret den primære tumor webstedet som retten colon for tumorer fra blindtarmen gennem den tværgående tyktarm, og den venstre colon for tumorer fra milten bøjning til sigmoid tyktarm og endetarm.

Resectability blev besluttet af et tværfagligt team , herunder specialister i lever- eller kolorektal kirurgi, under kemoterapi. Der var ingen foruddefinerede kriterier for resectability med hensyn til antallet eller størrelsen af ​​tumorer, bilobarity, locoregional invasion, eller tilstedeværelsen af ​​ekstrahepatisk sygdom, selvom resektion er nødvendig for at have potentiale til at være komplet og makroskopisk helbredende. Den type kirurgisk resektion var baseret på resultaterne af præoperativ og intraoperativ diagnostisk billeddannelse. Alle påviselige læsioner blev reseceret at opnå R0 resektion.

Måling af skeletmuskulatur området

Skeletal muscle område blev målt med tilbagevirkende kraft på CT-scanninger udføres før kemoterapi og ved første rutine CT-scanne op til 3 måneder efter kemoterapi, på niveau med den tredje lændehvirvel (L3) i ringere retning, med patienten i rygleje. Kort fortalt vi målte pixels ved hjælp af et vindue bredde på -30 til 150 HU at afgrænse muskel rum og til at beregne deres tværsnitsarealer i cm

2 ved hjælp af Volume Analyzer Synapse Vincent 3D-billede analysesystem (Fujifilm Medical, Tokyo, Japan) (S1 fig). Det tværsnitsareal af muskel (cm

2) på L3 niveau beregnet ud fra hvert billede blev normaliseret med kvadratet på højden (m

2) for at opnå skeletmuskulaturen indekset (cm

2 /m

2). Hastigheden af ​​skeletmuskulatur ændring (%) mellem forbehandling CT-scanning og første rutine CT-scanning efter kemoterapi blev beregnet. Alle målinger og beregninger blev udført uafhængigt af to trænede bedømmere (Y.M. og Y. S.), der var blindet til de kliniske resultater på tidspunktet for kvantificering. Lin konkordans korrelationskoefficient var 0.940 (95% konfidensinterval [CI], 0,922-0,954) (S1 tabel).

Statistisk analyse

Statistiske analyser blev udført ved hjælp af PASW Statistics 18 (SPSS Inc. , Chicago, IL, USA), bortset fra klassificering og regression træ (CART) overlevelse analyse, som blev udført ved hjælp af “part” pakke i F software ver.2.13.1 (https://cran.r-project.org/). Alle p-værdier var tosidet. Alle data blev udtrykt som gennemsnit ± standardafvigelse eller median (område). Kategoriske variabler blev udtrykt som antal (procent). De p-værdier for multipel testning hypotese blev justeret ved Bonferroni korrektion til p = 0,0042 (= 0,05 /12). Mann-Whitney U og χ

2 tests blev anvendt til at sammenligne grupper og proportioner mellem grupper hhv. Overlevelseskurver blev estimeret ved anvendelse af Kaplan-Meier-metoden og analyseret under anvendelse log-rank test. Univariate Cox proportional-farer modeller af alle potentielle baseline prædiktorer blev bygget til at beregne hazard ratio (HRS) og deres 95% kreditinstitutter. Vi konstruerede en multivariat Cox proportional hazard model til at beregne HR for skeletmuskulatur tabsprocent ( 5% vs. ≥5%), der indeholder sex (mand vs hun), alder ved behandling ( 70 vs ≤70 år), timing af metastaser (samtidige vs metachronous), primær tumor placering (højre colon vs venstre kolon vs endetarmen), forbehandling serum CEA niveau ( 100 ng /ml vs ≤100 ng /ml), antal metastatiske steder (1 vs ≥ 2), target midler (ikke kombineret vs kombineret) og R0 resektion af metastatiske læsioner (ingen vs ja). En baglæns trinvis eliminering med en tærskel på p = 0,10 blev anvendt til at vælge variabler i den endelige model. Tærsklen p-værdi for variabel elimination var 0,05.

Resultater

Fra vores database med 215 patienter med inoperabel CRC, 182 patienter (84,7%) opfyldt vores inklusionskriterier til analyse (figur 1). Den mediane follow-up perioder for vurdering PFS og OS var 8,1 måneder (interval, 1-92 måneder) og 23,2 måneder (spændvidde, 1-100 måneder), hhv. Under opfølgningsperioden, 128 patienter (70%) udviklede progression og 111 (61%) døde.

Vi undersøgte forholdet mellem den skeletmuskulatur indekset i patienter med inoperabel CRC og forskellige kliniske og epidemiologiske variable. Hunkøn (p 0,001) og BMI 25 (p 0,001) var signifikant associeret med en lavere skeletmuskel indeks (tabel 1), selvom ingen andre kliniske CRC funktioner blev signifikant korreleret med skeletmuskel indeks. Cox regressionsanalyse med skeletmuskel indeks før kemoterapi som en kontinuerlig variabel viste ingen sammenhæng mellem skeletmuskel indeks og øget dødelighed. Patienterne blev delt i sex-specifikke kvartiler efter præ-kemoterapi skeletmuskulatur indeks. Kaplan-Meier analyse fundet nogen signifikant forskel i PFS (p = 0,740) eller OS (p = 0,917) i henhold til skeletmuskler indeks (figur 2).

Vi vurderede også sammenhængen mellem ændringer i skeletmuskulatur masse efter kemoterapi og overlevelse. I alt 148 patienter (68,8%) opfyldt vores inklusionskriterier til analyse (Fig 1). Den mediane interval fra første kemoterapi til indledende CT-scanning efter kemoterapi var 2,1 måneder (1,0-3,0). Den mediane ændring i skeletmuskulaturen var 4,2% (-30 til + 39%) (S2 Fig). Vi fandt ingen sammenhæng mellem varigheden af ​​kemoterapi (interval fra første kemoterapi til indledende CT-scanning efter kemoterapi) og skeletmuskulatur ændre forholdet (R2 = 0,012, p = 0,194) (S3 Fig).

Vi undersøgte forholdet mellem hastigheden af ​​skeletmuskulatur forandring og forskellige kliniske variable. Ingen af ​​de kliniske CRC funktioner var signifikant korreleret med graden af ​​skeletmuskulatur ændring (tabel 2). Vi udførte Cox regressionsanalyse med hastigheden af ​​skeletmuskulaturen forandring som en kontinuerlig variabel. Skeletal muscle ændring tendens til at være forbundet med øget generel dødelighed, men effekten var ikke signifikant (univariat analyse p = 0,083).

Vi derefter delte 148 patienter i fire kategorier efter hastigheden af ​​skelet muskel ændring efter kemoterapi: Q1 ( 5%, n = 64), Q2 (0-5%, n = 35), Q3 (-5-0%, n = 27), og Q4 ( -5% , n = 22) og udført Cox regressionsanalyse ved anvendelse kategoriske variable. Ifølge univariate Cox regressionsanalyse, Q4 patienter havde en signifikant højere dødelighed end Q1 patienter (p = 0,013, HR, 2,127; 95% CI, 1,179-3,703), hvorimod dødeligheden i 2. kvartal patienter svarede til hos patienter Q1 (p = 0,165 for Q2) (tabel 3). Baseret på denne analyse, vi etableret en dikotomisk skeletmuskulatur indeks variabel, der definerer Q4 som skelet-muskel-tab gruppe og kombinere Q1, Q2, og Q3 ind i den ikke-skelet-muskel-tab gruppe. Patient- og tumor egenskaber for begge grupper er opsummeret i tabel 4. Der var ingen signifikant forskel mellem de to grupper på nogen af ​​de variable. CART overlevelse analyse blev anvendt til at validere cut-off værdi for skeletmuskulatur forandringer [17], og det første split punkt at opdele dødeligheden risiko for patienter var en skeletmuskel ændring score på -3,6%. Dette resultat understøtter gyldigheden af ​​vores cut-off værdi på ≥ -5,0%.

Orrs var 41,9% i skelet-muskel-tab-gruppen og 51,5% i den ikke-skelet -muscle-tab gruppe. ORR var ikke signifikant associeret med skeletmuskulaturen tab (p = 0,338). Ifølge Kaplan-Meier analyse, patienter i skelet-muskel-tab gruppe (dvs. Q4 patienter) oplevede signifikant kortere PFS (median PFS, 9,0 vs 10,3 måneder, log-rank p = 0,029) og operativsystem (MST, 17,2 vs 28,2 måneder log-rank p = 0,009) end i den ikke-skelet-muskel-tab gruppe (figur 3)

Kaplan-Meier-overlevelseskurverne for progressionsfri overlevelse (A) og samlet overlevelse (C. ) i henhold til kvartiler (Q1-Q4) baseret på ændringer i skeletmuskulaturen efter kemoterapi hos patienter med inoperabel kolorektal cancer. (B) og (D) viser forskelle i PFS og OS henholdsvis mellem Q1 og Q2-4. Q1 repræsenterer det skelet-muskel-tab gruppe og Q2, Q3 og Q4 tilsammen repræsenterer ikke-skelet-muskel-tab gruppe.

Cox multivariat modellering blev anvendt til at bestemme, om skeletmuskulatur tab uafhængigt var forbundet med OS når kendte kliniske prognostiske markører blev inkluderet. Univariate analyser oprindeligt identificeret køn, timingen af ​​metastaser, forbehandling CEA-niveau, antal metastatiske steder, R0 resektion af metastatiske læsioner, og skeletmuskulatur tab som værende forbundet med OS. Efterfølgende multivariat Cox-analyse identificeret skeletmuskulatur tab som en selvstændig risikofaktor for OS. (HR, 2,079; 95% CI, 1,194-3,619; p = 0,010) (tabel 5)

Diskussion

i denne undersøgelse har vi evaluerede forbindelsen mellem skeletmuskulatur tab under kemoterapi og dårlig prognose hos patienter med inoperabel CRC. Forbehandling skeletmuskel udtømning var ikke en risikofaktor for overlevelse i inoperabel CRC. Men skelet tab muskel ( 5%) blev efter kemoterapi signifikant associeret med dårligere PFS og OS

Flere undersøgelser har bekræftet en tæt sammenhæng mellem muskelsvind og dårlig prognose hos patienter med forskellige maligne sygdomme [11-13. , 18]. Desuden, akkumulering tyder på, at sarcopeni er knyttet til behandling toksicitet hos patienter med forskellige cancere [7, 19]. For eksempel Prado et al. [9] rapporterede, at sarcopeni var en signifikant prædiktor for toksicitet og tid til tumorprogression i metastatiske brystcancerpatienter behandlet med oral fluoropyrimidin [20]. I denne undersøgelse var der imidlertid ingen relation mellem forbehandling sarcopeni og tumorprogression /overlevelse i inoperabel CRC patienter. Sarcopeni kan afspejle øget metabolisk aktivitet af en mere aggressiv tumor biologi fører til systemisk inflammation, forårsager muskel tab [21]. Opnåelse tumor kontrol med effektiv kemoterapi har derfor mulighed for at vende de kataboliske processer forårsager kakeksi.

Resultaterne af denne undersøgelse viste, at PFS i første linje kemoterapi og OS var signifikant bedre hos patienter uden skeletmuskulatur tab, sammenlignet med dem med skeletmuskel tab. Selv om ORR var lidt lavere hos patienter med skeletmuskel tab (42%) end i dem uden (52%), ORR var ikke signifikant associeret med skeletmuskel ændring (p = 0,338). Årsagen til denne tilsyneladende uoverensstemmelse er uklar. Men mekanismerne bag de negative konsekvenser af skeletmuskulatur tab på kemoterapeutiske respons og kemoresistens vil sandsynligvis være multifaktoriel. Hertil kommer, at kontinuiteten i tredje linje eller bjærgning kemoterapi var lavere hos patienter med skeletmuskulatur tab (40%) sammenlignet med dem uden (62%) (p = 0,074). Disse data antyder, at skeletmuskel tab kan være forbundet med vanskeligheder med vedvarende kemoterapi, og efterfølgende dårlig overholdelse kan være en risikofaktor for en dårlig prognose. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at kontrollere virkningerne af skeletmuskulatur tab på effekten af ​​kemoterapi.

Der er i øjeblikket begrænset kendskab til ændringer i muskelmasse under kemoterapi. Den foreliggende undersøgelse fundet en median ændring i skeletmuskulatur masse på 4,2% fra præ- til post-kemoterapi, med næsten to tredjedele af patienterne forbliver stabil eller få skeletmuskulatur masse. Vi bekræftede, at skeletmuskelmasse begyndte at ændre sig under den indledende fase af kemoterapi. Så vidt vi ved, er denne undersøgelse giver den første evidens for en sammenhæng mellem skeletmuskel tab efter kemoterapi og dårlig prognose hos patienter med inoperabel CRC. Stene et al. rapporterede, at skeletmuskulaturen tab, men ikke sarkopeni ved baseline, var en betydelig negativ prognostisk faktor hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft, der modtager palliativ kemoterapi [22]. Disse resultater kan bekræfte værdien af ​​skeletmuskulatur tab efter kemoterapi som en prognostisk faktor i forskellige kræftformer.

Den mest almindelige definition på sarcopeni er i øjeblikket en appendicular skeletmuskulatur indeks på mere end to standardafvigelser under den for raske voksne (5,45 kg /m

2 for kvinder og 7,26 kg /m

2 for mænd) [23]. Men disse værdier relateret til dual-energy X-ray scanning og vi ikke bruge denne teknik til at opnå vores primære målinger. I modsætning til dual-energy X-ray scanning, er diagnostisk CT udføres hos alle patienter med inoperabel CRC som en del af rutineundersøgelser, og body-sammensætning analyse ved hjælp CT-billeder er derfor let tilgængelige uden ekstra patient byrder eller omkostninger, hvilket viser større klinisk brug . I denne undersøgelse CART overlevelse analyse beregnet et optimalt diskriminerende afskæringsværdi på 3,9% for skeletmuskel falde, selvom vi etableret 5% som en enkel og rimelig cut-off værdi.

Denne undersøgelse havde nogle begrænsninger. For det første var en enkelt-institution, retrospektiv undersøgelse med et lille antal patienter og en relativt kort opfølgende varighed. For det andet, definitionerne af både sarcopeni og skeletmuskulatur tab forbliver kontroversiel. Ikke desto mindre, vores resultater giver vigtige oplysninger er relevante for behandlingen af ​​patienter med inoperabel CRC.

Som konklusion, skeletmuskulatur tab efter kemoterapi var en uafhængig negativ prognostisk faktor i inoperabel CRC. Yderligere prospektive undersøgelser er nødvendige for at klarlægge de potentielle kliniske fordele ved disse forskelle hos patienter med CRC.

Støtte Information

S1 Fig. Et eksempel på CT billedanalyse.

A) Vi identificerede på niveau med den tredje lændehvirvel (L3) i ringere retning, b) muscle tærskelværdier skelet (-30 til + 150HU) anvendes, (c) abdominale indhold er beskåret og skeltal muskel tværsnitsareal beregnes i cm

2

doi:. 10,1371 /journal.pone.0129742.s001

(TIF)

S2 fig. Waterfall diagram af satserne for skeletmuskulatur ændring i 148 tilfælde

doi:. 10,1371 /journal.pone.0129742.s002

(TIF)

S3 Fig. Den correration mellem skeletmuskulatur ændre forholdet og perioden fra første kemoterapi

doi:. 10,1371 /journal.pone.0129742.s003

(TIF)

S1 Table. Skeletal muscle område før kemoterapi målt af to censorer

doi:. 10,1371 /journal.pone.0129742.s004

(DOC)