PLoS ONE: Evaluering af urinsyre som prognostisk Blood-Based Marker i en stor kohorte af kræft i bugspytkirtlen Patients

Abstrakt

Baggrund

For nylig, kemisk blodparametre få mere tiltrækning som potentielle prognostiske parametre i pancreascancer (PC). I den foreliggende undersøgelse undersøgte vi den prognostiske relevans af urinsyre (UA) niveau i blodplasma på tidspunktet for diagnosen for samlet overlevelse (OS) i en stor gruppe af patienter med PC.

Patienter og metoder

data fra 466 konsekutive patienter med duktalt adenokarcinom i bugspytkirtlen blev evalueret efterfølgende. Samlet overlevelse (OS) blev analyseret under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden. For yderligere at evaluere den prognostiske betydning af UA plan blev univariate og multivariate Cox regressionsmodeller beregnet.

Resultater

Ingen af ​​de klinisk-patologiske parametre (tumor kvalitet, klinisk fase, alder, CA19-9 niveau, Karnofski Index (KI) eller kirurgisk resektion) undtagen køn var forbundet med UA-niveau. I univariat analyse observerede vi det forhøjede UA niveau ( 5,1 versus ≥5.1 mg /dl,

s

= 0,017) som dårlig prognostisk faktor for OS. I den multivariate analyse, der omfattede alder, køn, tumor kvalitet, tumor stadie, kirurgisk resektion, CA19-9 niveau, KI og UA niveau, vi bekræftet UA niveau som selvstændig prognostisk faktor for OS (HR = 1,373%, CI = 1.077- 1,751;.

s

= 0,011)

konklusion

som konklusion, vi identificeret UA niveau på tidspunktet for diagnosen som en selvstændig prognostisk faktor i pc-patienter. Vores resultater viser, at UA niveau kan repræsentere en hidtil ukendt og nyttig markør for patient lagdeling i PC management

Henvisning:. Stotz M, Szkandera J, Seidel J, Stojakovic T, Samonigg H, Reitz D, et al. (2014) Evaluering af urinsyre som prognostisk Blood-Based Marker i en stor gruppe af kræft i bugspytkirtlen patienter. PLoS ONE 9 (8): e104730. doi: 10,1371 /journal.pone.0104730

Redaktør: Chad Creighton, Baylor College of Medicine, USA

Modtaget: April 18, 2014 Accepteret: 11. juli, 2014 Udgivet: 18 August, 2014

Copyright: © 2014 Stotz et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle data er indeholdt i papiret

Finansiering:.. Forfatterne modtaget nogen specifik finansiering til dette arbejde

Konkurrerende interesser: AG er en akademisk Editor til PLoS ONE. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

I de sidste år forekomst og dødelighed af kræft i bugspytkirtlen (PC) som den anden mest almindelige årsag af kræft dødsfald blandt alle gastrointestinale maligniteter har kun ændret en smule [1], [2]. Mere detaljeret, pc’ens dødelighed efter R0 resektion, som er faktisk det eneste måling af kur, stadig fattige, om 5-års overlevelse på omkring 25 procent, falder til kun 8 procent efter 10 år [2]. Men på diagnosetidspunktet mindre end 20 procent af patienterne er resektabel [3]. Den dystre prognose for pc-patienter skyldes den lange symptomfri tid resulterer i udtalt lokal tumor progression og etablering af fjerne metastaser. Trods test af neoadjuverende kemoterapi protokoller for at opnå højere resectability, er denne terapeutiske modalitet ikke vist sig nyttig med hensyn til overlevelse endnu [4], [5]. Hidtil er flere histopatologiske prognostiske faktorer, såsom tumorstørrelse, histologisk undertype eller grad, vaskulær invasion og lymfeknudemetastaser kendt [6] – [10]. Imidlertid er de prognostiske markører bliver på hånden er suboptimale, skyldes, at der er behov invasiv fremgangsmåde til tumoren til at modtage de fleste af disse prognostiske faktorer. Mere let tilgængelige og billige parametre kan være mere praktisk og mere patientvenlig [11] – [13]

Urinsyre er et produkt af den metaboliske nedbrydning af purin nukleotider og også indikerer en højere omsætning på nukleinsyre. syrer i cellulære elementer. Det udvikler gennem hurtig katabolisme af purin-holdige nukleinsyrer fra tumorceller [14]. UA-niveauer kunne nylig påvises at være prognostisk relevant i nasofaryngealt karcinom patienter og patienter med tyktarmskræft [15], [16]. I øjeblikket er der ingen data i PC vedrørende UA som prognostisk markør.

Formålet med den foreliggende undersøgelse var at undersøge den kliniske virkning af UA i blodplasma på tidspunktet for diagnosen for samlet overlevelse (OS ) i en stor kohorte af patienter med PC.

Materialer og metoder

Denne retrospektiv analyse omfattede data fra 466 konsekutive patienter, der blev behandlet på afdelingen for Klinisk Onkologi, Medical University of Graz, mellem 2004 og 2012. Alle patienter havde histologisk bekræftet ductal adenocarcinom i bugspytkirtlen og tilgængelige UA niveauer på tidspunktet for diagnosen. Alle klinisk-patologiske data blev hentet fra medicinske journaler på afdelingen for Klinisk Onkologi, samt fra patologi poster fra Patologisk Institut ved samme institution. Siden TNM klassifikationssystem til PC ændret i løbet af undersøgelsesperioden, blev tumor etaper ensartet justeret efter 7

th udgave af dette system. Andre dokumenterede klinisk-patologiske parametre omfattede administration af kemoterapi med gemcitabin, køn og alder. De UA niveauer blev opnået ved udforskning inden for 1 til 3 dage før histologisk dokumenteret diagnose. Opfølgende evalueringer blev udført hver tredje måned inden for de første tre år, seks måneder til fem år og derefter årligt til helbredende resektion tumor etaper. Opfølgende undersøgelser omfattede klinisk check-up, laboratorium herunder CEA og CA 19-9, og radiologisk vurdering. For afdøde patienter, blev dato for død fås fra det centrale register i den østrigske Bureau of Statistics. Patientjournaler blev anonymiseret og de-identificeret før analyse. Undersøgelsen blev godkendt af den lokale etiske komité af det medicinske universitet i Graz (nr 26-196 ex 13/14).

statistiske analyser

Samlet overlevelse blev defineret som den tid (i måneder) fra datoen for kirurgi eller dato for histologisk dokumenteret diagnose til død enhver årsag. Det optimale afbrød niveau for CA19-9 og UA at skelne mellem overlevelse og død blev bestemt ved modtageren koerselskurve analyse som tidligere beskrevet [17]. Associationen mellem UA og klinisk-patologiske parametre blev evalueret af ikke-parametriske tests (Mann-Whitney U og chi square test). Patienternes kliniske slutpunkt blev beregnet under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden og sammenlignet ved log rank test. Baglæns trinvis multivariat Cox andel analyse blev udført for at bestemme indflydelsen af ​​forskellige klinisk-patologiske parametre og UA på OS. Hazard ratio (HRS) anslået fra Cox analyser blev rapporteret som relative risici med tilsvarende 95% konfidensintervaller. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af statistiske Package for Social Sciences udgave 21,0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). En to-sidet

s

. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Alt i alt 252 mandlige og 214 kvindelige patienter med PC blev inkluderet i undersøgelsen kohorte. Den gennemsnitlige alder ved diagnose var 64,6 ± 10,4 år. Den mediane opfølgningsperiode var 36 måneder (i intervallet 0-162 måneder). Median overlevelse var 7 måneder (interval, 0-59 måneder) og 292 (92,4%) patienter døde af deres seneste opfølgende besøg. Tumoren fase blev defineret som trin I eller II i 108 patienter (23,2%), fase III i 31 patienter (6,7%) og trin IV i 327 patienter (70,2%). Baseline patientkarakteristika og tumor biologiske faktorer er vist i tabel 1. Anvendelse receiver koerselskurve analyse, vi beregnet et optimalt skæringsniveau for UA som 5,1 mg /dl. (Normalområde 3,4-7,0 mg /dl).

I vores undersøgelse kohorte ingen af ​​klinisk-patologiske parametre (tumor kvalitet, klinisk fase, alder, CA19-9 niveau, Karnofski Index (KI) eller kirurgisk resektion) bortset køn var forbundet med UA niveau (tabel 1). For at undersøge, om UA og andre klinisk-patologiske faktorer er forbundet med kliniske resultat af PC patienter, univariate og multivariate Cox proportional modeller for OS blev beregnet.

Blandt PC patienterne 466, død opstod i 256 304 ( 84.2%) patienter med UA-niveau 5,1 og i 143 af 162 (88,3%) patienter med en UA level≥5.1 (

s

= 0,013). Figur 1 viser Kaplan-Meier-kurver for OS og afslører, at et UA højere niveau end 5.1 er en konsekvent faktor for dårlig prognose i PC-patienter (

s

= 0,013, log-rank test).

univariat analyse identificeret en høj tumor stadie (fase I, II, III versus IV,

s

0,001), en høj tumor bedømmelse (G1, G2 versus G3, G4,

p

= 0,013), kirurgisk resektion (kirurgisk resektion versus ingen kirurgisk resektion,

s

0,001), det CA19-9 niveau ( 750 U /l versus 750 Ul

s

0,001), KI (80% ≤versus 80%,

s

= 0,047) og UA niveau ( 5,1 versus ≥5.1 mg /dl,

p

= 0,017) så dårlige prognostiske faktorer for OS i denne undersøgelse kohorte. Køn var ikke signifikant associeret med klinisk resultat (tabel 2). UA niveau korreleret med kreatinin niveauer (R = 0,435, p 0,001, Spearman korrelation) og omvendt korreleret med den beregnede glomerulære filtrationshastighed (R = -0,353, p 0,001, Spearman korrelation). Glomerulære filtrationshastighed blev beregnet ved anvendelse af CKD-EPI formel. Imidlertid blev begge disse nyrefunktion variabler ikke er forbundet med overlevelse i univariat analyse i vores undersøgelse kohorte (for kreatinin niveauer hazard ratio: 1,43 (95% CI 0,93-2,18), p = 0,096, for glomerulær filtration hazard ratio: 0,998 ( 95% CI 0,994-1,01), p = 0,171).

for at bestemme den uafhængige prognostiske værdi af UA-niveau til OS, en multivariat analyse ved hjælp af en Cox proportional hazard model blev udført. I den multivariate analyse, der omfattede alder, køn, tumor kvalitet, tumor stadie, kirurgisk resektion, CA19-9 niveau, KI og UA niveau vi identificeret tumor kvalitet, tumor stadium CA19-9 niveau og UA niveau (HR = 1,373 %, CI = 1,077-1,751;

s

= 0,011) som selvstændige prognostiske faktorer for OS (tabel 2)

diskussion

med hensyn til moderat fremgang i tumor-specifikke. terapi i PC styring af pc-patienter forbliver stadig en stor udfordring. Den indledende tumor scenen og muligheden for helbredende resektion er løbende nøglefaktorer for yderligere onkologisk terapi beslutning. størstedelen af ​​PC patienter ses imidlertid behandles i en palliativ indstilling på grund af svigt af kirurgisk resektion på tidspunktet for diagnosen. For nylig rolle biomarkører er blevet intensivt undersøgt, med, samlede, meget lovende resultater [11], [13], [18]. For at få mere prognostisk information end patologisk væv undersøgelse eller traditionelle klinisk-patologiske variabler i PC undersøgte vi en stor kohorte af patienter med pc og fandt en signifikant sammenhæng mellem niveauet af UA i blodplasma og OS. Så vidt vi ved er dette den første studie, der undersøger betydningen af ​​forbehandling UA som prognostisk markør i PC.

UA er det endelige slutprodukt af purin metabolisme og udvindes i urinen. Det cytosoliske enzym adenosindeaminase katalyserer hytrolytic deaminering af adenosin til inosin, som kan deribosylated af purinnucleosidphosphorylase, at omdanne det til hypoxanthin. Xanthinoxidase så danner UA fra hypoxanthin samt fra xanthin. Forskellige sygdomme, såsom diabetes, kardiovaskulær sygdom eller generelt, metabolisk syndrom gå sammen med forhøjede niveauer af UA [19]. Der er to hovedårsager til forhøjede UA-koncentrationer – som følge af øget produktion af UA eller reduktion af UA sekretion gennem nyrerne, hhv. Den antioxidantial potentiale UA selv er for nylig blevet bedre undersøgt på grund af sin rolle som værende i stand til at beskytte mod frie radikaler oxidative skader [20], [21]. Reaktive oxygenradikaler spiller en stor rolle i initieringen af ​​et svulstsygdomme ved at øge mutationshastighed i celler, hvilket fører til en høj onkogent potentiale [22], [23]. I tumorceller, har oxidativt stress blevet associeret med DNA-skader, cellulær vedhæftning og migration kapacitet, spredning og regulering af cellens overlevelse eller død [24], [25]. UA inducerer også proliferation, betændelse og er involveret i intracellulær redox afhængige mekanismer, men den endelige funktion i celler og væv er ikke fuldt forklaret endnu [26]. Desuden har et stort plasma UA niveau trods forskellige andre årsager, kan forekomme hos patienter som følge af øget purin metabolisme ved xanthinoxidase, som følge af tumorcelle opdeling. Forhøjede celle omsætning, som et resultat af cellulær skade, kunne faktisk identificeres som mekanisme til øget produktionen af ​​UA hos cancerpatienter. Beskadigede celler nedbrydes deres RNA og DNA, hvilket resulterer i en hurtigt stigende koncentration af UA [27] – [29]. Shi et al. viste UA søsættes af døende celler sammen med deres antigener, hvilket stimulerer dendritiske celler til modne, hvilket resulterer i stimulering af immunsystemet – især CD8 + T-lymfocytter [20], [21]. Lymfocytter spiller en afgørende rolle i tumor forsvar ved at inducere cytotoksiske celledød og inhibere tumorcelleproliferation og migration [30], [31]. Vedrørende disse resultater, bør et forhøjet niveau af UA være forbundet med bedre prognose, der sagtens kan findes ved Dziaman et al. viser forhøjede niveauer af UA går sammen med længere overlevelse i kolorektal cancer patienter [16]. Dette er imidlertid i modsætning til vores resultater, som i vores undersøgelse en forhøjet forbehandling UA niveau var forbundet med en kortere OS. Denne uoverensstemmelse kan til dels forklares med resultaterne af Xu et al., Der fandt ophobning af UA og MAP (mitogenaktiveret protein) kinase aktivering resulterer i øget glimmer /B udtryk efter kemoterapi [32]. Med hensyn til resultaterne af Xu et al., Er det tænkeligt, at på grund af forhøjede UA-niveauer resulterer undergå tumorceller (hypoxi, tumormikromiljøet acidose) eller ikke tumor-relaterede årsager til forbehandling hyperurikæmi (gigt, metabolisk syndrom) inflammatorisk anti-tumor-reaktionen er svagere. Dette ville gå sammen med resultaterne af Fini et al., Som kunne vise hyperurikæmi at være forbundet med forhøjede tumor forekomst og dødelighed [33]. Shin et al. demonstreret, at høje serum UA-niveauer betydeligt og uafhængigt var forbundet med kort overlevelsestid i terminale kræftpatienter [34]. Imidlertid kunne vi hellere spekulere over den patofysiologiske baggrund bag disse prognostiske fund af UA-niveau på tidspunktet for diagnosen, fordi tilgængelige data er modstridende.

Dhankhar et al. fundet UA samt adenosindeaminase forhøjet hos patienter med hoved- og hals-carcinom og niveauerne blev målt til at stige i højere stadier [35]. At se UA som markør blot afspejler cellulær proliferation, forøget celle omsætning og dermed purin-katabolisme, viste at være forbundet med højere trin eller grad UA niveau. Faktisk i vores undersøgelse vi ikke kunne observere dette. Alligevel kunne vi vise, at en forhøjet UA niveau går sammen med en betydeligt kortere cancer overlevelsestid.

Baseret på vores resultater, den ikke-invasiv måling af UA niveau på tidspunktet for PC diagnose synes at være en ny markør for enkelte patients risikovurdering. I sammenligning med andre tumor enheder den prognostiske værdi i daglig klinisk praksis af urinsyre er klart begrænset af dets forholdsvis lave hazard ratio og som et resultat af dårlig prognose af PC generelt. Der kan dog være nogle kliniske scenarier, hvor yderligere prognostiske parametre er nyttige i raffineret risiko lagdeling. En yderligere risikovurdering variabel kan hjælpe til bedre individuelle patienter rådgivning. For det andet, som romanen mere effektive regimer bliver tilgængelige for pc patienter, herunder FOLFIRINOX regime eller gemcitabin /NAB-paclitaxel, en ekstra prognostisk markør kan bidrage til at afgøre, hvilken patient bør modtage en mere aggressiv, men også mere giftige behandling [36], [37]. Desuden kan patienten lagdeling i henhold til nye prognostiske faktorer bidrage til at undgå selektionsbias i kliniske forsøg, hvor misbalance i (endnu ukendt) prognostiske variable kan føre til fejlfortolkning af behandlingsresultater.

Styrken af ​​denne undersøgelse er den store stikprøvestørrelse og den lange opfølgningsperiode. Derudover UA niveau giver en let og generelt tilgængelige, lav pris biomarkør. Alligevel grund af den retrospektive af undersøgelsens design, kan vi ikke fuldstændigt at udelukke en selektionsbias i vores undersøgelse kohorte. Vores undersøgelse viser for første gang, at et højt UA niveau er en negativ prognostisk markør i PC patienter.