Abstrakt
1986 ulykken på Tjernobyl atomkraftværket fortsat det mest alvorlige atomulykke i historien, og overskydende skjoldbruskkirtelkræft, især blandt dem, der udsættes for udgivelser af jod-131 er fortsat den bedst dokumenterede følgesygdomme. Manglende tage dosis-målefejl i betragtning kan føre til skævheder i vurderinger af dosis-respons hældning. Selvom risici i ukrainsk-amerikanske skjoldbruskkirtel screening undersøgelse er tidligere evalueret, har fejl i vurderingerne dosis ikke blevet behandlet hidtil. Dosis-respons mønstre blev undersøgt i en skjoldbruskkirtlen screening prævalens kohorte af 13,127 personer i alderen 18 på tidspunktet for ulykken, der var bosat i de mest radioaktivt forurenede regioner i Ukraine. Vi udvidede tidligere analyser i denne kohorte ved at justere for dosis fejl i den nyligt udviklede TD-10 dosimetri. Tre metoder til statistisk korrektion, via to typer af regression kalibrering, og Monte Carlo maksimum-sandsynlighed, blev anvendt på de doser, der kan udledes fra forholdet mellem skjoldbruskkirtlen aktivitet til skjoldbruskkirtlen masse. De to komponenter, der udgør dette forhold har forskellige typer af fejl, Berkson fejl for skjoldbruskkirtlen masse og klassisk fejl for skjoldbruskkirtlen aktivitet. Den første regression-kalibreringsmetode gav estimater af overskydende odds ratio på 5,78 Gy
-1 (95% CI 1,92, 27,04), omkring 7% højere end estimater ujusterede for dosis fejl. Den anden regression-kalibreringsmetode gav et overskud odds ratio på 4,78 Gy
-1 (95% CI 1,64, 19,69), omkring 11% lavere end ikke-justerede analyse. Monte Carlo maksimale-sandsynlighed metode producerede et overskud odds ratio på 4,93 Gy
-1 (95% CI 1,67, 19,90), ca. 8% lavere end ukorrigeret analyse. Der er borderline-signifikant (
s =
0,101-0,112) tegn på nedadgående krumning af dosis respons, der giver mulighed for som næsten fordoblede lavdosis lineær. Afslutningsvis dosis-error justering har forholdsvis beskeden effekt på regressionsparametrene, en konsekvens af de relativt små fejl, af en blanding af Berkson og klassiske form, der er forbundet med vurdering skjoldbruskkirtel dosis
Henvisning:. Lille MP, Kukush AG, Masiuk SV, Shklyar S, Carroll RJ, Lubin JH et al. (2014) Virkningerne af usikkerhed i Assessment Eksponering på Estimater af kræft i skjoldbruskkirtlen Risk blandt ukrainske børn og unge Udsat fra Tjernobyl ulykken. PLoS ONE 9 (1): e85723. doi: 10,1371 /journal.pone.0085723
Redaktør: Suminori Akiba, Kagoshima University Graduate School of Medical og Dental Sciences, Japan
Modtaget: August 21, 2013; Accepteret: December 1, 2013; Udgivet: 29 Jan 2014
Dette er en åben-adgang artiklen, fri for alle ophavsrettigheder, og kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål. Værket gøres tilgængeligt under Creative Commons CC0 public domain dedikation
Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Intramural Research Program for National Institutes of Health, National Cancer Institute, Division of Cancer Epidemiologi og Genetik. Professor RJC forskning blev støttet af en bevilling fra National Cancer Institute (R37-CA057030). The National Cancer Institute godkendt nærværende dokument til offentliggørelse. De finansieringskilder (NIH) havde ingen anden rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
ulykken på Tjernobyl-atomkraftværket er fortsat det mest alvorlige atomulykke i historien. Kræft i skjoldbruskkirtlen var den første cancer være forhøjet blandt de udsatte beboere i Ukraine og Hviderusland, inden for 5 år fra ulykken, og det overskydende er særlig markant blandt dem, der udsættes i barndommen [1] – [4]. Den kræft i skjoldbruskkirtlen overskydende menes at være stort set et resultat af frigivelse af radioaktivt jod-131 (
131I) fra Tjernobyl-reaktoren.
I samarbejde med Institut for Endokrinologi og Metabolisme, Kiev, Ukraine og Columbia University, US National Cancer Institute indledt en kohorte screening undersøgelse af børn og unge udsættes for Tjernobyl nedfald i Ukraine til bedre at forstå de langsigtede sundhedsmæssige virkninger af eksponering for radioaktivt jod [5]. I modsætning til mange andre undersøgelser af kræft i skjoldbruskkirtlen i relation til miljømæssig eksponering [6], [7], denne kohorte inkorporerer detaljerede skjoldbruskkirtel aktivitet målinger, og masse estimater stammer fra en lignende ekstern ukrainsk prøve, afgørende for estimater af dosis. Der har været en række analyser af denne kohorte [3], [8], der dokumenterer signifikant øget risiko for kræft i skjoldbruskkirtlen i forhold til
131I skjoldbruskkirtel dosis. En væsentlig kilde til usikkerhed i estimering af risiko lav dosis vedrører ekstrapolation af risici ved høj dosis og højdosis-satser til dem ved lave doser og lave dosis-priser. Afgørende for løsningen af dette område af usikkerhed er overvejelser om både systematiske og tilfældige dosimetriske fejl i analyser af Tjernobyl-eksponerede og andre udsatte grupper. Problemet med at lade for fejl i vurderingerne dosis når anslå dosis-respons-forhold har for nylig været genstand for megen forskning [9]. Det er velkendt, at målefejl kan ændre det væsentlige formen af dette forhold, og dermed de afledte undersøgelse risikoestimater [9]. fejl typisk antages at være en af to typer, klassiske eller Berkson. Klassiske fejl, i som antages de målte doser, der skal fordeles med (uafhængig) fejl omkring sand dosis, resulterer generelt i en nedadgående bias parameter [9] dosis-respons. Berkson fejl, hvor den sande dosis tilfældigt fordelt omkring en skøn afmålt dosis, ikke resulterer i tendentiøse skøn over dosis-respons parameter for lineære modeller, selv om det ikke er tilfældet for ikke-lineære modeller [9]. fejl Klassiske dosis er generelt menes at karakterisere de fejl i skøn doser i de japanske atom bombe overlevende [10], mens Berkson fejl menes at dominere dosis usikkerheder i visse medicinske undersøgelser [11]. I praksis fejl i forbindelse med måling af doser er en blanding af klassiske og Berkson fejl og hver type af dosis fejl kan omfatte både en delt komponent, fælles for alle individer i en gruppe, og en udelt del, unik for en person inden for en kohorte [12]. Kukush
et al.
[13] udviklet en ny metode til vurdering dosis fejl i en (simuleret) Tjernobyl-eksponerede kohorte, inkorporerer både Berkson fejl (vedrørende skjoldbruskkirtlen masse skøn), og klassiske fejl (vedrørende skjoldbruskkirtlen vurderinger aktivitet). Når fejl dosis er beskedne, en almindeligt anvendt metode til håndtering dosis fejl er at erstatte skønnet dosis i en forringelse med den forventede sande dosis givet estimatet afmålt dosis, en proces kaldet regression kalibrering [9]. Når dosis usikkerheder er mere omfattende fuld-likelihood metoder kan være indiceret, især Monte Carlo maksimal sandsynlighed integration (MCML) [12], [14], og Bayesian Markov Chain Monte Carlo (MCMC) [10].
dosis-respons for udbredt skjoldbruskkirtelkræft i ukrainsk-amerikanske screening kohorte er tidligere analyseret [3] med de originale (TD-02) individuelle doser, mens dosis respons for hændelse skjoldbruskkirtlen kræfttilfælde blev analyseret [8] ved hjælp af en modificeret version af TD-02, hvor der blev foretaget justeringer for at afspejle en øget forståelse af skjoldbruskkirtlen masse målinger i kohorten. En yderligere gennemgang har resulteret i et nyt sæt af estimater skjoldbruskkirtel dosis, kaldet TD-10 [15]. I dette papir vurdere vi indvirkningen på kræft i skjoldbruskkirtlen risiko for en række metoder til justering for effekten af dosis usikkerhed, især regression-kalibrering og MCML procedurer. De fleste analyser bruge TD-10 dosimetri; vi også kort sammenligne vores resultater med de tronko
et al.
baseret på TD-02 doser [3].
Data og metoder
Etik Statement
dataene blev vært på tre samarbejdende institutioner: Institut for Endokrinologi og Metabolisme, Kiev, Ukraine, Columbia University /University of California San Francisco (UCSF), og National Cancer Institute (NCI). Alle emner underskrev et informeret samtykke formular, og undersøgelsen blev gennemgået og godkendt af de institutionelle anmeldelse bestyrelserne i de deltagende institutioner i både Ukraine og USA. Dataene blev de-identificeret før overførsel til USA deltagende institutioner. Nøglen til data eksisterer i Ukraine, men amerikanske forskere ikke har adgang til det på noget tidspunkt. Anonyme data kan leveres efter anmodning med betingelser behagelige for de tre parter (Institut for Endokrinologi og Metabolisme, Kiev, Ukraine, Columbia University /UCSF, NCI). Hos NCI, skal det formaliseret gennem Teknisk Transfer Center.
Study data
Den ukrainske-amerikanske forekomsten kohorte omfatter 13,127 personer (44% af de 29,919 potentielt tilgængelige emner oprindeligt udvalgt til undersøgelse [3]), som var mindre end 18 år den 26. april 1986. Alle kohorte medlemmer skulle have haft mindst en direkte måling af skjoldbruskkirtlen radioaktivitet mellem den 30. april og den 30. juni, 1986 og at have opholdt ved screening (som var højt korreleret med bopæl på tidspunktet for ulykken) i de nordlige områder af Ukraine (Kiev by og regionen, Zhytomyr og Chernihiv oblaster), som var de mest radioaktivt kontaminerede områder i Ukraine som følge af Tjernobyl-ulykken. Thyroid aktivitet blev foretaget ved hjælp af flere typer af gamma-tællere afholdt mod halsen, hvorfra stammer (via subtraktion af baggrundsstrålingen tæller og andre variabler) den
131I aktivitet i skjoldbruskkirtlen. For 6 forsøgspersoner en strøm (TD-10: se nedenfor) skjoldbruskkirtel dosis kunne ikke estimeres; de blev udelukket fra den vigtigste analyse kohorten for alle analyser baseret på TD-10 doser, men blev medtaget for analyser baseret på TD-02 doser. Der var i alt 45 skjoldbruskkirtlen kræfttilfælde, præcis som i data fra tronko
et al.
[3].
Revideret dosis skøn
De første estimater for individuel skjoldbruskkirtlen doser for alle medlemmer af den ukrainske-amerikanske kohorte blev opnået i 2002 (TD-02). Sammen med en beskrivelse af den tilsvarende skjoldbruskkirtlen dosis genopbygning systemet blev de første skøn dosis udgivet af Likhtarev
et al.
[16]. For det andet (TD-10) sæt estimater skjoldbruskkirtel dosis [15], [17] følgende forbedringer blev udført:
En anden runde af interviews til alle kohorte medlemmer blev udført således, at detaljerede oplysninger om personlige historie (flytning fra den forurenede område og forbruget af forurenede fødevarer) kan præciseres.
Parametre for dosimetri model blev væsentligt forbedret. De omfatter skøn over
131I deposition på Ukraines område ved hjælp af en ny mesoscale model af atmosfærisk transport af radioaktive materialer, der frigives under Tjernobyl-ulykken; stedspecifikke værdier af modelparametre afledt af tilgængelige data om radionuklid transport i miljøet, der blev offentliggjort efter Tjernobyl-ulykken; evaluering af det bidrag, de inkorporerede radiocesiums til signalet læses af detektorerne.
Oblast-specifikke skjoldbruskkirtlen masse skøn blev udledt ved hjælp af målinger af skjoldbruskkirtlen volumen udført i 1990’erne af Sasakawa Memorial Health Foundation blandt børn og unge i Kiev og Zhytomyr oblaster [18]
den del af genopbygningen modellen beskæftiger sig med input data fra direkte individuel måling af skjoldbruskkirtlen aktivitet () og skjoldbruskkirtlen masse () er ikke blevet revideret.; denne revision er nu i gang [19], [20].
Dose fejl model
De probabilistiske modeller af skjoldbruskkirtlen masse og skjoldbruskkirtel aktivitet er skitseret i appendiks S1. Disse anvendes til den aktuelle (TD-10) sæt af estimater doser. Skjoldbruskkirtlen masse på tidspunktet for ulykken i Tjernobyl blev anslået via populationsbaserede gennemsnitlige målinger udført på børn i alderen 5 til 16, taget inden for et par år ved ulykken i Kiev og Zhytomyr oblaster af Sasakawa Health Mindefond [18], suppleret med obduktion målinger udført på nyfødte og spædbørn [19]; data for manglende aldre blev opnået via interpolation eller ekstrapolation. De nuværende tilgængelige skøn over skjoldbruskkirtlen masse er dem, der anvendes af Likhtarov
et al.
[15]. De sande værdier i skjoldbruskkirtlen masse bestemmes i henhold til en Berkson målefejl model. For første regression-kalibreringsmetode, tilpasset fra Kukush
et al.
[13], Støtte Information udtryk (S12) bruges til at bestemme sandsynligheden for en given målt dosis. For anden regression-kalibreringsmetode Støtte Information udtryk (SS12) anvendes til at bestemme sandsynligheden for de givne aktivitet målinger. Den målte aktivitet er forbundet med en multiplikativ klassisk fejl model, som er bestemt af egenskaberne af måleinstrumentet [55], [56]. Det dosimetri estimering system har en stokastisk design til at modellere delte fejl, og der tages højde for usikre dosisrelaterede parametre. Ved hjælp af dette system, visse medlemmer af undersøgelsen holdet (IAL, FOS) producerede 1000 simuleringer af den bageste fordeling af dosis til skjoldbruskkirtlen for alle forsøgspersoner. Profilen sandsynlighed blev derefter udledt ved at integrere sandsynligheden løbet af disse 1000 dosis simuleringer. De to regression kalibreringsmetoder er ens, men den anden gør lidt stærkere antagelser om uafhængighed visse dosimetriske mængder, og
a priori
kan betragtes som mindre plausibel model; Men, som tidligere i tillæg S1, der kun få tegn på korrelation mellem skjoldbruskkirtlen aktivitet og masse af den slags, som ville afkræfte brugen af den anden model. Vi vurderer, at det er vigtigt at vurdere virkningerne af justering for dosis fejl ved hjælp af en række forskellige antagelser og modeller til at bestemme følsomheden af resultater til disse antagelser. Den geometriske standardafvigelse (GSD) blev estimeret ud fra en individuel vurdering af målte aktivitet. De modeller af dosis fejl generere modeller for fordeling af dosis eller aktivitet i skjoldbruskkirtlen i disse intervaller, som nærmere beskrevet i appendiks S1. Resultaterne af montering disse modeller til data Dosis og aktivitet for den aktuelle (TD-10) dosis data via maximum likelihood metoder [21] er angivet i tabel S1 og S2.
skjoldbruskkirtlen kræftrisiko model
den primære statistiske model, der anvendes var en logistisk model af odds ratio (OR), hvor sandsynligheden for emnet med alder ved screening, køn, alder ved eksponering på tidspunktet for ulykken (1986) og med sand dosis skjoldbruskkirtel : (1) (er den sande skjoldbruskkirtlen
131I aktivitet i kBq, er den sande skjoldbruskkirtlen masse i g, er en skalering konstant) er et tilfælde af kræft i skjoldbruskkirtlen er givet ved:
(2) [ ,,,0],alderen på eksponering, og alder ved screening, blev omtrent centreret ved at fratrække off deres omtrentlige middelværdier i dataene, nemlig 8 og 22 år, henholdsvis; denne lettet konvergens af iterativt-omvægtet mindste kvadrater algoritme, der anvendes til at maksimere sandsynligheden [21].] Generelt kun en af de alders- eller tidsmæssige justeringsparametre, eller var fri til at variere. Som beskrevet i appendiks S1, vi korrigeret for effekten af fejl i estimater af skjoldbruskkirtlen aktivitet og masse ved hjælp af to forskellige regression kalibrering tilgange og MCML. Brug den første regression kalibreringsmetode, tilpasset fra Kukush
et al.
[13], føre os til at erstatte ved hjælp Støtte Information udtryk (S16), mens vi i den anden regression kalibreringsmetode erstattet ved hjælp af Støtte Information udtryk (SS16); disse skøn af dosis blev derefter erstattet i udtryk (2). Alle parametre blev estimeret via maximum likelihood [21]. Appendiks S1 indeholder også yderligere detaljer om MCML justering metoder.
Resultater
Sammenligning af doser
Vi fandt generelt god overensstemmelse mellem TD-02 doser bruges af tronko
et al.
[3] og den nye (TD-10) dosis skøn, selv om der var en betydelig spredning (fig S1, S2). Figur S3 viser, at dosis er fordelt meget-næsten log-normalt. Detaljerne i fordelingen af GSD forbundet med fejl i vurderingerne af skjoldbruskkirtlen aktivitet og masse er angivet i tabel 1; de er vist som en funktion af TD-10-dosis i figur 1-3. Skjoldbruskkirtlen aktivitet GSD dækker en bred vifte, selv bortset fra en bred spredning ved lavere dosis ( 0,5 Gy), de er for det meste under 1,5, med en gennemsnitlig. Variationen i skjoldbruskkirtlen masse GSD er generelt endnu mindre end dette (figur 3), med en række og en middelværdi på (tabel 1).
Full dosisområde.
Lav dosisområde. Vejviser
model fitting
Sammenligning af virkningerne af forskellige justeringer for dosis fejl i logistisk model.
tabel 2 viser, at brug af den logistiske model (2), der er en meget statistisk signifikant stigende dosis respons (
s
0,001) for alle fire sæt estimater og modeller dosis (TD02, ukorrigerede strøm (TD-10), strøm ( TD-10) + første /anden type af regression-kalibrering justeringer og MCML). Dosis respons anvendelse af den første regression kalibreringsmetode, tilpasset fra Kukush
et al.
[13], er vist i figur 4, som også den ujusterede dosisrespons til sammenligning. Tabel 2 viser, at uden justering for fejl dosis på EOR var omkring 2% højere med TD-10 doser, 5,38 Gy
-1 (95% CI 1,86, 21,01), end med TD-02 doser, 5,25 Gy
-1 (95% CI 1,70, 27,45). Den første regression-kalibreringsmetode, tilpasset fra Kukush
et al.
[13], gav skøn over EOR af 5,78 Gy
-1 (95% CI 1,92, 27,04), omkring 7% højere end anslår ikke justeret for dosis fejl. Den anden regression-kalibreringsmetode gav en EOR af 4,78 Gy
-1 (95% CI 1,64, 19,69), omkring 11% lavere end TD10 anslår ikke justeret for dosis fejl. Den MCML metode gav en EOR af 4,93 Gy
-1 (95% CI 1,67, 19,90), omkring 8% lavere end den ikke-justerede estimater TD10 dosis.
Modellerne er korrigeret for alder (behandlet kategorisk) og køn i baseline. Stiplet røde linje viser odds ratio = 1.
Tabel 2 viser, at der var borderline væsentlige tegn på nedadgående krumning i dosis-respons (f.eks
s
= 0,112 for krumning vurderet ved hjælp af første sæt regression-kalibrering-justeret doser). Effekten af giver mulighed for dette var at næsten dobbelt så lineær, fra 5,78 Gy
-1 (95% CI 1,92, 27,04), til 9,72 Gy
-1 (95% CI 2,67, 94,31). Men virkningen af justering for dosis fejl på koefficienterne af den angivne lineære-eksponentiel model var ikke meget mere omfattende end for den lineære model. For eksempel den lineær en lineær-eksponentiel model uden dosis-fejl justering var 8,85 Gy
-1 (95% CI 2,60, 54,58), og efter justering ved hjælp af den første regression kalibreringsmetode, tilpasset fra Kukush
et . al
[13], det blev 9.72 Gy
-1 (95% CI 2,67, 94,31), en stigning på 10%; efter justering ved hjælp af den anden regression kalibrering metode blev denne 8,19 Gy
-1 (95% CI 2,33, 60,87), et fald på 7%.
Tabel 3 viser, at de modificerende virkninger af køn, alder på tidspunktet for ulykken, alder ved screening og tid siden ulykken som modifikatorer af stråledosis respons var generelt ikke statistisk signifikant (
s
0,1) (se også figur 5); dette er tilfældet uanset hvilken sæt af estimater doser anvendes (resultater ikke vist). Tabel S3 rapporterer resultaterne af følsomhedsanalyser, hvor visse variabler blev føjet til baggrunden model, og tyder ikke på, at nogen forbedret pasform i løbet af alder og køn (
s
≥0.1), der var heller ikke generelt nogen effekt på EOR.
Andre detaljer som for figur 4.
diskussion
Re-analyse af den seneste opfølgning af den ukrainske-USA skjoldbruskkirtel prævalens screeningsundersøgelse, og ved hjælp af den mest aktuelle (TD-10) sæt estimater doser, viser, at der er en meget statistisk signifikant stigende dosis respons (
s
0,001), hvilket bekræfter resultaterne af en tidligere analyse af dette datasæt [3]. Justering af regressionen for fejl dosis gav en lille ændring i stråling risikoestimater, som også gjorde ændringen fra den ældre (TD-02) til den nyere (TD-10) dosimetri.
En væsentlig kilde til usikkerhed i estimater af lav risiko dosis kræft vedrører ekstrapolation af risici ved høj dosis og højdosis-satser til dem ved lave doser og lave dosis-priser. Afgørende for løsningen af dette område af usikkerhed er den fleksible modellering af dosis-respons forhold og betydningen af både systematiske og tilfældige dosimetriske fejl. Problemet med at lade for fejl i vurderingerne dosis når anslå dosis-respons-forhold har for nylig været genstand for stor interesse i epidemiologi [9]. Det er velkendt, at målefejl kan ændre det væsentlige formen af dette forhold [22]. Meget arbejde er blevet udført på at vurdere virkningen af dosimetrisk fejl for japanske atombombe overlevende data. Især Pierce
et al.
[23], [24] foretaget en justering af dosis, før modellen montering, der giver mulighed for tilfældige dosimetriske fejl. . En lignende fremgangsmåde blev fulgt af Lille
et al
[25] – [28]. Denne dosisjustering indebærer substitution af de “anslåede dosis” af forventningen om den “sande dosis” givet den skønnede ene. Denne tilgang til måling fejlkorrektion er et eksempel på regression kalibrering, der som understreget af Carroll
et al.
[9], er en tilnærmet metode i ikke-lineære dosis-effekt-relationer. Det fører til rimelige justerede punkt estimater af modellens parametre, men ikke fuldt ud tage hensyn til alle de variabilitet induceret af målefejl
Et Bayesian tilgang til målingen-fejl problem er blevet udviklet [29] -. [ ,,,0],31], som hviler på formuleringen af betingede uafhængighed relationer mellem forskellige model komponenter, efter den generelle struktur skitseret af Clayton [32]. I denne tilgang tre grundlæggende delmodeller er fremtrædende og forbundet: sygdommen model, modellen til måling og eksponering model. Den generelle fordel af Bayesianske metoder og andre teknikker baseret på brug af den fulde sandsynlighed såsom Monte-Carlo Maximum Likelihood (MCML) [14], er, at de tager fuldt hensyn til virkningen af fejl dosis på regression skøn. En tilpasset Bayesian metode til korrektion for målefejl – to-trins Bayesian metode – er blevet anvendt til montering af generaliserede risikomodeller forhold til de japanske atombombe overlevende kræft dødelighed data [10], [33] – [35].
Bayesianske metoder tilbyder måder at tage hensyn til såvel dosimetriske usikkerheder og modellering dem, for eksempel i form og facon af dosis respons og i tidsmæssige og alder tendenser. Bayesian Markov Chain Monte Carlo (MCMC) teknikker har tidligere været meget anvendt til at vurdere usikkerheder i stråling risiko [10], [33] – [35]. Bayesian MCMC tilgange har den særlige fordel, at man har en vilkårligt stor samling af realiseringer af modelparametre i stikprøven fra den bageste fordeling, således at usikkerheden i nogen funktion af disse parametre, for eksempel forskellige mål for levetid population risiko, kan vurderes direkte ved at anvende funktionen til den bageste kæde prøven [10], [33] – [35]. Mere begrænset vurdering af modellering usikkerheder kan også behandles ved hjælp af multi-model inferens (MMI) [36], [37]. MMI metoder er også blevet brugt i stråling epidemiologi [38] – [40]. Selv om det ikke udtrykkeligt Bayesian, MMI er noget relateret til Bayesian model-udjævning og relaterede Bayesian teknikker [41]; disse Bayesianske metoder har den fordel, at vurdere fordelingen parameter usikkerhed mere grundigt end MMI, om end på noget større beregningsmæssige omkostninger. Men generelt Bayesian MCMC og andre full-likelihood metoder såsom MCML, ansat her, tilbyde en mere fleksibel og kraftfuld ramme for vurdering dosimetriske og modellering usikkerhed end MMI.
I det foreliggende tilfælde fejl dosis var beskedne, især ved de højere doser, der i høj grad vil drive tendenserne med dosis (tabel 1, figur 1-3), så regression kalibreringsmetoder sandsynligvis vil være tilstrækkelig [9], hvilket bekræftes af de opnåede resultater ved brug MCML – resultaterne af dette sidstnævnte metode er tæt på dem, der opnås ved hjælp af en af regression kalibreringsmetoder, især den anden. De to regression-kalibreringsmetoder vi brugte til at justere for fejl dosis er ens, men den anden gør lidt stærkere antagelser om uafhængighed visse dosimetriske mængder, og
a priori
kan betragtes som mindre plausibel model; Men, som tidligere i tillæg S1, der kun få tegn på korrelation mellem skjoldbruskkirtlen aktivitet og masse af den slags, som ville afkræfte brugen af den anden model. Usædvanligt, begge metoder tager hensyn til blandet Berkson og klassiske fejl i dosis, som følge af særskilte måling og estimering forbundet med skjoldbruskkirtlen masse og
131I skjoldbruskkirtel aktivitet målinger. Men hverken metode gør mærkbar forskel for estimater regression risiko, den første metode, der fører til en stigning i EOR, den anden en 11% reduktion på 8%, mens metode resulterer i MCML i et fald på 8% i EOR, ændringer, der er klart minimal i forhold til de betydelige usikkerheder (tabel 2). Årsagerne til den relativt beskedne effekt af justering for dosis fejl er meget høj grad en konsekvens af, at de fejl vedrørende skjoldbruskkirtlen masse, er Berksonian, og som sådan ikke ville forventes at ændre risikoestimater [9], [42] , men i alle tilfælde både disse og de klassiske fejl i forbindelse med målinger af skjoldbruskkirtlen aktivitet er relativt små (tabel 1, figur 1-3). Udover tilstedeværelsen af Berkson målefejl, en anden mulig årsag til de lidt forskellige tilpasninger af de ujusterede risici mellem de to regression-kalibreringsmetoder er, at inden for det første sådan fremgangsmåde, er der ingen antagelse om uafhængighed af sand aktivitet, og målt skjoldbruskkirtlen masse,, mens den anden metode bygger på denne antagelse.
Selv om det generelt forventes, at korrektion for effekten af målefejl, især klassisk fejl, vil være at øge risikoen, er dette ikke nødvendigvis tilfældet når der som her fejl er beskedne (tabel 1, figur 1-3) og en del af fejlen er af Berkson type. . Især Schafer
et al
[11] dokument en reduktion i risici efter justering for dosis målefejl i en undersøgelse af kræft i skjoldbruskkirtlen i en gruppe af israelske børn behandlet for tinea capitis 8-13%; fejlene i denne undersøgelse var stort set Berkson. I en undersøgelse af virkningerne af luftforurening på lungefunktion i en gruppe af Southern California børn, justere for fejl i position (som var stort set klassisk) førte til en reduktion af effekt [43]. Mere generelt er det kendt, at ikke-differentieret misklassifikation af eksponering kan skævhed risikerer væk fra nul, eller fremkalde en ændring i tegn på en regression tendens [44].
prævalens overskydende odds ratio, som vi afledt af 5,78 Gy
-1 (95% CI 1,92, 27,04) ved hjælp af første regression-kalibreringsmetode (tabel 2) er noget højere end, men statistisk overensstemmelse med det, der kan udledes af de japanske atom bombe overlevende udsat for ekstern stråling under en alder af 20, 3,07 Gy
-1 (90% CI 2,14, 4,14) [35]. Det er lavere end (og igen statistisk kompatibel med) estimatet på 7,7 Gy
-1 (95% CI 2,1, 28,7) afledt af en samlet analyse af fem barndom-eksponerede grupper [45]. Men analyserne af UNSCEAR [35] og Ron
et al.
[45] er baseret på forekomsten af data, og fortolkningen er derfor noget anderledes end forekomsten risiko for, at vi vurderer. Ron
et al.
[45] også beregnet en samlet ERR /Gy giver mulighed for en ikke-nul ERR ved nul dosis (hovedsagelig giver mulighed for en ekstra offset i risiko uafhængig af stråledosis), hvilket var 3,8 Gy
-1 (95% CI 1,4, 10,7) [45].
En yderligere overvejelse i at sammenligne risici afledt her med lavdosis risiko koefficienter vurderes andre steder er den betydelige usikkerhed i form af dosis respons ( i denne kohorte og andre), og stiltiende usikkerheder dette er indført i ekstrapolerede risiko lavdosis. Som tidligere fundet anvender den ældre (TD-02) dosimetri [3], vi observerede borderline signifikant nedadgående krumning (med andre ord, en gradvis reduktion med stigende dosis i den opadgående hældning ERR, snarere end negativ hældning) i dosis respons (
s
= 0,101-0,112, tabel 2), som vist i figur 4. virkningen af at tillade for dette var at næsten dobbelt lav dosis lineær, fra 5,78 Gy
-1 (95 % CI 1,92, 27,04), til 9,72 Gy
-1 (95% CI 2,67, 94,31) (tabel 2). Skjoldbruskkirtlen er kendt for at være en af de mest radiosensitive organer [35], navnlig er der rigelig litteratur dokumenterer overskydende kræft i skjoldbruskkirtlen efter udsættelse for ekstern stråling i barndommen [45]. . Det samlet analyse af Ron
et al
[45] viste, at generelt kræft i skjoldbruskkirtlen udviste en lineær dosis respons, med angivelse af en reduceret risiko ved høje doser ( 20 Gy). Men Zablotska
et al.
Observeret en tilsvarende reduktion til vores i risiko over 5 Gy i en kohorte af Tjernobyl-udsatte børn og unge i Belarus [4]. Cardis
et al.
Også observeret en omsætning i dosis respons over omkring 5 Gy i en case-kontrol undersøgelse af Tjernobyl-eksponerede børn i Belarus og Den Russiske [7] Federation. Sigurdson
et al.
[46] observeret en reduktion i kræft i skjoldbruskkirtlen dosisrespons, selv med en meget højere dosis på ca. 20 Gy, i en gruppe fulgte efter behandling med stråleterapi for cancer i barndommen. Som sådan omsætningen, som vi, Zablotska
et al.
[4] og Cardis
et al.
[7] observere, er rimeligt kvantitativt konsekvent. Det er muligt, at denne nedgang afspejler effekten af cellen sterilisering, et velkendt fænomen i radiobiologi og radio-epidemiologi [47], og som er blevet modelleret i forskellige andre endepunkter [48] – [50]. Størrelsen af den eksponentielle koefficient,, at vi får er mellem -0,11 Gy
-1 og -0,09 Gy
-1 (Tabel 2). Deschavanne og Fertil [51] undersøgte 42
in vitro
undersøgelser, der vurderede for en række fibroblastiske og andre humane cellelinjer, med værdier spænder fra -1,72 Gy
-1 til -0,30 Gy
– 1, og en median værdi på -0,65 Gy
-1.
Støtte Information.
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.