PLoS ONE: Systematisk gennemgang af risikoen for negative udfald associeret med vaskulær endotelvækstfaktor hæmmere til behandling af kræft

Abstrakt

Baggrund

Anti-angiogenetisk terapi rettet mod vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF) er nu anvendes til behandling af flere typer af kræft. Vi gjorde en systematisk gennemgang af randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) at sammenfatte de negative virkninger af vaskulær endotel vækstfaktor hæmmere (VEGFi), der fokuserer på dem med vaskulær patogenese.

Metoder og Resultater

Vi søgte MEDLINE, EMBASE og Cochrane Library indtil 19. april 2012 for at identificere parallelle RCT sammenligner en VEGFi med en kontrol blandt voksne med enhver kræft. Vi samles risikoen for dødelighed, vaskulære hændelser (myokardieinfarkt, slagtilfælde, hjertesvigt, og tromboembolisme), hypertension og nye proteinuri bruger tilfældige-effects modeller og beregnet ukorrigerede relative risiko (RR). Vi gjorde også meta-regression og vurderet publikationsbias. Vi hentede 83 sammenligninger fra 72 studier (n = 38.078) den 11. forskellige VEGFi fra 7901 identificerede citater. Risikoen for dødelighed var signifikant lavere blandt VEGFi modtagere end kontroller (poolede RR 0,96, 95% konfidensinterval [CI] 0,94-0,98, jeg

2 = 0%, tau2 = 0; risiko forskel 2%). Sammenlignet med kontroller, VEGFi modtagere havde signifikant højere risiko for myokardieinfarkt (MI) (RR 3,54, 95% CI 1,61-7,80, jeg

2 = 0%, tau2 = 0), arterielle tromboser (RR 1,80, 95% CI 1,24-2,59, jeg

2 = 0%, tau2 = 0); hypertension (RR 3,46, 95% CI 2,89-4,15, jeg

2 = 58%, tau2 = 0,16), og nye proteinuri (RR 2,51, 95% CI 1,60-3,94, jeg

2 = 87%, tau2 = 0,65). Den absolutte risiko forskel var 0,8% for MI, 1% for arterielle tromboser, 15% for hypertension og 12% til nye proteinuri. Meta-regression ikke foreslå nogen statistisk signifikante modifikatorer af sammenhængen mellem VEGFi behandling og nogen af ​​de vaskulære hændelser. Begrænsninger omfatter heterogenitet på tværs af forsøgene.

Konklusioner

VEGFi øger risikoen for MI, hypertension, arteriel tromboemboli og proteinuri. Den absolutte størrelse af den overskydende risiko forekommer klinisk relevant, da antallet er nødvendig for at skade varierer fra 7 til 125. Disse bivirkninger skal afvejes mod lavere dødelighed forbundet med VEGFi behandling

Henvisning:. Faruque LI, Lin M, Battistella M, Wiebe N, Reiman T, Hemmelgarn B, et al. (2014) Systematisk gennemgang af risikoen for negative udfald associeret med karendotelvækstfaktor hæmmere til behandling af kræft. PLoS ONE 9 (7): e101145. doi: 10,1371 /journal.pone.0101145

Redaktør: Stephane Germain, Center for Interdisciplinary Research in Biology (CIRB) er en ny Collège de France /CNRS /INSERM, Frankrig

Modtaget: Februar 6, 2014; Accepteret: 3 juni 2014; Udgivet: 2 juli 2014

Copyright: © 2014 Faruque et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Delvis støtte for dette arbejde blev leveret af et tværfagligt team Grant fra Alberta Heritage Foundation for Medical Research (AHFMR). Ingen finansieringsorganer havde nogen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Dr. Reiman har modtaget honorarer og forskningsmidler fra Roche. De øvrige forfattere ikke har nogen interessekonflikt. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Angiogenese er afgørende for tumorvækst og blod båret metastaser [1], og vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF) spiller en central rolle i angiogenese samt fænotypebestemmelse af blodkar i tumorer [2]. Antiangiogen terapi rettet mod VEGF inhiberer vaskulær vækst påvirker overlevelsen af ​​visse tumorceller og har specificitet gennem ekspression af specifikke markører ved aktiveret endotel. Andre mekanismer kan også være vigtigt – såsom forbedring blod perfusion, iltning eller drug delivery [3] – [6]. To vigtige metoder til at forstyrre VEGF signalering indbefatter ligand blokade og farmakologisk inhibering. Ligand kunne blokeres gennem et monoklonalt antistof (MoAb), opløselig receptor /ligand fælde, eller en aptamer og signalering inhiberes af receptor targeting under anvendelse af en MoAb eller et lille molekyle tyrosin kinase (TK) inhibitor [7].

Flere VEGF hæmmere (VEGFi) er blevet godkendt af Food and Drug Administration (FDA) til brug i behandlingen af ​​kræft, der begynder med bevacizumab for metastatisk kolorektal cancer i 2004 [1]. VEGFi nu anvendes til behandling af flere andre former for kræft, herunder lunge adenocarcinom, fremskredent renalcellecarcinom, gastrointestinal stromal tumor og medullær thyreoideacancer. Selv om de har potentielt vigtige kliniske fordele, kan VEGFi også forårsage dosisafhængig og dosis-uafhængig vaskulære bivirkninger [1], [2], [7], [8]. FDA trak sin godkendelse af bevacizumab for brystkræftbehandling i 2011, i betragtning af, at risikoen for en sådan behandling vil opveje fordelene [9] – [12]. I betragtning af den virkningsmekanismen for VEGFi, hypertension og iskæmiske koronare og cerebrovaskulære hændelser har været særlig bekymring. Selvom arteriel trombose, venøs trombose, og kompromis af vaskulære organer såsom nyrerne er også potentielt problematiske, har disse negative resultater blevet mindre godt undersøgt. Vi gjorde dette systematisk gennemgang og meta-analyse for at opsummere tilgængelig randomiseret forsøg beviser på de negative virkninger af vaskulær endotel vækstfaktor inhibitorer sammenlignet med kontrol. I betragtning af den virkningsmekanismen for VEGFi, vi fokuseret på utilsigtede hændelser, der er relateret til vaskulær sygdom (myokardieinfarkt, slagtilfælde, hjertesvigt, hypertension, tromboembolisme, og proteinuri).

Metoder

Vi gjorde en systematisk gennemgang og metaanalyse af publicerede randomiserede kliniske forsøg. Vi brugte accepterede metoder til litteratursøgning, artiklen udvælgelse, dataudtræk og risikoen for partiskhed vurdering og har rapporteret vores resultater i henhold til offentliggjorte retningslinjer [13].

Datakilder og søgninger

En ekspert bibliotekar har en omfattende søgning for at identificere alle relevante undersøgelser uanset sprog eller offentliggørelse status. MEDLINE (1950- April 19, 2012), EMBASE (1980- April 19, 2012) og Cochrane Library (April 19, 2012) blev ransaget. Den fulde søgestrategier er tilgængelige i Etable S1. En akademisk emne-specialist og en statistiker screenet hvert citat eller abstrakt. Forsøg anses for at være relevante ved enhver anmelder, blev hentet til yderligere gennemgang

Intervention og sammenligning

VEGF inhibitor funktioner med et monoklonalt IgG1 antistof mod VEGF (såsom bevacizumab).; typisk VEGF receptor inhibitor inhiberer VEGF-receptorer på cancerceller (såsom en tyrosinkinaseinhibitoren sunitinib) og atypisk VEGF receptor inhibitor omfatter lægemidler med multikinasehæmmer, egenskaber, såsom sorafenib, som inhiberer VEGF-receptorer og Raf kaskade. En liste over støtteberettigede VEGFi agenter er vist i Etable S2. Vi sammenlignede VEGFi terapi til placebo (eller ingen aktiv indgriben). Cointervention var tilladt i både interventions- og kontrolgrupperne.

Study valg

Den fulde ordlyd af hver potentielt relevant undersøgelse blev uafhængigt vurderet to korrekturlæsere til optagelse i revisionen hjælp forudbestemte støttekriterier på et trykt form. Parallelle rcts var berettiget til optagelse, hvis de involverede voksne (16 år eller ældre) med kræft og omfattede mindst 30 deltagere i hver behandlingsgruppe; de sammenlignet en VEGFi med en kontrolgruppe (placebo eller ingen aktiv behandling); og de rapporterede en eller flere kliniske resultater (dødelighed, kardiovaskulære hændelser [myokardieinfarkt, slagtilfælde, hjertesvigt eller hypertension], nye proteinuri eller tromboemboliske hændelser). Det primære effektmål var død af alle årsager. Vi ekskluderede undersøgelser offentliggjort på andre sprog end engelsk; overkrydsningsundersøgelser var berettiget, men kun resultater før crossover blev inkluderet. Uoverensstemmelser blev løst ved diskussion og samråd med en tredjepart. Uoverensstemmelser opstod med 4% af artiklerne (kappa = 0,90).

Data udvinding og risiko for partiskhed vurdering

Vi vurderet og rapporteret risiko for partiskhed i inkluderede studier anvender elementer fra Chalmers indeks ( intention-to-treat, metode til håndtering manglende data) samt poster (skjult allokering, randomisering, blinding, tab-til-opfølgning, finansieringskilder, førtidig afbrydelse), der har vist sig empirisk at påvirke intern validitet [14 ] – [18]. De følgende egenskaber blev udvundet fra hver undersøgelse: karakteristika (land, VEGFi type og dosis, varighed af opfølgning, varighed af behandling, undersøgelse cointervention (r), hændelse vs fremherskende befolkning [baseret på, om indekset kræft tidligere er blevet behandlet eller ikke], stikprøvestørrelse), deltagere (alder, køn, kræft type og stadium, antal organer med metastaser, tidligere kemoterapi eller strålebehandling, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] performance status), og resultater (antal arrangementer for undergrupper, ukorrigerede og justeret HR til støtteberettigede udfald). Følgende resultater blev betragtet: død af alle årsager, kardiovaskulære hændelser (myokardieinfarkt, slagtilfælde, hjertesvigt og hypertension), trombose (trombotiske /tromboemboliske hændelser, arterielle trombotiske /tromboemboliske hændelser, venøse trombotiske /tromboemboliske hændelser, og lungeemboli), og nye proteinuri i slutningen af ​​studiet. For hver undersøgelse, vi brugte definitionen af ​​hvert resultat som fastsat af forfatterne kilden offentliggørelse.

En korrekturlæser udtrukne data fra de udvalgte forsøg. En anden korrekturlæser kontrolleres for nøjagtighed. Vi fortrinsvis fanget intention-to-treat analyser, hvor præsenteret. Uoverensstemmelser blev løst ved hjælp af en tredje part.

Data syntese og analyse

Vi brugte Stata MP software (www.stata.com) til pool resultater ved hjælp af tilfældige-effects modeller. Dikotome udfald blev opsummeret ved hjælp af den ujusterede relative risiko (RR) og statistisk heterogenitet blev kvantificeret ved hjælp af I

2 statistik. Vi brugte også univariable meta-regression til at undersøge, om visse variabler (median alder, procentdel af mandlige deltagere, VEGFi typen, mediane opfølgning, gennemsnitlig varighed af behandlingen, hændelse population, kræft typen, andel af deltagerne i kræft etaper, nummer af organer med metastaser, kemoterapi og strålebehandling, ECOG performance status, og studere risikoen for bias) påvirket sammenhængen mellem VEGFi terapi og klinisk resultat. Vi brugte tilfældig effekt meta-regression. Log-RR blev brugt som en sammenfattende statistik for den afhængige variabel. Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved hjælp af vægtet regression af data fra forsøg, der rapporteres frekvensen af ​​det primære resultat af behandlingsgruppe.

Resultater

Mængde af forskningen tilgængelig

Fra 7901 identificeret citater, blev 458 artikler hentet til detaljeret evaluering (figur 1). Af disse 83 sammenligninger fra 72 studier (n = 38.078) var berettiget til optagelse i denne anmeldelse (tabel 1 og eReference S1). Undersøgelse stikprøvestørrelser varierede fra 61 til 2670 (median 331); den gennemsnitlig varighed af behandlingen var 18 (interval 3-90) uge; den gennemsnitlige varighed af post-behandling opfølgning var 15 (spændvidde 6-44) måneder. Nærmere oplysninger om undersøgelserne er sammenfattet i Etable S3.

Risiko for partiskhed

De 72 studier havde generelt moderate til høje risiko for bias (se figur 2 og Etable S4) . Metoden til randomisering var egnet eller ikke er rapporteret i 68% af studierne; 61% har ikke i tilstrækkelig grad skjule tildeling behandling. Fyrre procent ikke beskrive deres undersøgelse som dobbelt-blind (28% rapporterede ikke, at deltagerne blev blindet til deres behandling). Kun 38% fuldt rapporteret tab at følge op. De fleste (86%) var industrien sponsoreret eller delvist industrien sponsoreret forsøg. På den anden side, de fleste forsøg udviste visse markører af høj kvalitet (90% ikke stoppe deres undersøgelse tidligt og 85% brugte en intention-to-treat tilgang). Vi fandt ingen beviser for offentliggørelse bias for død af alle årsager ved hjælp af en vægtet regression test (bias = -0,34, p = 0,20, se eFigure S1).

Svarene for hvert spørgsmål i denne risiko for bias værktøj er repræsenteret ved forskellige farver, segmenteret langs en vandret bjælke. Lys grå viser procent af undersøgelser reagerer med den mindste risiko for bias. Medium grå viser procent af undersøgelser reagerer med en moderat eller uklar risiko for bias. Mørkegrå angiver den største risiko for bias. Svarene til “Skjult tildeling behandling?” Er tilstrækkelige, utilstrækkelige og uklare. Svarene til “Double-blindet?”, “Intention-to-treat?” Og “Interim /foranalyse ikke gjort?« Er ja, uklare og nej. Svarene til “Udbetalinger /dropouts beskrevet” er ja, nej eller delvis. Svarene til “Total tabte til opfølgning 10%” er ja, nej eller ikke rapporteret. Svarene på “Finansiering?” Er statslige, private eller blandede /andre finansieringskilder.

Karakteristik af forsøg og deres deltagere

Af de støtteberettigede forsøg, 36 brugt en VEGF-hæmmer ( bevacizumab); 8 studier brugte en typisk VEGF receptor-hæmmer (axitinib i 3 forsøg, sunitinib i 3 forsøg, og cediranib i 2 forsøg); 29 forsøg brugte en atypisk VEGF receptor-hæmmer (Vandetanib i 9 forsøg, sorafenib i 12 forsøg, vatalanib [i det følgende benævnt den mere almindeligt anvendt navn PTK /ZK] i 2 forsøg, pazopanib i 2 forsøg, neovastat i 2 forsøg, IM 862 i en retssag, og motesanib i en retssag, henholdsvis). Et forsøg havde to aktive behandlingsarme (bevacizumab og motesanib), der blev sammenlignet med placebo. Tretten forsøg sammenlignet VEGFi terapi til placebo uden cointervention; resten omfattede nogle type kemoterapi cointerventions såsom capecitabin, docetaxel eller gemcitabin. Den mediane alder af undersøgelsens deltagere var 60 (interval 48-71) år; størstedelen af ​​patienterne var mænd (median 60%). Nogle undersøgelser rapporteret kræft stadie, ECOG performance status, tidligere kemoterapi eller strålebehandling, og antallet af steder med metastaser blandt undersøgelsens deltagere (se Etable S3).

Dødelighed

Tredive-syv forsøg (44 sammenligninger, n = 21,523) rapporterede hyppighed af død af alle årsager i slutningen af ​​studiet. Dødeligheden var signifikant lavere blandt deltagere i VEGFi behandlingsgrupper end i kontrolgrupperne (RR 0,96, 95% konfidensinterval [CI] 0,94 til 0,98, jeg

2 = 0%, tau2 = 0, se figur 3); dette svarede til en risiko forskel på 2% (risiko for død var 59% blandt deltagerne i kontrolgrupperne) og antal er nødvendige for at behandle af 50.

* For alle dødelighed, værdien præsenteres er nummer nødvendig til behandling (NNT); Men for alle andre resultater number needed to skade (NNH) præsenteres. # 8 forsøg præsenteret enten kun nogen trombotiske hændelser eller specificeret arteriel og /eller venøs thromosis og /eller lungeemboli i tillæg til eventuelle trombotiske hændelser; derfor de medfølgende forsøg (i figur 4) og antallet af deltagere til eventuelle trombotiske hændelser adskilte sig fra det arterielle, venetrombose eller lungeemboli begivenheder.

Bortset fra tilstedeværelsen af ​​cointervention administreret i løbet af undersøgelsen (RR for forsøg med cointervention 0,97, 95% CI 0,95 til 0,99, jeg

2 = 0%, tau2 = 0; RR for forsøg uden cointervention 0,82, 95% CI 0,70-0,94, jeg

2 = 19%, tau2 = 0,006, p = 0,007 for forskel), ingen af ​​de kovariater overvejes (se metoder) signifikant ændret sammenhængen mellem VEGFi behandling og risikoen for dødelighed i meta-regression (alle p 0,08). Desuden var der ingen beviser fra meta-regression, der studerer risiko for partiskhed ændret sammenhængen mellem VEGFi behandling og risikoen for dødelighed (se Etable S5).

kardiovaskulære hændelser

Syv forsøg ( n = 4.163), tolv forsøg (n = 7.864) og to forsøg (n = 1.153) rapporterede hyppigheden af ​​dødelig eller ikke-fatalt myokardieinfarkt, hjertesvigt og slagtilfælde, hhv. Den samlede risiko blandt VEGFi modtagere var signifikant højere for myokardieinfarkt, men ikke for hjertesvigt eller slagtilfælde (RR for myokardieinfarkt 3,54, 95% CI 1,61-7,80, jeg

2 = 0%, tau2 = 0; RR for hjerte fiasko 1,63, 95% CI 0,70-3,79, jeg

2 = 0%, tau2 = 0; RR for slagtilfælde 1,12, 95% CI 0,38-3,30, jeg

2 = 0%, tau2 = 0, se figur 4). Den absolutte størrelse af den overskydende risiko for myokardieinfarkt var forholdsvis lav; risikoen forskel var 0,8% (kontrolgruppe risiko = 0,3%) og antal er nødvendig for at skade var 125.

Trombose og tromboemboli

Otte forsøg (n = 3747) rapporterede frekvensen af enhver grad trombotiske eller tromboemboliske hændelser mellem behandlings- og kontrolgrupper; otte forsøg (n = 6.244) sammenlignet hyppigheden af ​​enhver grad arteriel trombose eller tromboemboliske hændelser; otte forsøg (n = 5.798) sammenlignet enhver grad venøs trombose eller tromboemboliske hændelser og seks forsøg (n = 2576) sammenlignede nogen eller en uspecificeret kvalitet af lungeemboli. Risikoen for eventuelle kvalitet trombotiske eller tromboemboliske hændelser var signifikant højere i VEGFi modtagere (RR 1,53, 95% CI 1,07-2,20, jeg

2 = 43%, tau2 = 0,11), men absolut stigning i risiko var forholdsvis lav (risiko forskel på 4%; kontrolgruppe risiko = 8%) og number needed to skade var 25.

Når enkelte typer af trombotiske hændelser blev betragtet separat, den poolede risiko blandt VEGFi modtagere var signifikant højere for arterielle tromboser, men ikke for venøse trombotiske hændelser eller lungeemboli (RR for arterielle tromboser 1,80, 95% CI 1,24-2,59, jeg

2 = 0%, tau2 = 0; RR for venøse trombotiske hændelser 1.14, 95% CI 0,87-1,50, jeg

2 = 33%, tau2 = 0,05; RR for lungeemboli 1,18, 95% CI 0,51-2,73, jeg

2 = 48%, tau2 = 0,46, se figur 4). Den absolutte stigning i risikoen for arteriel tromboemboli var forholdsvis lav (risiko forskel 1%; kontrolgruppe risiko = 2%). I meta-regression, den øgede risiko for trombotisk hændelse syntes at være større (p = 0,02) til PTK /ZK (RR 6,52, 95% CI 2,29-18,51) end for de andre 2 VEGFi agenter (bevacizumab og Vandetanib, for hvilke pooled RR var 1,36, 95% CI 1,11-1,67, jeg

2 = 0%, tau2 = 0). Det samme panel af potentielle forklarende variable blev betragtet som i meta-regressionsanalyser på dødeligheden. Men ingen signifikant ændret sammenhængen mellem VEGFi behandling og risikoen for myokardieinfarkt eller blodprop.

Hypertension og proteinuri

Fyrre forsøg (n = 15.351) rapporteret forekomsten af ​​hypertension. Risikoen for hypertension var signifikant højere blandt VEGFi modtagere (RR 3,46, 95% CI 2,89-4,15, jeg

2 = 58%, tau2 = 0,16) (Figur 5); Det svarer til en absolut risiko forskel på 15% (kontrolgruppe risiko = 6%) og number needed to skade af 7. Fjorten forsøg (n = 5, 841), hvor 13 studier inkluderet bevacizumab og en retssag inkluderet pazopanib rapporterede forekomsten af ​​proteinuri . Den poolede risiko for nye proteinuri var betydeligt højere i de VEGFi grupper (RR 2,51, 95% CI 1,60-3,94, I

2 = 87%, tau2 = 0,65) (figur 5); dette svarede til en risiko forskel på 12% (kontrolgruppe risiko = 8%) og number needed to skade af 8. Meta-regression ikke identificere eventuelle af kandidat forklarende variable som væsentlige modifikatorer af sammenhængen mellem VEGFi behandling og hypertension eller proteinuri .

diskussion

Så vidt vi ved, er dette den første meta-analyse for at opsummere risikoen for bivirkninger forbundet med VEGFi behandling i kræftpatienter. Vi fandt, at risikoen for fatal og ikke-fatal MI, hypertension, arteriel tromboemboli og proteinuri var alle højere blandt VEGFi modtagere. Den absolutte overskydende risiko grundet VEGFi behandling varierede mellem de forskellige skader i betragtning, og varierede fra relativt lav for myokardieinfarkt (absolut overskydende risiko 0,8%; number needed to skade 125) til relativt høj for nye proteinuri (absolut overskydende risiko 12%; nummer nødvendig for at skade 8) og hypertension (absolut overskydende risiko 15% number needed to skade 7). Disse potentielle skader skal ses i sammenhæng med de påviste fordele forbundet med VEGFi behandling – såsom betydeligt reduceret risiko for dødelighed hos vores gennemgang (absolut risikoreduktion 2% number needed to treat 50). Da det er muligt, at rettidig opdagelse af disse bivirkninger kan afbøde deres kliniske konsekvenser, bør lægen overveje behovet for opfølgende målinger af blodtryk, proteinuri og nye symptomer på hjerte-kar-sygdom -. Især i dem ved højere baseline vaskulær risiko

på trods af vores bedste indsats, vi var generelt ude af stand til at identificere behandlingsrelaterede eller retssag niveau karakteristika, der var forbundet med særlig høj eller lav risiko for toksicitet. Undtagelsen var PTK /ZK behandling, som syntes at være forbundet med højere overskydende risiko for trombotiske hændelser end de andre agenter undersøgt (bevacizumab og Vandetanib). Notatet har PTK /ZK ikke blevet godkendt af FDA til behandling af enhver kræft.

Hypertension var en fælles konsekvens af behandling med VEGFi, med én overskydende tilfældet for ca. hver 7 behandlede patienter. Mekanismen for VEGFi-induceret hypertension sandsynligvis multifaktorielle [8], [19] – [22]; hændelse hypertension er blevet hypotese til at identificere patienter med en god anti-tumor respons på VEGFi behandling [23], selv om vi ikke evaluere dette i vores gennemgang. Ifølge resultaterne af en sag cross-over studie, blodtryksmåling, især gennem overvågning af hjemmet, vil lette tidlig påvisning og hensigtsmæssig forvaltning af ændringer i blodtrykket hos patienter i behandling VEGFi terapi [24]. Selvom VEGFi synes at øge risikoen for myokardieinfarkt, fandt vi ingen overbevisende dokumentation for, at (som en klasse) de øger sandsynligheden for hjertesvigt eller slagtilfælde. Tidligere forfattere har spekuleret på, at VEGFi kan forårsage kardiotoksicitet gennem deres virkninger på blodtryk, eller alternativt ved at blokere PDGFR signalering [25]. Ligeledes fandt vi en associering mellem VEGFi brug og risikoen for arterielle tromboemboliske hændelser, men ikke med risiko for venøs trombose, som almindeligvis er mere almindelige. Forbindelsen mellem VEGF hæmning og hyperkoagulabilitet er plausibelt, fordi VEGFi kan udsætte blodplader og koagulationsfaktorer (såsom von Willebrand faktor) til subendoteliale prokoagulerende fosfolipider -. Fører til aktivering af den hæmostatiske system, [19]

Vi har også fundet at VEGFi behandling væsentligt øget risikoen for nye proteinuri – med ét overskydende tilfældet for hver 8 behandlede patienter. Af 14 forsøg, der rapporteres på hændelse proteinuri, 13 brugte bevacizumab, hvilket gør det usikkert, om de konklusioner, der kan generaliseres til andre agenter. VEGFi-inducerede proteinuri kan skyldes akut hypertension [8], og også fra direkte effekter af VEGF antagonisme på glomerulus. VEGF er en vigtig faktor for normal glomerulær funktion [26], og eksperimentelle modeller viser, at blokering renale VEGF resulterer i nedregulering af stramme junction proteiner såsom nephrin, med deraf følgende proteinuri [21], [27], [28].

Vi fandt ikke en øget risiko for død af alle årsager grundet VEGFi behandling, måske fordi øget risiko for død som følge af vaskulære hændelser opvejes af lavere risiko for død på grund af kræft. En interaktion mellem kemoterapi co-intervention og total mortalitet risiko (p = 0,007) kan være fordi nogle deltagere modtog kemoterapi til behandling eller lindre meget fremskreden kræft. Alternativt VEGFi såsom bevacizumab kan interagere negativt med visse kemoterapeutiske midler, hvilket øger risikoen for bivirkninger [29].

Så vidt vi ved, er dette den første systematisk gennemgang af randomiserede forsøg, der undersøger de utilsigtede hændelser forårsaget af VEGFi hos kræftpatienter. Forudgående anmeldelser har fokuseret på risikoen for blødning [30], [31] eller venøse tromboemboliske hændelser [32]; andre er blevet begrænset til undersøgelser af specifikke kræftformer [10], [30], [33] – [36] eller en bestemt agent [29]. Konsistensen af ​​vores resultater, uanset hvilken type kræft eller agent studeret taler for en mere inkluderende tilgang. Vores analyse har flere vigtige styrker, herunder anvendelse af en omfattende søgning strategi, som en stor søgning udbytte (72 analyser studerer 11 forskellige VEGFi) og strenge metoder, herunder meta-regression. Endelig har vi kun medtaget randomiserede, kontrollerede forsøg for at reducere risikoen for bias.

Men vores undersøgelse har nogle begrænsninger, der bør overvejes. Først de samlede forsøg var klinisk heterogene – herunder variationer i kræft typen, VEGFi studerede, inklusion /udelukkelseskriterier, studere risikoen for partiskhed, og behandlingsstrategier brugt. Men metaregression fundet lidt dokumentation, at disse forskelle ændret effekten af ​​VEGFi på resultaterne af interesse. For det andet, selv om der var lidt statistisk heterogenitet effekt for analyserne forbinder VEGFi med risiko for myokardieinfarkt eller arteriel tromboemboli, der var statistisk heterogenitet i omfanget af den øgede risiko for hypertension og proteinuri. Selvom den statistiske heterogenitet gør det vanskeligt at trygt estimere den præcise størrelse af den øgede risiko, betyder det ikke truer vores konklusioner: 39/40 forsøg og 13/14 forsøg viste mindst en tendens til overskydende hypertension og proteinuri henholdsvis blandt VEGFi modtagere. Tredje bivirkninger blev defineret og gradueret forskelligt mellem forskellige undersøgelser – og opfølgning tid varierede fra timer til uger. Men vi brugt den seneste opfølgning tilgængelig i alle undersøgelser for at reducere risikoen for bias. Fjerde, grundet ressource begrænsninger, vi kun betragtet undersøgelser offentliggjort på engelsk. Men da mange forsøg var internationale (og de fleste kræft forsøg udgivet på engelsk), det er usandsynligt at have påvirket vores konklusioner. Også, vi ikke overveje andre udfald såsom blødning [31], [37] – [40] eller forsinket sårheling komplikationer [41], [42], men dette ville mindre tilbøjelige til at ændre vores slutninger om dødelighed eller andet omfattede resultater. Endelig, selv om inddragelse af kun randomiserede forsøg sandsynligvis styrket den interne validitet af vores konklusioner, det kan have reduceret generaliserbarhed. Risikoen for kardiale hændelser kan henføres til VEGFi behandling var større i observationsstudier end i randomiserede forsøg – måske på grund af de udvalgte natur deltagerne forsøg. Da risikoen for bivirkninger tendens til at være højere i “den virkelige verden” patienter, er det sandsynligt, at vores analyser af absolutte overskydende risici har undervurderet deres sande incidens.

Som konklusion, VEGFi øge risikoen for potentielt vigtig negativ virkninger i mennesker med kræft, herunder myokardieinfarkt, arteriel tromboemboli, hypertension, og nye proteinuri. Disse skader skal ses i sammenhæng med de kendte fordele ved VEGFi til behandling af cancer.

Støtte oplysninger

Etable S1.

Search strategier

Doi:. 10,1371 /journal.pone.0101145.s001

(DOC)

Etable S2. .

VEGFi klassifikation

doi: 10,1371 /journal.pone.0101145.s002

(DOC)

Etable S3.

Detaljer af undersøgelserne

doi:. 10,1371 /journal.pone.0101145.s003

(DOC)

Etable S4.

Undersøgelse risikoen for partiskhed vurdering

doi:. 10,1371 /journal.pone.0101145.s004

(DOC)

Etable S5. .

Resultater af univariable meta-regressioner vurderer effekten af ​​de enkelte kovariater på associationen mellem VEGFi behandling og dødelighed, fatal og ikke-fatal MI, trombolyse, hypertension og proteinuri

doi: 10,1371 /journal.pone.0101145. S005

(DOC)

eFigure S1.

Offentliggørelse skævhed vurdering for alle dødelighed. Tragt plot for alle årsager død. Ingen tragt plot asymmetri (bias = -0,34, p = 0,20). Vores tragt plot vises symmetrisk. Derfor er der næppe være manglende undersøgelser, der fremmer enten VEGFi eller ingen VEGFi behandling

doi:. 10,1371 /journal.pone.0101145.s006

(TIF)

eReference S1.

Referencer af omfattede forsøg

doi:. 10,1371 /journal.pone.0101145.s007

(DOC)

eChecklist S1.

PRISMA 2009 Checklist_Systematic gennemgang af VEGFi

doi:. 10,1371 /journal.pone.0101145.s008

(DOC)

Tak

Forfatterne af denne rapport er taknemmelige til Dagmara Chojecki for bibliotekar støtte og til Maria Ospina, Natasha Krahn, Nicola Hooton og Sophanny Tiv for yderligere korrekturlæser support og Ghenette Houston for administrativ støtte.