PLoS ONE: Tab af SxxSS Motiv i en human T-celle Factor-4 Isoform giver Hypoxi Modstand mod leverkræft: et onkogent Skift i Wnt Signaling

Abstrakt

Formål

Aberrant aktiveret Wnt /β-catenin signalering er vigtig i hepatocellulært carcinom (HCC) udvikling. Downstream genekspressioner involverer Wnt /β-catenin kaskade ske gennem T-celle-faktor (TCF) proteiner. Her viser vi onkogent potentiale af humane TCF-4 isoformer baseret på ekspressionen af ​​en enkelt bevaret SxxSS motiv.

Metoder

Vi undersøgte TCF-4J og K isoform par karakteriseret ved tilstedeværelse (K) eller fravær (J) i SxxSS motiv. MRNA udtryk profiler blev undersøgt i 47 par af human HCCs og tilstødende ikke-kræft levervæv ved RT-PCR. Proliferation, sfære assays og immunoblotanalyse blev udført under normoxi og hypoxi betingelser. Evnen af ​​HCC-celler, der overudtrykker TCF-4J (J-celler) og K (K-celler) vokser som faste tumorer i nøgne mus blev undersøgt.

Resultater

TCF-4J ekspression blev signifikant opreguleret i HCC tumorer sammenlignet med tilsvarende peritumor og normal lever og blev fortrinsvis udtrykkes i dårligt differentierede HCCs. I modsætning hertil blev TCF-4K nedreguleret i disse samme HCC tumorer. TCF-4J-overekspression HCC-celler (J celler) afslørede en overlevelse fordel under hypoxiske betingelser, høj spredning sats og dannelse af aggregater /sfærer sammenlignet med overekspression af TCF-4K (K-celler). De hypoxiske J celler havde høje ekspressionsniveauer af HIF-2α og EGFR som mulige mekanismer til fremme tumorigenese. Forøget stabilitet af HIF-2α under hypoksi i J-celler var forbundet med en nedsat grad af von Hippel-Lindau (VHL) protein, et kendt E3 ligase for HIF-aS. I en xenograft model, J-cellerne hurtigt udviklede tumorer i forhold til K-celler. Tumorvæv afledt fra J-celler udviste høj ekspressionsniveauer af HIF-2α og EGFR sammenlignet med langsom udvikling og små K-celle afledte tumorer.

Konklusioner

Vores resultater antyder, at specifikke TCF-4J isoform, som mangler en regulerende SxxSS motiv, har robust tumor-initierende potentiale under hypoxiske betingelser

Henvisning:. Koga H, Tsedensodnom O, Tomimaru Y, Walker EJ, Lee HC, Kim KM, et al. (2012) Tab af SxxSS Motiv i en human T-celle Factor-4 Isoform giver Hypoxi Modstand mod leverkræft: et onkogent Skift i Wnt Signaling. PLoS ONE 7 (6): e39981. doi: 10,1371 /journal.pone.0039981

Redaktør: Vincenzo Coppola, Ohio State University Comprehensive Cancer Cente, USA

Modtaget: Januar 30, 2012; Accepteret: 30. maj 2012; Udgivet: 29 juni, 2012