PLoS ONE: rolle Survival Post-Progression i fase III forsøg af systemisk kemoterapi i Advance Ikke-småcellet lungekræft: En systematisk Review

Abstrakt

Baggrund

Ved fremskreden ikke- småcellet lungekræft (NSCLC), med det stigende antal af aktive forbindelser til rådighed i bjærgning indstillinger, overlevelse efter progression til første linje kemoterapi synes at have forbedret. En litteratur-undersøgelse blev gennemført for at undersøge, om overlevelse post-progression (SPP) har forbedret gennem årene og i hvilken grad SPP korrelerer med samlet overlevelse (OS).

Metoder og Resultater

Median progression -fri overlevelse (MPFS) tid og median overlevelsestid (MST) blev udtrukket i fase III forsøg med første linje kemoterapi for avanceret NSCLC. SPP blev pragmatisk defineret som tidsperioden af ​​MST minus MPFS. Forholdet mellem MPFS og MST blev modelleret i en lineær funktion. Vi brugte determinationskoefficienten (

r

2) for at vurdere sammenhængen mellem dem. Halvfjerds forsøg med 145 kemoterapi arme blev identificeret. Samlet set median SPP var 4,7 måneder, og en støt forbedring i SPP blev observeret i løbet af de 20 år (9,414-dages stigning om året; p 0,001) parallelt med stigningen i MST (11,253-dages stigning om året; p 0,001 ); MPFS forbedret lidt (1,863-dages stigning om året). Samlet set blev der observeret en stærkere sammenhæng mellem MST og SPP (

r

2 = 0,8917) end MST og MPFS tid (

r

2 = 0,2563), hvilket tyder på SPP og MPFS kunne redegøre for 89% og 25% af variationen i MST hhv. Sammenhængen mellem MST og SPP blev tættere i årenes løb (

r

2 = 0,4428, 0,7242, og 0,9081 i 1988-1994, 1995-2001, og 2002-2007, henholdsvis).

konklusioner

SPP er blevet mere tæt forbundet med OS, potentielt grund af intensiv post-undersøgelse behandlinger. Selv i fremskreden NSCLC, en PFS fordel er usandsynligt at være forbundet med en OS fordel længere på grund af denne stigende indvirkning SPP på OS, og at forlængelsen af ​​SPP kan begrænse den oprindelige rolle OS til vurdering sande effekt stammer fra tidligt- kemoterapi i fremtidige kliniske forsøg

Henvisning:. Hotta K, Kiura K, Fujiwara Y, Takigawa N, Hisamoto A, Ichihara E, et al. (2011) rolle Survival Post-Progression i fase III forsøg af systemisk kemoterapi i Advance Ikke-småcellet lungekræft: en systematisk gennemgang. PLoS ONE 6 (11): e26646. doi: 10,1371 /journal.pone.0026646

Redaktør: William C. S. Cho, Queen Elizabeth Hospital, Hongkong

Modtaget: 23. maj 2011; Accepteret: September 30, 2011; Udgivet: November 17, 2011

Copyright: © 2011 Hotta et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) tegner sig for ca. 75% af alle tilfælde lungekræft [1]. Størstedelen af ​​patienter med NSCLC har inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom på tidspunktet for diagnosen. Standarden behandling for fremskreden NSCLC har været platinbaseret kemoterapi [2] – [4], som desværre producerer en median overlevelsestid (MST) på kun ca. 1 år [5] – [7]. I modsætning hertil i løbet af det sidste årti er der udviklet flere effektive kemoterapeutiske midler til avanceret NSCLC og har vist sig at give betydelige overlevelse fordele, selv i bjærgning indstillinger [8] – [13].

I betragtning af dets objektivitet og de fordele, som patienter, samlet overlevelse (OS) er blevet historisk betragtes som den vigtigste terapeutiske mål i avanceret NSCLC, hvorimod progressionsfri overlevelse (PFS) indfanger tumorskrumpning, stabilisering tumor, og deres varighed, som alle er afgørende for vurderingen af nye mål agenser [14]. I øjeblikket, dog med det stigende antal af de nævnte faktorer, virkningerne af de efterfølgende behandlinger kan have potentiale til at påvirke PFS fordel af tidlig-line behandlinger på OS fordel.

Til dato har få undersøgelser rettet hvorvidt overlevelse efter progression til første linje kemoterapi (overlevelse post-progression [SPP]) har væsentligt forbedret gennem årene og i hvilken grad SPP korrelerer med OS. SPP blev først rapporteret i 2009 [15] med brug af en simpel anordning. Det vil sige, OS blev delt i to dele ved at udtrykke det som summen af ​​PFS og denne “overlevelse postprogression” (SPP) [dvs OS = PFS + (OS-PFS)] [15]. Her standard definition af “progression” inkluderet død uanset årsag og så progression begivenhed kan være døden.

Baseret på de baggrunde, vi gennemført en litteraturgennemgang for at løse disse kliniske spørgsmål ved hjælp af en indvindes database af randomiserede fase III forsøg med systemisk first-line kemoterapi for avanceret NSCLC.

Metoder

kriterier, informationskilder og søge efter forsøg

En litteratursøgning blev foretaget for forsøg rapporteret mellem januar 1991, og november 2010. for at undgå publikationsbias, både offentliggjorte og ikke-offentliggjorte studier blev identificeret via en computer-baseret søgning af både PubMed databasen og abstracts fra de seneste 10 konferencer i American Society of Clinical Oncology, European Society for Medical Oncology, og International Association of Undersøgelse af lungekræft. Følgende søgeord blev anvendt: “lunge neoplasme”, “carcinoma,” “ikke-småcellet”, “kemoterapi” og “randomiseret, kontrolleret forsøg” Søgningen blev også styret af en grundig gennemgang af referencelister fra original og revision. artikler, relevante bøger, møde abstracts, og lægen data Query registreringsdatabasen af ​​kliniske forsøg.

Study valg

fase III forsøg var støtteberettigede, hvis de evaluerede første linje systemisk kemoterapi for fremskreden eller metastatisk NSCLC . Blandt kemoterapeutiske stoffer, blev nye agenter tidligere defineret som dem herunder docetaxel, paclitaxel, vinorelbin, gemcitabin, og irinotecan, mens gamle agenter blev defineret som dem, der var blevet udviklet, før disse nye stoffer blev indført klinisk (etoposid, ifosfamid, vindesin, vinblastin) [16]. Lægemidler antages at virke på kendte specifikke molekylære mål, såsom tyrosinkinaseinhibitorer (TKI’er), neutraliserende antistoffer, anti-angiogene midler, matrixmetalloproteinaseinhibitorer, og antisense-oligonukleotider, blev defineret som molekylære målrettede midler [17]. Forsøg, der indsendte data for median PFS (MPFS) og MST i hver rapport var inkluderet. Forsøg, der var designet til at vurdere kombinerede modalitet behandlinger, herunder strålebehandling og kirurgi, blev udelukket. Kliniske forsøg med bjærgning kemoterapi (second-line eller senere indstilling) var også støtteberettigede.

Dataindsamling proces og dataelementer

For at undgå bias i data abstraktion proces, to medicinske onkologer (YF og KH), hvoraf den ene (KH) er bord-certificeret i medicinsk onkologi, uafhængigt indvindes data fra forsøgene og efterfølgende sammenlignet deres resultater, som tidligere beskrevet [18] – [25]. Følgende oplysninger er indhentet fra hver rapport: året trial indledning, antal patienter randomiseret, behandlingsregimer, publikationstype, og primære effektmål. MPFS og MST blev også udvundet fra hver rapport. Her SPP blev defineret som MST minus MPFS for hvert forsøg arm, baseret på tidligere rapporter [26], [27].

Alle data blev kontrolleret for intern konsistens. Uoverensstemmelser blev løst ved diskussioner blandt efterforskerne, selv om deres frekvenser og mønstre ikke formelt registreret. Delforsøgsledere af prøverne blev kontaktet for at bekræfte eller opdatere de offentliggjorte data.

Resumé foranstaltninger og syntese af resultater

Data fra fase III studier blev evalueret gennem lineær regressionsanalyse, ved at tildele en vægt svarende til prøven størrelse til hvert forsøg. Styrken af ​​foreninger blev defineret

a priori

ved hjælp af de almindeligt accepterede kriterier for determinationskoefficienten (

r

2); kort, det giver den andel af variansen af ​​en variabel, der er forudsigelig fra den anden variabel. Den er et mål, der giver mulighed for bestemmelse af, hvordan visse man kan være i at gøre forudsigelser fra en bestemt model. Bestemmelseskoefficienten er sådan, at 0≤

r

2≤1, og en højere

r

2 score indikerer en stærkere association. Korrelationer blev beskrevet grafisk gennem boble parceller, hvor hver boble repræsenterer et par arme med størrelse proportional med prøvens størrelse hvert forsøg. For at undersøge mulige differentierede associationer mellem MST og MPFS og mellem MST og SPP, blev analysen gentagne gange gennemført efter stratificering flere kliniske faktorer (tabel 4). Differential foreninger blev derefter evalueret ved at indtaste multiplikative interaktion vilkår mellem hver faktor

Alle p-værdier var fra tosidede tests, og signifikans blev sat til p. 0,05. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af STATA softwaren. (Ver 10;. StataCorp, College Station, TX, USA)

Resultater

Trial demografi

Af de 3388 prøver screenet, 70 fase III forsøg (tabel 1 og fil S1) indledt mellem 1988 og 2007, der involverer 38,721 patienter med fremskreden NSCLC blev identificeret som havende data vedrørende overlevelsesdata (fig. 1). Sixty-fire, fem, og en af ​​de 70 forsøg havde to, tre, og fire behandlingsgrupper henholdsvis mens vi udelukkede to bedste understøttende behandling alene arme. Endelig i alt 145 kemoterapeutiske behandling arme med 34,501 tilfældigt tildelte patienter var berettiget til denne undersøgelse. Trial egenskaber og kemoterapeutiske regimer undersøgte er anført i tabel 1 og 2. Vejviser

Trend i overlevelsestid af patienter indskrevet i fase III-forsøg

Denne undersøgelse fokuseret på udviklingen i overlevelsestid af patienter i løbet af undersøgelsen periode. Median SPP i hele armen var 4,7 måneder. Som det ses i fig. 2A og 2B, et punktdiagram viser den gradvise forbedring i MST af avanceret NSCLC patienter indskrevet i fase III-forsøg i årenes løb med en 0,3751 måneder (11,253-dage) stige om året (p 0,0001, blå). Faktisk blev SPP forlænget med 9 måneder i nyere forsøg, der blev indledt i 2006 eller 2007. Derudover skråninger af monteret linjer af SPP (0,3138 måneder [9,414-dag] stige om året, s 0,0001, grøn) og MST (blå) blev næsten parallelt på trods af en lille forbedring i MPFS (0,0621 måneder [1,863-dag] stigning om året lyserød), hvilket indikerer, at gevinsten i MST kan primært henføres til stigningen i SPP snarere end i MPFS

A. Udviklingen i overlevelsestid i avanceret NSCLC patienter indskrevet i fase III-forsøg. Median overlevelsestid (0,3751 måneder [11,253-dag] stige om året; p 0,001; blå), median progressionsfri overlevelse tid (0,0621 måneder [1,863-dag] stigning om året; p = 0,006, lyserød), overlevelse post-progression (0,3138 måneder [9,414-dag] stigning om året; p 0,001; grøn). Alle analyser blev vægtet efter retssagen størrelse. Y-aksen viser overlevelsestiden for hvert endepunkt (måneder). B. Absolute betyder SPP værdi pr år. X-aksen og Y-aksen angiver året trial indledning og betyde SPP værdi (måned) hvert år, henholdsvis.

Faktorer, der påvirker SPP

Dernæst en multipel regressionsanalyse for SPP blev udført for at klarlægge, hvilke kliniske faktorer kan påvirke SPP (tabel 3). Året for retssagen indledning var en væsentlig faktor (regression koefficient på 0,2776; p 0,001), hvilket indikerer, at SPP er steget støt gennem årene, selv efter justering andre kovariater er anført i tabel 3. Derudover en længere SPP tid var forbundet med flere kliniske situationer, herunder en høj andel af gode PS patienter (p = 0,002) og first-line brug af monoterapi (p = 0,011) og molekylær målrettet middel (p = 0,025).

Foreninger mellem MST og MPFS og mellem MST og SPP

MST og MPFS, og MST og SPP blev afbildet blandt de 145 kemoterapeutiske arme. Samlet set MST og MPFS blev svagt forbundet (

r

2 = 0,2563), hvilket tyder på, at MPFS kun forklares 25,6% af den samlede variation i MST (fig. 3A). Interessant, men regressionsanalysen viste, at en række kliniske situationer styrket foreningen, som når første linje blev platinbaseret kemoterapi undersøgt (

r

2 = 0,7354) i forhold til den situation, hvor andre end platin agenter blev undersøgt (

r

2 = 0,0849; p for interaktion 0,001; tabel 4). I modsætning hertil blev SPP stærkt forbundet med MST (

r

2 = 0,8917), hvilket betyder, at det kunne tegne sig for så meget som 89% af variationen i MST (fig. 3B).

A. Foreninger mellem median overlevelsestid og median progressionsfri overlevelse tid (

r

2 = 0,2563). B. Foreninger mellem median overlevelsestid og overlevelse efter progression (

r

2 = 0,8917). Alle analyser blev vægtet efter retssagen størrelse.

Hvordan året for retssagen indledning påvirket associationer mellem MST og MPFS og mellem MST og SPP blev også undersøgt. Forsøgene, som blev indledt mellem 1988 og 2007, blev simpelthen opdelt i tre generationer på grundlag af det år, retssagen indvielse. Hver periode blev betragtet som følger: den tidlige periode, hvor gamle cytostatika og cisplatin blev primært undersøgt (1988-1994), i midten periode, hvor nye cytostatika og carboplatin blev indført i fase III-forsøg (1995-2001), og den sene periode når molekylær målrettet agenter blev indført i fase III-forsøg (2002-2007). Selv om der er ingen væsentlige p-værdier for en interaktion, sammenhængen mellem MST og MPFS syntes stabilt svag eller en lille smule svagere med vedtagelsen af ​​årene, mens SPP blev mere stærkt korreleret med MST med tiden (tabel 4).

diskussion

Denne undersøgelse undersøgt, om SPP, her defineret som MST minus MPFS for hvert forsøg arm [26], [27], er forbedret betydeligt i de år, og i hvilken grad SPP korrelerer med OS. Vi viste en stabil forbedring i SPP løbet af de sidste 20 år (9,414-dages stigning per år), parallelt med stigningen i MST (11,253-dages stigning om året), mens MPFS forbedret mindre (1,863-dages stigning om året). MST blev stærkt forbundet med SPP tid (

r

2 = 0,8917), ikke med MPFS tid (

r

2 = 0,2563). Sammenhængen mellem MST og SPP blev stærkere i den observerede periode (

r

2 = 0,4428, 0,7242, og 0,9081 i 1988-1994, 1995-2001, og 2002-2007, henholdsvis). Længere SPP tid var også forbundet med flere kliniske situationer, herunder første-line brug af molekylære målrettede midler.

Fordi næsten alle patienter med fremskreden NSCLC vil lide under progression af deres sygdom, det ultimative mål for palliativ kemoterapi er forlængelse af OS samt forbedring i patientens symptomer og livskvalitet. Således synes brugen af ​​OS til at vurdere effekten af ​​kemoterapi til avanceret NSCLC berettiget. For nylig, dog har der været en voksende debat om brugen af ​​OS som det primære endpoint i onkologiske kliniske forsøg [28]. Denne debat har stået på i flere år, især i tilfælde af kolorektal cancer [29] – [30]. Ved fremskreden kolorektal cancer, er OS været betragtet som en ufølsom effekt kriterium, fordi potentielt aktive efterfølgende behandlinger ikke kontrolleres i de fleste randomiserede forsøg; OS kan øges eller mindskes ved sådanne behandlinger [31]. I denne situation er det naturligvis meningen, at crossover ville fortynde og skævheder den sande OS forskel; derfor, ingen eller få observerede OS forskelle vil ikke altid indikerer en mangel på overlevelse fordel af den nye sammensatte, hvis det går ud over visse grænser [15].

Fra et andet synspunkt, Broglio et al. understregede gennem deres simuleringsundersøgelse, betydningen af ​​SPP i forståelsen behandlingseffekt for metastatiske cancere [15]. I deres undersøgelse, da medianen SPP var lille, var der som regel en statistisk signifikant fordel i OS når der var en statistisk signifikant behandling fordel PFS. I modsætning hertil længere SPP tilsat tilfældighed, fortynding behandlingseffekten og gøre statistisk signifikans i OS aftagende sandsynligt. Ser man tilbage på avanceret NSCLC, seneste observationer tyder på, at brugen af ​​effektive bjærgning behandlingsformer udvider SPP i avanceret NSCLC [9] – [13]. Desuden har vi faktisk fundet en gevinst i SPP i årenes løb i den aktuelle undersøgelse (fig. 2). Således kunne resultaterne af Broglios ‘simulation undersøgelse anvendes på seneste indstillinger kliniske forsøg i fremskreden NSCLC.

Denne undersøgelse havde flere begrænsninger. Alle analyser blev udført ved anvendelse indvindes data, men uden individuelle patientdata (IPD). Trial-niveau data, som beskrevet her, er ikke nødvendigvis knyttet til individuelle-niveau data, så vores data ikke altid kan bruges til at forudsige en persons chance for at overleve på grundlag af MPFS eller SPP vist her. Yderligere IPD analyse vil blive udført for at bekræfte de aktuelle observationer [32]. Også denne type undersøgelse analyserer efterfølgende noget heterogene data, hvilket betyder, at undersøgelsens resultater synes spekulativ, ikke er endelig. Et andet kritisk problem er, at den trinvise gevinst i overlevelse (PFS og MST), snarere end formelle parametre, proportional eller absolutte risiko for hændelser, blev anvendt her, fordi et begrænset antal forsøg har rapporteret hazard ratio og dermed forudsigelser baseret på hazard ratio ville ikke være repræsentativt og kunne være forudindtaget. SPP blev også brugt, hvis definition ikke er fuldt valideret, men har været anvendt i tidligere rapporter [25], [26]. Disse pragmatiske tilgange synes let at forstå for klinikere involveret i NSCLC behandling, men de opnåede her resultater er temmelig hypotese-generering, og som derfor skal bekræftes af andre undersøgelser ved hjælp af mere formelle parametre. Endvidere kunne ikke opnås information af post-undersøgelse kemoterapi og understøttende behandling i hvert forsøg; således, nærmere oplysninger om, hvorfor SPP tid blev forlænget fortsat ukendt. Endelig publikationsbias er en væsentlig trussel mod gyldigheden af ​​en sådan analyse, fordi det er vanskeligt helt at udelukke denne mulighed. Således forsøg, der endnu ikke var blevet offentliggjort, såvel som dem, der allerede var blevet offentliggjort blev indsamlet. Alle disse spørgsmål kunne have potentielt forudindtaget de nuværende resultater, og resultaterne skal tolkes med forsigtighed.

Som konklusion, denne undersøgelse viste, at selv i avanceret NSCLC, SPP, snarere end PFS, har blev mere stærkt forbundet med OS årenes løb, potentielt grund af intensiv post-undersøgelse behandlinger. På grund af denne stigende indvirkning SPP på OS, selv i avanceret NSCLC, synes en PFS fordel næppe forbundet med en OS fordel længere. Dette indikerer, at forlængelsen af ​​SPP kan begrænse den klassiske rolle OS til vurdering sande effekt afledt fra tidlig-line kemoterapi i fremtidige kliniske forsøg.

Støtte Information

File S1.

Trial demografi i 70 forsøg. Forkortelser: F = fuldtekst, A = abstrakte form kun, pts = patienter, PS = performance status, OS = samlet overlevelse. God PS indikerer PS af 0 og 1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0026646.s001

(DOC)